Unidad 4.7 Compuestos Heterocíclicos. Química Orgánica II 2016 Facultad de CC.QQ. Y Farmacia, USAC

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María Mercedes Fidalgo Marín
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1 Unidad 4.7 Compuestos eterocíclicos Química Orgánica II 2016 Facultad de CC.QQ. Y Farmacia, USAC

Definición Compuestos heterocíclicos son aquellos compuestos orgánicos que tienen un anillo o ciclo dentro del cual hay uno o varios átomos distintos al

2 Definición Compuestos heterocíclicos son aquellos compuestos orgánicos que tienen un anillo o ciclo dentro del cual hay uno o varios átomos distintos al carbono. El anillo puede ser aromático o alifático. Los heteroátomos más comunes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Dendrobates histrionica histrionicotoxina

3 Importancia Muchos agentes farmacéuticos contienen heterociclos en su estructura Sildenafil (Viagra ) Quinina Me Me C Tagamet

4 Muchas moléculas biológicas contienen también heterociclos en su estructura Metaloporfirinas, como clorofilas y hemoglobina

5 Metabolitos secundarios de plantas también presentan estructuras heterocíclicas Antocianidinas, pigmentos que cambian de color según el p

6 Metabolitos secundarios con estructuras heterocíclicas -metilxantinas, presentes en el té, café y chocolate

7 Clasificación Pueden clasificarse según varios criterios: Según el tipo de heteroátomo presente: oxigenados, azufrados, nitrogenados, etc. Según el tamaño del anillo y el número de heteroátomos. Aromáticos o alifáticos Dos (o más) anillos fusionados

8 omenclatura Puede emplearse el sistema de nomenclatura de reemplazo, recomendado por IUPAC, en el cual se usan prefijos para indicar el heteroátomo presente: Oxa oxígeno Tia azufre Aza nitrógeno Si hay más de un heteroátomo en el ciclo, el número más pequeño se asigna al de mayor precedencia: O>S>

9 omenclatura Existe un sistema de nomenclatura especial para heterociclos, el sistema antzsch- Widman, pero no se revisará en este curso. También se utilizan mucho los nombres comunes o históricos de los compuestos, por lo cual deberá revisarse el documento con los nombres más importantes, algunos de los cuales aparecen en la siguiente diapositiva. ote que los ciclos tienen numeración fija.

10 Ejemplos de heterociclos nitrogenados Piridina Pirrol Quinolina Imidazol Indol Pirimidina Pirrolidina Piperidina

11 eterociclos alifáticos La química de estos compuestos es similar a la de sus análogos acíclicos: El TF es un éter, sufre reacciones S O conc. Br heat BrC 2 C 2 C 2 C 2 Br La pirrolidina es una amina 2ª. que puede formar amidas C 3 O C Cl O + C 3 C

12 eterociclos alifáticos Los heterociclos alifáticos de tres miembros presentan gran tensión angular por lo que reaccionan rápidamente, abriendo el ciclo: O + Br OC 2 C 2 Br O + 3 OC 2 C 2 2

13 eterociclos aromáticos Los que nos interesan en este curso son los heterociclos nitrogenados de cinco y de seis miembros. Al ser compuestos aromáticos se espera que su reactividad sea similar a la del benceno, es decir, que sufran reacciones de SEA

14 eterociclos aromáticos de 5

Pirrol Electrones libres en el orbital p Electrones que forman parte del sistema aromático En el pirrol, el nitrógeno tiene hibridación sp 2 y su par de electrones libres forma parte del sistema

15 Pirrol Electrones libres en el orbital p Electrones que forman parte del sistema aromático En el pirrol, el nitrógeno tiene hibridación sp 2 y su par de electrones libres forma parte del sistema aromático. Debido a que el par de electrones libres del nitrógeno está comprometido en el sistema de electrones pi aromáticos, el pirrol O se comporta como una base, sino más bien, el átomo de hidrógeno unido al nitrógeno es ácido (pk a 0.4 ).

16 Pirrol El pirrol es una base muy débil, ya que si se protona el nitrógeno, se perderá la aromaticidad del sistema.

17 Pirrol Si comparamos el momento dipolar del pirrol con el de su análogo alifático, la pirrolidina, vemos que la densidad electrónica en el pirrol está sobre el anillo más que sobre el nitrógeno:

18 Pirrol Las estructuras de resonancia del pirrol indican que hay buena disponibilidad de electrones en todas las posiciones del anillo. Por lo tanto, el pirrol es un buen sustrato para reacciones SEA y su reactividad es MAYOR que la del benceno.

19 Pirrol La reactividad del pirrol frente a la SEA es mayor que el benceno y la posición más reactiva es la posición 2. La nitración O se hace empleando O 3

20 Pirrol Debe evitarse la presencia de ácidos fuertes, porque el pirrol se polimeriza con facilidad en presencia de ácidos: + reaction continues to give polymer +

21 Pirrol Dada su elevada reactividad, puede prescindirse del catalítico ácido de Lewis. strong acids polymer! pyrrole C 3 CO 2 - O 2 + (C 3 CO) 2 O, 5 o C O 2 SO 3 pyridine, 90 o SO 3 C Cl -

22 Pirrol Puede reaccionar con hidrógeno en presencia de catalizador, a 250ºC, para producir la pirrolidina. Reactividad relativa frente a SEA Pirrol > furano > tiofeno >> benceno

23 Imidazol En este caso, solamente uno de los átomos de nitrógeno contribuye con su par de electrones libres, a la aromaticidad del anillo

24 Indol La SEA se da en la posición 3 La estructura está presente en muchos alcaloides Estricnina Indole Mitomicina C O OCO 2 2 OMe Me O Acido Lisérgico

25 eterociclos aromáticos de 6

26 Piridina En la piridina, al igual que en el pirrol, el nitrógeno tiene hibridación sp 2, pero los electrones sin compartir están ocupando un orbital sp 2 y O forman parte del sistema aromático del anillo

27 Piridina A diferencia del pirrol, la piridina es una base, ya que la protonación del nitrógeno no afecta la aromaticidad del anillo La piridina se emplea mucho por sus buenas características como disolvente y como base relativamente inerte (~amina 3ª)

28 Piridina Su reactividad frente a la SEA es similar a la del nitrobenceno, es decir, es muy poco reactiva a menos que se empleen condiciones de reacción drásticas.

29 Piridina La basicidad del nitrógeno inactiva los ácidos de Lewis i i O 2 + i, O 3, 2 SO 4 Estables, no reaccionan ii ii O R + _ AlCl 3 ii, AlCl 3, RCOCl

30 Las posiciones 2 y 4 están desactivadas frente a la SEA; la Deactivated to EAS due to electronegativity posición 3 no se of itrogen ve afectada. Por lo Directs beta due to destabilization tanto, of la alpha SEA and se da gamma solo en posición 3 Piridina Y Y Y Y Y Y Y Y Y

31 Piridina 2, Pt Cl, 25 o, 3 atm. piperidine Kb = 2 X 10-3 aliphatic 2 o amine A diferencia del pirrol, la piridina se reduce por hidrogenación catalítica, a menor temperatura.

32 Reactividad relativa frente a SEA Pirrol> benceno>> piridina Posiciones más reactivas frente a SEA: En el pirrol: posición 2 En piridina: posición 3

33 Pirimidina Ambos átomos de nitrógeno tienen a sus electrones sin compartir en un orbital sp 2

34 2 O 2 adenine guanine 2 O O O cytosine thymine

35 Quinolina e isoquinolina Son benzopiridinas, se numeran igual que el naftaleno, de forma que al nitrógeno le corresponda el número más bajo posible Ambas son bases débiles, con valores de pka similares al de la piridina. Quinolina, pka 4.8 Isoquinolina, pka 5.4

36 2 C C 2 C O O O O O C O C + C 2 acrolein - 2 O O 2 EAS + O C C 2 C 2 O C C 2 C 2 2 +

37 Reactividad de quinolina e isoquinolina Son más reactivas que la piridina frente a la SEA y en medio fuertemente ácido, las posiciones que reaccionan son la 5 y la 8 (reacciona el anillo no heterociclo). Las 2- y 4- alquilquinolinas y las 1- alquilisoquinolinas tienen hidrógenos ácidos que pueden participar en reacciones catalizadas por bases.

38 Referencias Morrison & Boyd. (1990) Química Orgánica. 5ª Edición. Addison Wesley Iberoamericana. Streitwieser, A; eathcock, C. (1981) Introduction to Organic Chemistry. 2nd. Edition. Collier.Macmillan. McMurry, J. (2008). Química Orgánica. 7ª Edición. Cengace Learning Editores. México.

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