Resumen. Resumen en términos sencillos. Antecedentes

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1 Estatinas para las pacientes con síndrome de ovario poliquístico que no intentan activamente concebir Amit D Raval, Tamara Hunter, Bronwyn Stuckey, Roger J Hart Cómo citar la revisión: Raval A, Hunter T, Stuckey B, Hart R. Estatinas para las pacientes con síndrome de ovario poliquístico que no intentan activamente concebir (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 10. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Las estatinas, como agentes hipolipemiantes con acciones pleiotrópicas, probablemente no sólo mejoran la dislipidemia asociada con el síndrome de ovario poliquístico sino que también pueden ejercer otros efectos beneficiosos metabólicos y endocrinos. Objetivos Evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con estatinas para las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) que no intentan activamente concebir. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos (desde su inicio hasta la semana 1, julio 2011): Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE y CINAHL. Se buscaron estudios adicionales de forma manual en las actas de congresos relevantes y en las referencias de los artículos identificados. También se estableció contacto con expertos en busca de estudios adicionales en curso. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon una estatina versus placebo o estatina en combinación con otro fármaco versus otro fármaco solo en mujeres con SOPQ. Obtención y análisis de los datos Dos autores de la revisión realizaron la recopilación de datos y el análisis de forma independiente. Resultados principales Cuatro ensayos cumplieron los criterios para la inclusión. Los estudios incluyeron 244 mujeres con SOPQ que recibieron 12 semanas o seis semanas de tratamiento. Dos ensayos (184 mujeres asignadas al azar) estudiaron los efectos de la simvastatina y dos ensayos (60 mujeres asignadas al azar) estudiaron los efectos de la atorvastatina. No hubo pruebas convincentes de que las estatinas mejoraran la regularidad menstrual, la tasa de ovulación espontánea, el hirsutismo o el acné, solas o en combinación con los anticonceptivos orales (ACO) combinados. No hubo efectos significativos sobre el índice de masa corporal (IMC). Las estatinas fueron eficaces en la reducción de los niveles de testosterona (nmol/l) (diferencia de medias [DM] -0,90; IC del 95%: -1,18 a -0,62; p < 0,00001; tres ECA, 105 mujeres) cuando se utilizaron solas o con los ACO. Las estatinas también mejoraron el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos pero no tuvieron efectos significativos sobre los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), la proteína C reactiva de alta sensibilidad, la insulina en ayunas ni sobre la evaluación en el modelo homeostático (HOMA) de resistencia a la insulina. No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los estudios incluidos. Conclusiones de los autores Aunque las estatinas mejoran los perfiles de los lípidos y reducen los niveles de testosterona en las mujeres con SOPQ, no existen pruebas de que las estatinas mejoren la reanudación de la regularidad menstrual o la ovulación espontánea, ni que exista una mejoría del hirsutismo o el acné. Se necesitan estudios de investigación adicionales con tamaños de muestra grandes y ECA bien diseñados para evaluar los resultados clínicos. Resumen en términos sencillos Estatinas para el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico Las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) pueden presentar períodos irregulares, crecimiento excesivo de vello (hirsutismo) y acné (granos). Los niveles altos de andrógenos séricos (hormona masculina) son una de las características principales del SOPQ. No hay pruebas convincentes a partir de esta revisión de que las estatinas mejoren la regularidad menstrual, la tasa de ovulación espontánea, el hirsutismo ni el acné, solas o en combinación con los anticonceptivos orales combinados. Tampoco hay pruebas convincentes de que las estatinas tengan un efecto beneficioso sobre el hirsutismo o el acné (granos) asociados con el SOPQ. En las mujeres con SOPQ, las estatinas son eficaces para reducir los niveles de andrógeno sérico y de colesterol malo (LDL), pero las estatinas no son eficaces para reducir la insulina en ayunas ni la resistencia a la insulina. No hay pruebas convincentes disponibles sobre el uso a largo plazo de las estatinas (solas o en combinación) para el tratamiento del SOPQ. Antecedentes Descripción de la condición El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es uno de los trastornos endocrinos más frecuentes en las mujeres en edad reproductiva, con una prevalencia informada del 5% al 10% (Diamanti-Kandarakis 1999; Asuncion 2000; Azziz 2004; Hart 2004; Ehrmann 2005). El SOPQ es una afección clínica y bioquímicamente compleja. Los criterios de consenso clásicos de los National Institutes of Health (NIH) para el diagnóstico del SOPQ son (1) irregularidad menstrual debida a oligoovulación o anovulación; (2) pruebas de hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné o calvicie con un patrón masculino) o bioquímico (concentraciones altas de andrógeno sérico); y (3) exclusión de otras causas de hiperandrogenismo e irregularidad menstrual, como la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores que secretan andrógeno y la hiperprolactinemia (Zawadzki 1992). En 2003 un taller de consenso de la European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y la American Society for Reproductive Medicine (ASRM) amplió los criterios para incluir al menos dos de los tres criterios siguientes: (1) oligoovulación o anovulación (ovulación poco frecuente o ninguna ovulación); (2) signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo (niveles elevados de andrógenos), o ambos; (3) ovarios poliquísticos en la ecografía con la exclusión de otras causas de hiperandrogenismo (como hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cushing o tumores que secretan andrógeno) (ESHRE/ASRM 2004). La hiperandrogenemia es una de las características prominentes en las mujeres con SOPQ (Franks 1995; Hart 2004; Huang 2009). Muchas mujeres con SOPQ tienen características clínicas de hiperandrogenismo como hirsutismo (crecimiento excesivo de vello con un patrón masculino) o acné (De- Vane 1975; Falsetti 2002; Huang 2009). En aproximadamente el 60% al 80% de las mujeres se observan niveles de andrógeno circulante elevados (Conway 1989; Orio 2003; Chang 2005; Hahn 2005) mientras el hirsutismo está presente en 2

3 aproximadamente el 60% (Conway 1989; Orio 2003; Chang 2005; Hahn 2005) y el acné en el 15% (Wijeyaratne 2002; Azziz 2004). La hiperandrogenemia representa un factor de riesgo independiente de desarrollo de hipertensión y aumento del riesgo cardiovascular en las mujeres con SOPQ (Martikainen 1998; Amowitz 1999; Chen 2007). Además, el exceso de andrógeno provoca una disminución en la sensibilidad a la insulina y la intolerancia a la glucosa, un factor de riesgo del síndrome metabólico (Speiser 1992; Coviello 2006; Teede 2006; Diamanti-Kandarakis 2007; Christakou 2008). Las mujeres con SOPQ anovulatorio e hiperandrogénico muestran mayor obesidad, obesidad particularmente abdominal, resistencia a la insulina (RI) y factores de riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (EC) que las mujeres con SOPQ no anovulatorio ni hiperandrogénico (Moran 2009). Además la intolerancia a la glucosa y la hiperandrogenemia pueden contribuir a la patogénesis del acné vulgar (Azziz 2000) y, si no se trata, se reconoce que provoca secuelas psicológicas (Moghetti 2006). Por lo tanto, la hiperandrogenemia es uno de los objetivos principales del tratamiento para mejorar la calidad de vida y disminuir la morbilidad. El SOPQ se asocia con un cúmulo de factores de riesgo metabólicos y cardiovasculares. A más largo plazo, el SOPQ se asocia con una amplia variedad de secuelas adversas que incluyen dislipidemia (niveles anormales de lípidos en sangre), hipertensión, resistencia a la insulina con hiperinsulinemia compensatoria, diabetes gestacional y diabetes mellitus tipo 2 (Mahabeer 1990; Dahlgren 1992; Dahlgren 1992a; Ehrmann 1999; Legro 1999; Wild 2000; Wild 2002; Cattrall 2004; Ehrmann 2005). Por lo tanto, se considera que el riesgo cardiovascular aumenta en las mujeres con SOPQ. Hay varios mecanismos que contribuyen al riesgo cardiovascular, como los lípidos séricos elevados, los cambios en la función de los vasos sanguíneos, la coagulación anormal, los marcadores aterógenos elevados (proteína C reactiva, fibrinógeno, homocisteína), la disminución de la capacidad antioxidante y la hipertensión (ACOG 2003; Cattrall 2004; Sheehan 2004; AACE 2005; Teede 2006). Las mujeres con SOPQ presentan mayor riesgo de aterosclerosis coronaria (Birdsall 1997), aterosclerosis de la arteria carótida (Talbott 2000) y rigidez arterial (Lakhani 2002). Hay pocas pruebas de un aumento de los eventos cardiovasculares durante el período posmenopáusico, aunque algunos estudios recientes han indicado un aumento leve de la gravedad de la enfermedad cardiovascular en las mujeres con SOPQ durante su edad fértil. La discrepancia entre el riesgo cardiovascular en la juventud y los eventos cardiovasculares en la edad posmenopáusica pueden depender de cambios en el riesgo que ocurren al final de la edad fértil o a una sobrestimación de los signos ateroescleróticos precoces (Carmina 2009). Para el médico, debe ser un objetivo la prevención del riesgo cardiovascular en las mujeres con SOPQ. Descripción de la intervención Los inhibidores de la coenzima A reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) (estatinas) se utilizan para tratar la dislipidemia. Los efectos de las estatinas se han atribuido a la reducción en la biosíntesis de colesterol mediante la inhibición competitiva de la coenzima A reductasa 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA), que convierte la HMG-CoA en L-mevalonato. Las estatinas han mostrado pruebas sólidas de disminución en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, con una reducción de los eventos de enfermedad cardiovascular no mortales y mortales en los ensayos de prevención primaria y secundaria de otras enfermedades (Scandinavian Group 1994; Sacks 1996; Mills 2008). De qué manera podría funcionar la intervención Las estatinas inhiben la síntesis de mevalonato, el precursor clave para la biosíntesis de colesterol, y finalmente inhiben la síntesis de andrógeno. La esteroidogénesis dentro del ovario comienza en la célula de la teca. Los receptores lipoproteicos en la superficie celular, para las lipoproteínas de alta densidad y las lipoproteínas de baja densidad, transportan el colesterol al interior de la célula para que actúe como sustrato para la síntesis de los esteroides. La síntesis de los esteroides dentro de la célula de la teca comienza con la síntesis del andrógeno androstenediona, que luego se puede convertir en estrógeno mediante la aromatización dentro de las células de la granulosa, o en testosterona mediante las reductasas. La modificación por aumento o reducción de la disponibilidad de lipoproteínas para los receptores de las células de la teca puede aumentar o reducir la síntesis de andrógeno posterior (Gwynne 1982). Las estatinas reducen la maduración de los receptores de insulina y reducen los efectos estimuladores de la hiperinsulinemia sobre la proliferación tecal y la síntesis de andrógeno (Carlberg 1996; Kodaman 2008). Las estatinas también pueden reducir la testosterona in vitro mediante la inhibición de la proliferación de las células teca-intersticiales ováricas y la esteroidogénesis, y también al reducir la inflamación in vivo (Engelhardt 1989; Spicer 1996; Izquierdo 2004). Además, las vías de transducción de señales que median la proliferación celular dependen de la modificación postranslacional de las proteínas (prenilación), un proceso mediado por los derivados del mevalonato. Por lo tanto, ocurre una alteración de las vías de transducción de señales para la proliferación celular (Kodaman 2008). Por todo lo anterior las estatinas pueden mejorar la hiperandrogenemia asociada con el SOPQ. Actualmente se reconoce que los efectos beneficiosos de las estatinas se extienden mucho más allá de sus propiedades hipolipemiantes. Varios estudios informaron mejoría en la disfunción endotelial, aumento de la biodisponibilidad del óxido nítrico (ON), propiedades antioxidantes, inhibición de las respuestas inflamatorias, estabilización de las placas ateroescleróticas y propiedades antitrombóticas (Laufs 2000; Albert 2001; Hadi 2005). Estas acciones se pueden deber a una inhibición de los efectos de la inflamación sistémica y la resistencia a la insulina o de la hiperinsulinemia. Los efectos parecen particularmente importantes para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres con síndrome metabólico. Debido a las acciones pleiotrópicas de las estatinas, probablemente no sólo mejoran la dislipidemia asociada con el SOPQ sino que también ejercen otros efectos beneficiosos metabólicos y endocrinos (Aviram 1992; Wassmann 2002; Liao 2005; Kodaman 2008a). Por qué es importante realizar esta revisión El síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) es una afección frecuente y es necesario documentar cualquier efecto beneficioso potencial de las estatinas, solas o en combinación con agentes de primera línea, sobre las variables metabólicas y hormonales que podrían mejorar los resultados clínicos en las mujeres con SOPQ y tener implicaciones para el tratamiento de las características con las que habitualmente se presenta el SOPQ. Objetivos Evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con estatinas en las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) que no intentan activamente concebir. 3

4 Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Se incluyeron estudios aleatorios en los cuales cualquier estatina se comparó con placebo u otro/s agente/s, o donde cualquier estatina en combinación con otro fármaco se comparó con otra clase de fármaco solo. Se excluyeron todos los ensayos controlados cuasialeatorios o pseudoaleatorios. Se utilizaron sólo los datos de la primera fase de los ensayos cruzados (crossover) (antes del cruzamiento). Tipos de participantes Se incluyeron los estudios en mujeres con SOPQ que no intentan activamente concebir ya que las estatinas están contraindicadas en el embarazo. Se incluyeron las mujeres con SOPQ diagnosticado según los criterios del PCOS Consensus Workshop patrocinado por la European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) y la American Society for Reproductive Medicine (ASRM) (criterios de Rotterdam) (ESHRE/ASRM 2004; Rotterdam 2004) o los criterios de consenso de los National Institutes of Health (NIH) (Zawadzki 1992). Cuando los métodos de diagnóstico del SOPQ fueron heterogéneos, se evaluaron de forma adicional los criterios de diagnóstico enunciados en cada estudio individual para confirmar si cumplieron con los criterios de Rotterdam o de los NIH. Si los criterios de diagnóstico no se describieron con claridad en el ensayo, se estableció contacto con los autores del ensayo para solicitarles aclaración. Si la aclaración no estaba disponible, se excluyó el ensayo. Los cambios en los criterios de diagnóstico podrían producir variabilidad en las características clínicas de las pacientes incluidas en los ensayos y en los resultados obtenidos. Se planificó considerar, documentar y explorar estos cambios en un análisis de sensibilidad. Tipos de intervenciones Se incluyeron los estudios aleatorios en los que cualquier estatina (atorvastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, etc.) se comparó con placebo, otro tratamiento o ningún tratamiento. Se consideraron las siguientes comparaciones para esta revisión: estatina versus placebo; estatina con otro agente versus otro agente sin estatina; estatina versus otro agente. Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales 1. Reanudación de la regularidad menstrual, es decir inicio de las menstruaciones o acortamiento significativo de la duración de los ciclos. Número de mujeres con reanudación del ciclo menstrual normal, definido como entre 21 y 34 días. 2. Reanudación de la ovulación espontánea documentada por métodos bioquímicos (es decir, medición de la progesterona, donde la ovulación se definió como pruebas de progesterona sérica en el rango luteínico para el laboratorio de referencia, o un ascenso de la temperatura corporal basal > 0,4 ºC durante diez días o más, medido en un gráfico de temperatura corporal basal). Medidas de resultado secundarias 3. Mejoría en la composición corporal: 3.1. índice de masa corporal (IMC) (kg/m 2 ); 3.2. circunferencia de la cintura (cm); 3.3. cociente cintura cadera (CCC). 4. Improvement in hirsutism: 4.1. hirsutismo clínicamente. 5. Mejoría en la gravedad del acné: 5.1. acné clínicamente. 6. Mejoría en los niveles de andrógeno: 6.1. nivel de testosterona (nmol/l). 7. Mejoría en el perfil de los lípidos: 7.1. colesterol total, niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL) (mmol/l); 7.2. niveles de triglicéridos (mmol/l). 8. Mejoría en el marcador inflamatorio: 8.1. proteína C reactiva de alta sensibilidad (mg/l). 9. Mejoría en la sensibilidad a la insulina: 9.1. insulina en ayunas (µui/ml); 9.2. cociente glucosa / insulina, modelo homeostático de evaluación de la resistencia a la insulina (HO- MA-IR), medidas estándar de clamps euglicémicos o pruebas intravenosas de tolerancia a la glucosa. 10. Efectos adversos de las estatinas: todos los eventos adversos graves y no graves, especialmente rabdomiólisis, niveles de creatincinasa mayores que diez veces el límite superior de los valores normales y niveles de aminotransferasa hepática mayores que tres veces el límite superior de los valores normales. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Esta revisión tuvo como objetivo generar pruebas sobre la eficacia y la seguridad de las estatinas para el tratamiento de la hiperandrogenemia y los parámetros metabólicos adversos del síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) en mujeres que no intentan concebir. Se encontró un número limitado de estudios para inclusión en los metanálisis. Después de seis semanas a 12 semanas de tratamiento, no se encontraron pruebas del efecto de las estatinas solas o las estatinas en combinación con los anticonceptivos orales (ACO) sobre los resultados clínicos como la reanudación de la regularidad menstrual, la reanudación de la ovulación espontánea, el hirsutismo y el acné. Sin embargo se encontró que en cuanto a los parámetros bioquímicos, las estatinas o las estatinas combinadas con ACO o metformina en mujeres con SOPQ dieron lugar a una reducción del nivel de testosterona sérica, un indicador alternativo de los resultados clínicos para el hirsutismo o el acné. Como se esperaba se encontró que las estatinas solas o en combinación con ACO redujeron significativamente el colesterol total, el LDL y los niveles de los triglicéridos, que son marcadores alternativos para los resultados cardiovasculares. Sin embargo no se encontraron pruebas del efecto de las estatinas solas o con ACO sobre el HDL. Tampoco se encontraron pruebas del efecto de las estatinas solas o en combinación con ACO sobre la insulina en ayunas, la proteína C reactiva de alta sensibilidad ni la resistencia a la insulina (HOMA-IR). Lo anterior puede limitar la utilidad de las estatinas en la hiperinsulinemia o el síndrome metabólico en las mujeres con SOPQ. Además, no se encontraron pruebas de cualquier efecto de las estatinas solas o con ACO sobre la mejoría de la circunferencia de la cintura o el IMC. Por lo tanto, las estatinas no se indican para la reducción de peso de las mujeres con SOPQ. Los perfiles de efectos secundarios fueron leves a moderados y no se informaron eventos adversos graves del fármaco. Los efectos secundarios leves no se informaron con detalle. Todos los estudios fueron de corta duración (tres meses) y faltan datos a largo plazo sobre los efectos comparativos de las estatinas para resultados clínicos importantes como la reanudación de la regularidad menstrual. 4

5 Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia En todos los estudios las poblaciones se definieron bien y hubo una definición clara del SOPQ. Sin embargo, se utilizaron diferentes criterios de diagnóstico para el SOPQ. Debido al número limitado de estudios disponibles, no fue posible realizar análisis de sensibilidad para comprobar el efecto de las diferencias en los criterios de diagnóstico. Hubo una diferencia en el valor inicial en lo que se refiere al índice de masa corporal (IMC) y los niveles de insulina sérica entre los estudios incluidos. Las participantes en Duleba 2006 tuvieron un IMC normal y más del 50% de las pacientes del grupo de ACO tuvo un nivel de testosterona sérica menor que 80 ng/dl y un nivel de insulina menor que 15 µui/l. Sathyapalan 2009 y Raja-Khan 2011 tuvieron mujeres (relativamente) muy obesas con niveles de insulina altos. La mayoría de los datos en esta revisión se derivan de mujeres con SOPQ que se reclutaron de centros europeos y de los EE.UU. Lo anterior puede limitar la posible aplicabilidad de los resultados de esta revisión si la variación étnica afecta el riesgo de resultados adversos (clínicos o metabólicos) o las respuestas al tratamiento con estatinas. Hay un número limitado de ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparan estatina versus placebo o estatina combinada con otro fármaco versus otro fármaco solo. Otro factor que puede limitar la aplicabilidad de esta revisión es que el tamaño de muestra de los estudios incluidos fue pequeño. Algunos resultados están afectados por los amplios intervalos de confianza, que limitan la precisión y la confianza de las conclusiones. Algunos de los análisis planificados no se pudieron realizar debido al número limitado de estudios. Los estudios incluidos sólo abordaron parcialmente los objetivos de la presente revisión. Ninguno informó resultados clínicos fundamentales como la regularidad menstrual o la ovulación en sus publicaciones de textos completos, aunque algunos de los estudios incluidos evaluaran esos parámetros. Los resultados de esos parámetros sólo se presentaron en resúmenes de congresos o permanecen sin publicar. Sathyapalan 2009 no informó cambios en la duración del ciclo menstrual asociados con el uso de las estatinas solas. En la mayoría de los estudios incluidos se utilizó la escala Ferriman-Gallwey para la evaluación del hirsutismo. Ninguno mostró pruebas de mejoría en la escala Ferriman-Gallwey con las estatinas, solas o en combinación. Dos de los estudios se centraron en la testosterona como resultado primario. Se encontró que las estatinas son eficaces al reducir la testosterona total. No hay estudios suficientes hasta la fecha que evalúen si este perfil bioquímico de andrógeno más favorable provoca un efecto de andrógeno clínico más favorable en cuanto al hirsutismo o el acné. Además, esta revisión se centró en los detalles de los métodos utilizados para la medición del nivel de testosterona como una escala de la medición en nanogramo a nmol. Se encontró que la mayoría de los estudios cumplieron la validez de la prueba analítica para detectar el nivel de testosterona; sin embargo, algunos autores de los estudios no mencionaron los detalles de su método de medición. Además, para la validez interna del resultado de los estudios, el número de lecturas para la testosterona también es importante. Algunos de los estudios tomaron sólo una lectura única para la medición inicial y final. Los detalles metodológicos acerca de dichos resultados se deben mencionar detalladamente en los estudios primarios. No se observaron efectos significativos de la estatina sobre la proteína C reactiva de alta sensibilidad. No se informaron eventos adversos graves. No hubo datos o los datos disponibles fueron limitados para confirmar el perfil de seguridad a largo plazo de las estatinas en las mujeres jóvenes con SOPQ. Son potencialmente teratógenas, por lo que no se recomiendan a las mujeres que intentan concebir. Ninguno de los estudios mencionó el momento de administración de las estatinas. El momento de administración de las estatinas también es un factor fundamental para la eficacia de ciertas estatinas ya que hay datos suficientes que apoyan la administración vespertina de la simvastatina para lograr una disminución óptima de los niveles LDL-C (Plakogiannis 2007). Calidad de la evidencia Disminuir el riesgo de sesgo tiene una importancia fundamental en una revisión sistemática de buena calidad. Por lo tanto, en esta revisión el metanálisis se limitó a los ensayos controlados aleatorios, idealmente con asignación al azar adecuada, ocultación de la asignación, cegamiento y sin informe selectivo. Sin embargo, no todos los estudios cumplieron todos estos criterios. Los métodos utilizados para la asignación al azar y la ocultación de la asignación no se informaron claramente en los estudios, y en un estudio (Raja-Khan 2011) el IMC inicial difirió entre los grupos, lo que puede haber sesgado los resultados. El cegamiento de las participantes puede no ser importante para los resultados bioquímicos como el perfil de los lípidos, la testosterona, la insulina y el HOMA-IR dentro del estudio y entre los estudios. Sin embargo, para los resultados subjetivos como el hirsutismo y el acné el cegamiento cumple una función importante en la prevención del sesgo de observación. Por lo tanto, es mejor realizar un estudio aleatorio doble ciego. Además de cegar a las participantes y a los evaluadores de resultado a la asignación al tratamiento, es muy importante el cegamiento del nivel del perfil de los lípidos a las visitas de seguimiento. Cualquier estatina tiene efectos directos sobre el perfil de los lípidos, de manera que el resultado puede romper el cegamiento del estudio. De manera similar, ninguno de los estudios mencionó haber utilizado cualquier precaución para prevenir la interferencia en el resultado de interés. Por ejemplo, en la evaluación del hirsutismo ninguno de los estudios mencionó si se les proporcionó a las mujeres cualquier técnica o asesoramiento para que no utilizaran cualquier método de extracción de los vellos durante la duración del estudio. Además de lo anterior, ha habido informes negativos del uso de las estatinas con los ACO en cuanto a la regularidad menstrual y el acné, como se mostró en los resúmenes de congresos de uno de los estudios incluidos. Sin embargo, en la publicación final de este estudio (Duleba 2006) no hubo un informe de estos resultados importantes orientados a las consumidoras. Debido a la falta de información sobre la metodología del estudio y el resultado del resumen de congreso de Banaszewska 2009, hubo varias preguntas que quedaron sin responder. Se incluirán los datos del estudio a los seis meses cuando la publicación final está disponible. Teóricamente, los estudios de una duración relativamente corta podrían demostrar una repercusión significativa sobre resultados clínicos como la regularidad menstrual o la tasa de ovulación, aunque es algo poco probable, incluso con respecto a los eventos adversos importantes. Ningún estudio evaluó la eficacia ni la seguridad a largo plazo de las estatinas en las mujeres con SOPQ. Sin embargo, en dos informes de seguimientos de uno de los estudios incluidos (Banaszewska 2009), que se han informado como resúmenes en las actas de congresos, la duración del tratamiento fue de seis meses. Los resultados a los tres meses y seis meses de la intervención no se presentaron en un formato analizable; estos resultados proporcionarían una perspectiva sobre los beneficios a largo plazo de las estatinas. 5

6 Algunos resultados están afectados por el escaso número de participantes y los amplios intervalos de confianza, que limitan la precisión y la confianza en las conclusiones. El metanálisis no fue posible para varios resultados primarios y secundarios de la comparación monoterapia con estatinas o tratamiento de combinación debido a la falta de ensayos o a la presencia de sólo un ensayo. En el futuro se justifica la realización de ECA bien diseñados y con tamaños de muestra grandes para confirmar o refutar las pruebas actuales. Sesgos potenciales en el proceso de revisión Para limitar el sesgo en el proceso de revisión, la búsqueda fue guiada y desarrollada por el Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group) sin restricciones con respecto al idioma de la búsqueda. La selección de los estudios, la evaluación del riesgo de sesgo y la obtención de los datos las realizaron dos revisores (ADR, TH) de forma independiente pero sin cegamiento. Cualquier desacuerdo se resolvió mediante discusión con un tercer autor de la revisión (RH). No se excluyó ningún estudio debido a la falta de información adicional. La imposibilidad de obtener datos primarios de los estudios en un formato analizable fue la limitación principal de la revisión. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones No hay otra revisión sistemática sobre estatinas para mujeres con SOPQ. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica No existen pruebas convincentes de que las estatinas mejoren la regularidad menstrual, la tasa de ovulación, el hirsutismo ni el acné en las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) y no hay datos sobre la seguridad a largo plazo de las estatinas en mujeres con SOPQ. Como era de esperar, las estatinas son eficaces para mejorar el perfil de los lípidos en las mujeres con SOPQ, que al final puede dar lugar a efectos beneficiosos al tratar parámetros del síndrome metabólico asociado con el SOPQ. Sin embargo, no hay datos disponibles acerca del perfil de riesgos cardiovascular a largo plazo en las mujeres con SOPQ. Las estatinas, solas o con anticonceptivos orales (ACO), también mejoran el parámetro bioquímico de hiperandrogenemia (reducción del nivel de testosterona total). Implicaciones para la investigación Los resultados relacionados con las consumidoras son de gran preocupación en el campo de la ginecología y, por lo tanto, en los estudios futuros se deben considerar los eventos adversos. Hubo datos limitados disponibles sobre la eficacia de las estatinas para mejorar el ciclo menstrual, la tasa de ovulación, el hirsutismo o el acné. En el futuro se deben realizar estudios grandes con resultados primarios como la reanudación del ciclo menstrual y la reanudación de la ovulación. En segundo lugar, los estudios observacionales han mostrado que la hiperandrogenemia es responsable de la aparición del acné y el hirsutismo y a largo plazo se puede asociar con depresión y calidad de vida deficiente. Por lo tanto, en los estudios futuros se deben considerar los datos cualitativos sobre los resultados orientados a las consumidoras. En la revisión actual no hubo datos analizables que compararan la monoterapia con estatinas con otra monoterapia como la metformina o los ACO, por lo que se deben realizar estudios de los efectos comparativos de las estatinas y otros agentes. Se deben realizar estudios de investigación futuros con tamaños de muestra más grandes en forma de ensayos controlados aleatorios bien diseñados, donde se tomen precauciones para disminuir el sesgo potencial en la medición de resultado. 6