El Síndrome de Ovario Poliquístico en la adolescencia

Transcripción

1 El Síndrome de Ovario Poliquístico en la adolescencia Autores: Miguel Ángel Díaz López, Angel Alejandro Santalla Hernández y Concepción Ceballos Morilla

2 El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la patología endocrina más frecuente y puede estar presente entre el 6-15% de las mujeres en edad reproductiva, según se utilicen para su diagnóstico los criterios de la National Institute of Health (NIH) o los de Rotterdam. La prevalencia en las adolescentes entre 15 y 19 años varía entre el 0,8% y el 3%, aunque se considera que esta patología en la adolescencia está infradiagnosticada, debido a que aunque la clínica y el fenotipo coincidan con SOP el diagnóstico es difícil de realizar en estas edades 1. Es la primara causa de síndrome metabólico, de diabetes tipo II y la primera causa endocrina de anovulación Para el diagnostico de SOP se requiere que una mujer presente hiperandrogenismo, alteración de la función ovárica y ovarios poliquísticos visto en ecografía y excluir otros diagnósticos. Con estas características se han realizado 3 esquemas diagnósticos fundamentales 2 : 1ª La National Institutes of Health (NIH), 1990: que requiere para el diagnóstico la presencia al mismo tiempo de hiperandrogenismo (clínicoanalítico) e irregularidad menstrual. 2ª Criterios de consenso de Rotterdam, 2003: en los que no precisa ninguno de ellos, pero necesita que 2 se cumplan. 3ª Androgen Excess Society, 2006: solo requiere que esté presente el hiperandrogenismo y después otro síntoma de los 2 restantes del síndrome (Tabla 1). La obesidad se asocia frecuentemente al SOP y esto hace que se estudie más y sea más fácil el diagnóstico en las adolescentes con este

3 fenotipo. La OR para el diagnóstico de SOP siguiendo los criterios de la NIH era de 3.85, y según se consideraran con sobrepeso, moderadamente obesas o muy obesas (Indice de Masa Corporal, IMC de 25, 30 o 35) 1. El riesgo metabólico asociado al SOP está más relacionado con la obesidad, por lo que el SOP no se debe de considerar como un factor independiente de riesgo metabólico. La grasa abdominal se ha identificado como un marcador mejor para valorar la salud metabólica que el IMC. Mientras que es fácil el diagnóstico de este síndrome en la mujer en edad reproductiva en las adolescentes puede quedar infradiagnosticado por no presentar un fenotipo claro y además por la dificultad diagnóstica, tanto clínica, analítica, como ecográfica que en esta edad se presenta 3. ONTOGENIA DEL SOP: Genetica: la herencia es común en el SOP observándose el hiperandrogenismo frecuentemente en gemelos (11). Solo unos pocos genes se han asociado al SOP, El FBN3 que regula el factor de transformación del crecimiento (TGF) y tendría relación con la resistencia a la insulina. El DENND 1ª regula la producción de guanosina trifosfato, que influye en la exocitosis de la LH en la hipófisis y su acción sobre el ovario, estimulando la producción de Testosterona (T) en la teca y el estroma, así como en el desarrollo folicular. Se relaciona con un estímulo de la adipogénesis. En definitiva el SOP se considera que tiene un origen multigenético 4. Insulin-resistencia: La resistencia a la insulina puede ser considerada como eje central en la etiología del síndrome. La hiperinsulinemia compensatoria puede producir una disminución de los niveles de la globulina fijadora de hormonas (SHBG) y, por lo tanto, aumentar la circulación de andrógenos y servir como un estímulo trófico para la producción de andrógenos en la glándula suprarrenal y el ovario 5.

4 En adolescentes obesos la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia es un factor clínico común. Se observa hasta un 50% de menor sensibilidad a la insulina, con incremento de la diabetes tipo II y de los problemas cardiovasculares. El porcentaje de intolerancia a la glucosa es grande y puede llegar hasta un 4% de diabetes tipo 2. Además es 4.5 veces más frecuente la probabilidad de un síndrome metabólico. El papel de la insulín resistencia en la patogenia del SOP en los adolescentes se observa valorando la mejoría que se produce con el tratamiento con metformina y con la disminución de peso en todos los factores androgenizantes del SOP. El origen de la resistencia a la insulina en la niñez y la adolescencia se ha unido a un ambiente adverso intraútero y a la adrenarquia prematura que se produce, sobre todo, en jóvenes obesos 5. Hiperandrogenismo intrautero: La elevación de los andrógenos en las hijas de mujeres con SOP es frecuente. Las embarazadas con SOP presentan exceso de T, a veces diabetes gestacional e hiperinsulinemia. La elevación de la T en el líquido amniótico de mujeres con SOP puede desembocar en elevaciones de la T en las hijas y posterior SOP. La T durante la mitad de la gestación puede actuar sobre los órganos en diferenciación. PROGRAMACION INTRAUTERO 1.- Insulinresistencia: En los fetos pequeños para su edad gestacional (PEG-SGA), se ha observado una resistencia a la insulina y posterior IMC aumentado. Lo mismo puede ocurrir en niños grandes para la edad gestacional. Por ejemplo se observa en cerca de un 20% de adolescentes con intolerancia a la glucosa de madres con diabetes gestacional. La insulina tiene un papel importante en la modulación del ovario y en la esteroidogénesis fetal, por lo que su resistencia y la hiperinsulinemia subsecuente puede predisponer al SOP en la adolescencia.

5 Es decir la relación entre nacer SGA, presentar una prematura adrenarquia y padecer un SOP no están totalmente definidos. También se ha observado un riesgo aumentado de padecer SOP en edades tardías en niñas que nacieron grandes de madres con sobrespeso 6. Sí parece claro que algunos componentres metabólicos del fenotipo SOP, son programados intraútero, sobre todo la tendencia al aumento de la grasa, grasa visceral y la resistencia a la insulina 4. OBESIDAD Y NIÑEZ: La obesidad se ha asociado a adrenarquia y pubarquia precoz. La obesidad es el mayor determinante de insulin-resistencia e hiperinsulinemia, la cual puede inducir una adrenarquia prematura y posterior SOP en niñas predispuestas. El aumento de insulina juega un papel importante en el desarrollo del ovario y en el hiperandrogenismo adrenal. En niñas prepúberes y obesas se observó un aumento de la T y de la insulina, así como una disminuición de la SHBG. En niñas obesas antes de la pubertad la T es 5 veces mayor que en niñas con normopeso. El nivel de la hormona antimulleriana (HAM), que es un marcador del desarrollo folicular, es grande en hijas de mujeres con SOP. En ellas además, se observa una FSH disminuida y una mayor estimulación de la insulina en estadíos precoces del desarrollo 7. Se puede concluir que la adolescente que tiene un nivel aumentado de HAM tiene más riesgo de alteraciones metabólicas en épocas posteriores 8. Se deben de tener en cuenta encontrar marcadores en la niñez que determinen el aumento de la grasa y la hipersinsulinemia que acompañan a las alteraciones ováricas y adrenales que preceden al SOP en la adolescencia 9. DIAGNÓSTICO DEL SOP EN LA ADOLESCENCIA: El diagnóstico en la adolescencia es difícil, ya que hay momentos de transición en los que alguno de los criterios necesarios se puede presentar, pero no continuar en el tiempo y por tanto no ser definitivos 10. El diagnóstico demasiado rápido puede traer consecuencias para la adolescente tanto a nivel

6 psicológico como de tratamientos innecesarios. Lo que si es necesario es que si el diagnóstico es acertado se debe de comenzar con una rápida intervención, con el fin de prevenir futuras alteraciones metabólicas 11. No hay consenso sobre cuándo se debe de comenzar a trazar el diagnóstico de SOP en una adolescente, aunque parece que los 18 años sea la edad clave. Muchos autores piensan que se necesitan al menos 4 de los 5 criterios siguientes para el diagnóstico de SOP en la adolescente: hiperandrogenismo (clínico y analítico), resistencia a la insulina y también hiperinsulinismo, oligomenorrea al menos 2 años tras la menarquía y una ecografía típica de ovarios poliquísticos 12. 1º: HIPERANDROGENISMO: Se deben de excluir causas de hiperandrogenismo debidas a otras alteraciones endocrino-metabólicas (uso de fármacos, tumores, déficit de 21- hidroxilasa, Cushing, etc..) 1º.a.- Hiperandrogenismo analítico: con la determinación de la Testosterona (T) total mediante determinación radioinmunológica. Se debe de realizar en la primera fase del ciclo y a primera hora de la mañana. El valor de < 200 ng/dl nos descarta un tumor ovárico. La androstendiona suele estar aumentada en el SOP, por una mayor producción tecal. La relación androstendiona/testosterona casi siempre es mayor de 1 en este síndrome. Una vez que tenemos este aumento de T, se debe de medir la 17-OH progesterona con el fin de descartar un bloqueo de la 21-hidroxilasa 13. 1º.b.- Hiperandrogenismo clínico: incluyendo hirsutismo, acné y alopecia. El acné es muy común en la adolescencia, pero también un factor que muchas veces es transitorio. La alopecia es poco frecuente en adolescentes. Ninguno de estos factores se debería de usar como criterio diagnóstico. El hirsutismo, sin embargo si es un marcador importante, no solo de hiperandrogenismo sino de un futuro SOP. El hirsutismo está presente en el 70% de las mujeres con SOP. El SOP es la mayor causa de hirsutismo. Su presencia puede predecir las secuelas metabólicas del SOP 14.

7 Para un diagnóstico de SOP en la adolescencia es mejor la valoración de los criterios analíticos, que los clínicos, por ser estos muy inestables durante esta fase de la vida. 2.- Resistencia a la insulina-hiperinsulinismo: Los mecanismos de producción de la resistencia a la insulina son diferentes en el SOP de otros como la obesidad y la diabetes. Es frecuente encontrar hasta un 18% de adolescentes con SOP que presentan un metabolismo de la glucosa alterado, ya sea por intolerancia al ayuno, intolerancia a la glucosa y diabetes tipo II. La intolerancia a la glucosa se produce igual en obesas y no obesas. Sería recomendable en estas adolescentes estudiar esta patología con una determinación en ayunas de glucosa y 2 horas después de haber tomado 75 gramos de glucosa. Se debe de hacer nuevos estudios a los 3-5 años 3. Durante la pubertad la sensibilidad a la insulina disminuye pero crece los requerimientos de esta. Los niveles de insulina basal son más grandes al final del desarrollo puberal. La adolescente con SOP presenta más anomalías metabólicas si existe sobrepeso/obesidad. En adolescentes tendríamos alteraciones en los lípidos y carbohidratos que precederían a la presentación del SOP en la mujer adulta 8. Las adolescentes obesas tienen una prevalencia mayor de intolerancia a la glucosa. La hiperinsulinemia se debe a la resistencia a la insulina que el SOP presenta. Estos dos factores acentúan la disfunción ovárica y la sobreproducción de andrógenos y su asociación a alteraciones metabólicas posteriores Irregularidad menstrual: es frecuente la oligomenorrea o incluso amenorrea. Este síntoma es de los más complicados de valorar en la adolescente, ya que hasta en el 50% de ellas presentan ciclos anovulatorios, aún teniendo ciclos regulares. Tras la menarquía y a los 10 años de la menarquía ya son ovuladores el 80%. Ciclos entre días son normales hasta 3 años tras la menarquía. El tope de 35 días por ciclo, mantenido en el

8 tiempo, hará que en la edad adulta el 60% de las mujeres sigan teniendo ciclos anovulatorios. La oligomenorrea mantenida en la adolescencia, en un porcentaje casi del 40-45% se unía a valores normales de hormona luteinizante (LH), de andrógenos así como a ovarios normales en la ecografía. Ahora sí, la oligomenorrea se asocia con andrógenos y LH elevados, si son predictores de oligomenorrea en la edad adulta. Quizás el riesgo más importante de anovulación era el índice de masa corporal (IMC). La oligomenorrea que continua después de 2 años tras la menarquía es un criterio de SOP en la adolescencia, pero no definitivo. 4.- Ecografía típica de ovarios poliquísticos: siguiendo los criterios de Rotterdam el ovario debería de tener 12 folículos de entre 2-9 mms de diámetro o un volumen > a 10 ml, aunque en poblaciones como la china se podía considerar el tamaño anormal cuando es de 7.82 ml. Es muy frecuente ver un ovario con morfología de poliquístico en mujeres normales. En niñas y adolescentes la diferencia entre multiquístico y poliquístico es difícil, pero basta con esperar para que se decante hacia uno de los dos tipos. A los 3-4 años de la menarquía es cuando se adquiere el máximo volumen ovárico. Se puede concluir que si se observa alguno de los criterios anteriores y un ovario con una ecografía típica de rosario periférico y un volumen mayor a 10 ml, puede ser ya decisivo para el diagnóstico de SOP. Se debe de hacer el diagnóstico de SOP precozmente, pero no hacer un diagnóstico incorrecto, que puedan producir ansiedad-depresión en la adolescente. Si se puede comenzar el tratamiento del SOP a los 18 años mejor, pero existen varios fenotipos que en adolescentes son muy frecuentes y solo uno define perfectamente el SOP que sería la presencia de hiperandrogenismo, irregularidad menstrual y ovarios poliquísticos en ecografía. Cuando existen 2 de los 3 criterios el diagnóstico es cuestión de tiempo y no se puede realizar durante la adolescencia. La mayoría de los autores piensan que deben de estar los 3 criterios presentes para realizar un diagnóstico de SOP en la

9 adolescencia: hiperandrogenismo (sobre todo analítico)+ oligomenorrea (2 años al menos)+ ecografía con volumen ovárico > 10 ml (Tabla 2). Si no se confirma el diagnóstico se debería de hacer un seguimiento durante su etapa adulta y volver a reevaluarla si persisten los criterios. CALIDAD DE VIDA DE LA ADOLESCENTE: Tabla 2 Un tema importante en la valoración de la adolescente con SOP es la posibilidad de que padezca trastornos psicológicos y de conducta (nivel B) y como consecuencia una reducción de su calidad de vida 16. Estos pueden aparecer entre un 5-30% de las mujeres, pero hay estudios que refieren que la prevalencia de la depresión entre las adolescentes de 17 años con SOP puede llegar a un 88%. Es más frecuente el padecer desórdenes del hábito alimentario y fobia social 17. La mujer con SOP se siente diferente, sobre todo en relación a su feminidad. Describen sus menstruaciones como '' monstruosas'' y '' anormales'' 18. Los problemas de peso crean gran número de estas alteraciones 19. Se debería de tener en cuenta los problemas psicológicos por su asociación a comorbilidades (Nivel C). No está claro si su gran prevalencia se debe a la propia patología o a sus manifestaciones como la obesidad, hirsutismo, ciclos irregulares, etc (Nivel C). Si está claro que el control del IMC mejoraba los desajustes emocionales 20.

10 TRATAMIENTO DEL SOP EN LA ADOLESCENCIA. Los anticonceptivos se consideran como la terapeútica de primera línea en los casos en los que se observe: acné, hirsutismo, síntomas anovulatorios o en la prevención del embarazo (Grado 2, nivel B). Los cambios en el estilo de vida, donde se incluya una dieta hipocalórica y ejercicio son la primera línea de tratamiento si existe sobrepeso/obesidad (Grado 2, nivel B). Sugerimos la metformina como tratamiento posible si el objetivo es tratar el síndrome de intolerancia a la glucosa /síndrome metabólico (Grado 2, nivel B) En casos de niñas antes de la menarquía con hiperandrogenismo y avanzado desarrollo puberal, es necesario comenzar con anticonceptivos (Grado 2, nivel B) 2. ANTICONCEPTIVOS ORALES (AO): son la primera línea de tratamiento cuando se observa un hiperandrogenismo. El doble objetivo de tratar hiperandrogenismo y proporcionar anticoncepción hace del uso de los AO el pilar básico de la terapia en los adolescentes con SOP. Su acción principal es inhibir la función ovárica y con ello suprimir la producción de andrógenos. Además, los beneficios, como la menstruación normal y la disminución del acné y el hirsutismo son de la mayor importancia para un adolescente. Algunos de estos también se pueden mejorar uniendo al tratamiento una mejora en el estilo de vida y la pérdida de peso 18. Cuáles son los mejores AO para el uso en la adolescencia y la adecuada duración de la terapia son inciertos. Se prefieren los AO combinados (AOC) y su mecanismo de acción es múltiple con la supresión en la hipófisis de la secreción de LH, suprime en el ovario la secreción de andrógenos y aumenta la SHBG circulante. Los anticonceptivos que contienen solo gestágenos son una alternativa para el control endometrial, pero se asocian con sangrados anormales en el 50-89% de las mujeres 8.

11 Algunos autores sugieren continuar con AO hasta que el paciente sea ginecológicamente madura (definida por los autores como a partir de los 5 años posmenarquia) o haya perdido una cantidad sustancial de peso. Estudios pequeños, a corto plazo demuestran que la metformina restaura la regularidad menstrual y mejora hiperandrogenemia, la insulinrresistencia, y la intolerancia a la glucosa en pacientes adolescentes obesas y no obesas con SOP. La utilización de la metformina en adolescentes con SOP ha demostrado mejoras en la hiperandrogenemia, ovulación, y dislipidemia 21. La metformina parece que es más efectiva en los SOP adolescentes que en los adultos 22. El beneficio sobre el control del ciclo permanece tras 6 meses de finalizar el tratamiento. El tratamiento del hirsutismo y el acné son los AOC, glucocorticoides y antiandrógenos. Dentro de estos la espironolactona con dosis de 100 mg/cada 12 horas hasta conseguir el máximo efecto y después de mantenimiento 50 mg/12 horas. MEJORAR EL ESTILO DE VIDA: La modificación del estilo de vida junto al aumento de ejercicio combinado con la dieta reducen claramente el riesgo de diabetes comparable a la mejor medicación. Se ha observado que la restricción calórica es más importante que la composición de la dieta. Múltiples estudios han demostrado que la pérdida de peso puede mejorar los aspectos fundamentales del síndrome endocrino del SOP mediante la reducción de los niveles circulantes de andrógenos y causando una reanudación del ciclo menstrual 20. Como la obesidad afecta al 50-75% de las mujeres con SOP, y en las adolescentes puede producir alteraciones psicológicas y sociales. Es necesario en estas pacientes comenzar con modificaciones en el estilo de vida (dieta y ejercicio) lo más pronto posible 23. TRATAMIENTO DEL HIRSUTISMO: Para tratar el hirsutismo se deben de emplear una combinación de tratamientos con AOC y antiandrógenos. Su acción se produciría mediante la

12 inhibición de la esteroidogénesis ovárica y adrenal, por competencia por los receptores de los andrógenos en los folículos pilosos y mediante la inhibición directa sobre la 5-α-reductasa. En este grupo tendríamos la espironolactona, ciproterona, drospirenona, finasteride y flutamida 2. TRATAMIENTO DE LA INSULIN-RESISTENCIA: La insulín-resistencia requiere además de disminución de peso algún tratamiento farmacológico como son los agentes sensiblizantes de la insulina, y su mejor representante sería la metformina (biguanida), que reduce la resistencia periférica a la insulina, inhibe la gluconeogénesis y glucógenolisis hepática y suprime el apetito. Consigue además una disminución en los niveles circulantes de andrógenos y la mejora de la tolerancia a la glucosa. Se debe de iniciar con dosis de 500 mg/día, aumentando semanalmente 500 mg/día hasta un máximo de 2000 mg/día 24. RECOMENDACIONES DE LA ACOG 25 : Entre las recomendaciones de la ACOG en el SOP, en relación a la adolescencia tendríamos: Nivel A: La combinación de ejercicio y dieta hipocalórica reduce el riesgo de diabetes tipo II futura más que con tratamiento médico. Nivel B: hacer screning diabetes tipo II, estudiando la intolerancia a la glucosa, primero en ayunas y 2 horas después de consumir 75 g de glucosa. También se debería de hacer screening de riesgo cardiovascular y para el síndrome metabólico. Nivel C: los ACO son el tratamiento de primera línea si existen alteraciones menstruales. 1 Christensen B, M.S, Black MH, Smith N, et al,.prevalence of polycystic ovary syndrome in adolescents. Fertil Steril 2013;100: Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, et al,.diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(12): Flannery CA, Rackow B, Cong X, et al,. Polycystic ovary syndrome in adolescence: impaired glucose tolerance occurs across the spectrum of BMI. Pediatric Diabetes 2013; 14: Abbott DH, Bacha F. Ontogeny of polycystic ovary syndrome and insulin resistance in utero and early childhood. Fertil Steril 2013; 100: Dumesic DA, Richards JS. Ontogeny of the ovary in polycystic

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