Utilidad del bevacizumab en pacientes con cáncer de colon / Usefulness of bevacizumab in colon cancer patients

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1 ISSN Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Informe de Respuesta Rápida N 33 IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Ciudad de Buenos Aires Argentina info@iecs.org.ar Informe de Respuesta Rápida N 33 Octubre 2004 Utilidad del bevacizumab en pacientes con cáncer de colon / Usefulness of bevacizumab in colon cancer patients

2 El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud. Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: ninguno Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Informe de Respuesta Rápida N 33 Utilidad del bevacizumab en pacientes con cáncer de colon Fecha de realización: Octubre 2004 ISSN Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54 11) / info@iecs.org.ar IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #2

3 Este documento es un informe técnico del Grupo de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria Dirección Dr. Andrés Pichon-Riviere Dr. Federico Augustovski Investigadores Dr. Daniel Ferrante Dr. Alejandro Regueiro Dr. Sebastián García Martí Dr. Demián Glujovsky Para citar este informe: Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria ( Utilidad del bevacizumab en pacientes con cáncer de colon. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 33 Buenos Aires, Argentina. Octubre Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #3

4 RESUMEN Utilidad del bevacizumab en los pacientes con cáncer de colon El cáncer de colon ocupa el segundo lugar en la prevalencia mundial de cáncer después del cáncer de pulmón. Se estima una prevalencia de 40 casos cada habitantes, ocurriendo el 90% de estos en mayores de 50 años. La sobrevida global promedio a cinco años es del 50%. En Argentina causa aproximadamente 20 muertes por cada habitantes por año. Actualmente el tratamiento con 5-Fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (leucovorina) es el tratamiento estándar en pacientes en estadíos avanzados, aumentando la sobrevida promedio de 6 meses (sin tratamiento) a 11 meses. En los últimos años se aprobaron nuevas drogas para el tratamiento del cáncer de colon avanzado, dos de ellas drogas citotóxicas tradicionales (irinotecan y oxaliplatino) y otras dos anticuerpos monoclonales dirigidos a componentes moleculares (bevacizumab y cetuximab). La adición tanto de irinotecan como de oxaliplatino al esquema habitual (5FU-leucovorina) logra una mayor efectividad, duplicando la tasa de respuesta en estos pacientes de 20 a 40% y aumentando la sobrevida promedio de 11 a 20 meses (ver Informe Respuesta Rápida Nro. 34). El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, del inglés vascular endothelial growth factor). Inhibe la angiogénesis promovida por el VEGF. Se prescribe en sesiones de dos horas de administración endovenosa cada dos semanas en una dosis de 5mg/kg. Este informe analiza el ensayo clínico principal que estudió los efectos del bevacizumab en pacientes con cáncer de colon. Este estudió incluyó 813 pacientes con cáncer de colon avanzado sin quimioterapia previa en los cuales un grupo recibió 5FU-leucovorina-irinotecan (IFL) más bevacizumab y el otro grupo recibió IFL más placebo, hallándose un aumento en la sobrevida en el grupo bevacizumab de 5 meses (15,6 vs. 20,3 meses). Este estudio promovió su aprobación por la agencia regulatoria de medicamentos de EEUU (FDA) y su cobertura por algunas organizaciones de salud en dicho país. En Argentina aún no se comercializa este medicamento, aunque el elevado costo reportado en otros países (aproximadamente U$S 2004 por tratamiento por paciente) obliga a evaluar la utilidad en este grupo de pacientes en relación a los recursos disponibles en las organizaciones de salud de nuestro país. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #4

5 ABSTRACT Usefulness of bevacizumab in colon cancer patients Colon cancer is the second most prevalent worldwide cancer, after lung cancer. It is estimated that the prevalence is 40 cases every 100,000 people; 90% in older than 50 years old. Average survival after 5 years is 50%. In Argentina, it is responsible for approximately 20 deaths every 100,000 people per year. At present, treatment with 5-fluorouracil (5FU) and folinic acid (leucovorin) is standard treatment in advanced stage patients and it increases the average survival from 6 months (without treatment) to 11 months. During the last years, new drugs have been approved for the treatment of advanced-stage colon cancer treatment. Two of them are traditional cytotoxic drugs (irinotecan and oxaliplatin) and there are two other ones monoclonal antibodies against molecular components (bevacizumab and cetuximab). The addition of both irinotecan and oxaliplatin to the standard plan (5FU-leucovorin) achieves a higher efficacy by doubling the response rate in these patients from 20 to 40% and increasing the average survival from 11 to 20 months (see Rapid response report No. 34). Bevacizumab is a monoclonal antibody against the vascular endothelial growth factor (VEGF). It inhibits VEGF-promoted angiogenesis. It is prescribed in 5mg/kg two-hour intravenous administration sessions every 2 weeks. This report analyzes the main clinical trial which studied the effects of bevacizumab in colon cancer patients. This study included 813 patients with advanced-stage colon cancer with no previous chemotherapy where one group received 5FU leucovorin irinotecan (IFL) plus bevacizumab and the other group received IFL plus placebo. There was an increase in the bevacizumab group survival of 5 months (15.6 vs months). This study promoted its approval by the Food and Drug Administration (FDA) and its coverage by some health organizations in this country. In Argentina, this drug is not in the market yet though its high cost reported in other countries (approximately 50,000 U$S 2004 per patient treatment) forces to evaluate its usefulness in this group of patients in relation to the resources available in health organizations in our country. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #5

6 1. INTRODUCCIÓN El cáncer de colon ocupa el segundo lugar en la prevalencia mundial de cáncer después del cáncer de pulmón. Se estima una prevalencia de 40 casos cada habitantes ocurriendo el 90% de estos en mayores de 50 años. La sobrevida global promedio a 5 años es del 50% (1). En Argentina suceden aproximadamente 20 muertes por cada habitantes por año. Aproximadamente el 30% de estos pacientes se presentarán en un estadío avanzado de su enfermedad y el 50% de aquellos que no presentan estadío avanzado al comienzo progresarán a este estadío durante el transcurso de su enfermedad no siendo posible un abordaje quirúrgico requiriendo quimioterapia sistémica para su manejo. El fluoruracilo fue durante muchos años el único tratamiento para los pacientes con estadío avanzado de la enfermedad y recién en 1995 se indicó su tratamiento en asociación al ácido folínico, lo que redujo la toxicidad del mismo y acortó el tiempo de tratamiento (2). Actualmente este tratamiento (5FU-ácido folínico) es el tratamiento estándar en pacientes en estadíos avanzados, reduciendo un 50% el tumor en aproximadamente el 20% de los pacientes y aumentando la sobrevida promedio de este subgrupo de pacientes de 6 meses en pacientes sin tratamiento a 11 meses (3). En los últimos años la FDA aprobó nuevas drogas para el tratamiento del cáncer de colon avanzado, dos de ellas drogas citotóxicas tradicionales (irinotecan y oxaliplatino) y otras dos anticuerpos monoclonales dirigidos a componentes moleculares (bevacizumab y cetuximab) (4). La adición de irinotecan u oxaliplatino pareciera tener una efectividad similar duplicando la tasa de respuesta en estos pacientes de 20 a 40% y aumentando la sobrevida promedio de 11 a 20 meses (5,15). La adición de bevacizumab a los esquemas actuales, teniendo esta droga un mecanismo de acción diferente (inhibición de la angiogénesis tumoral) abre una nueva línea de investigación en relación a la terapéutica del cáncer de colon avanzado. 2. OBJETIVO Evaluar la utilidad del bevacizumab (anticuerpo monoclonal inhibidor de la angiogénesis tumoral) en el tratamiento de los pacientes con cáncer de colon avanzado. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #6

7 3. LA TECNOLOGÍA El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento vascular endotelial (VEFG, del inglés vascular endothelial growth factor). Inhibe la angiogénesis promovida por el VEFG. Se prescribe en sesiones de dos horas de administración endovenosa cada 2 semanas en una dosis de 5mg/kg. Es fabricado por Roche siendo su nombre comercial Avastin. Se encuentra a su vez en evaluación su utilidad en pacientes con cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer renal no siendo sus resultados tan promisorios como en el cáncer de colon (6, 7, 8). 4. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA Se realizó una búsqueda en bases de datos específicas (MEDLINE, Center for Reviews and Dissemination, LILACS) y se buscó en forma global en diversas fuentes para localizar Evaluaciones de Tecnologías así como políticas de cobertura. Se utilizaron como términos de búsqueda bevacizumab and colorectal cancer y en particular en MEDLINE se utilizó un filtro metodológico de terapéutica con la siguiente estrategia: (bevacizumab) AND (randomized controlled trial[publication Type] OR (randomized[title/abstract] AND controlled[title/abstract] AND trial[title/abstract])) Se incluyeron aquellos estudios que fueran ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECCAs) o revisiones sistemáticas que hubieran comparado el bevacizumab con alguna otra estrategia terapéutica en pacientes con cáncer de colon. Se encontraron 7 artículos de los cuales se seleccionaron 2 (9, 10) para su posterior evaluación. A su vez se halló una evaluación de tecnologías sanitarias (11) y 2 informes de políticas de cobertura (12, 13). 5. RESULTADOS En uno de los dos ensayos clínicos seleccionados se compara el régimen habitual de 5FUleucovorina vs. el agregado de bevacizumab a este mismo régimen (9). El estudio consistió en un ensayo clínico fase II que incluyó 104 pacientes con cáncer de colon avanzado sin tratamiento quimioterápico previo. Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos a recibir 5FU-leucovorina (500 mg/m2) solamente (36 pacientes) o el agregado de bevacizumab 5 mg/kg (35 pacientes) o 10 mg/kg (33 pacientes) cada dos semanas al esquema habitual de 5FU-leucovorina. Los pacientes fueron evaluados cada 8 semanas mediante la obtención de muestras de sangre, evaluación mediante la escala ECOG para funcionalidad y estudios de imágenes (TAC) para la evaluación de Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #7

8 progresión de la enfermedad. El objetivo primario fue el tiempo a la progresión de la enfermedad y como objetivo secundario se evaluó la sobrevida global. En el grupo control (5FU-leucovorina) al año y medio el 28% de los pacientes no tuvieron progresión de la enfermedad siendo este valor en ambos grupos combinados (bevacizumab 5 y 10 mg/kg) de 34%. El tiempo a la progresión de la enfermedad fue 5,2 meses (IC 95% 3,5-5,6) en el grupo control y 7,4 en el grupo bevacizumab combinado (IC95% 5,7-9,2). En el grupo bevacizumab 5 mg la sobrevida promedio fue de 21,5 meses, siendo esta de 16,1 meses en el grupo de 10 mg/kg y de 13,8 en el grupo control aunque estas diferencias no fueron significativas. En el otro ensayo clínico (10) se evaluó la utilidad del agregado de bevacizumab a un esquema de 5FU-leucovorina más irinotecan. Se incluyeron 813 pacientes con cáncer colorectal avanzado que no habían recibido tratamiento previo y se aleatorizaron a recibir irinotecan fluoruracilo leucovorina (IFL) mas bevacizumab 5 mg/kg cada dos semanas (402 pacientes) o IFL mas placebo (411 pacientes). El objetivo primario fue sobrevida global, como objetivos secundarios se incluyó tiempo libre de enfermedad y tasa de respuesta. Los pacientes fueron evaluados cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y de ahí en más cada 12 semanas, para su evaluación se utilizaron los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (14). En el grupo placebo la sobrevida promedio fue de 15,6 meses comparada con 20,3 meses que fue la sobrevida en el grupo bevacizumab. Al año la sobrevida fue de 63,4% en el grupo placebo y 74,3% en el grupo bevacizumab. En relación a los efectos adversos en el grupo bevacizumab 10,3% de los pacientes desarrollaron hipertensión grado III comparado con 2,3% en el grupo placebo y hubo algunos reportes de perforaciones intestinales y dehiscencias de la herida (1,5% vs. 0%). En el informe de tecnologías sanitarias realizado por la Universidad de Birmingham (11) se incluyen los mismos ensayos clínicos aunque al momento de su realización algunos fueron presentaciones de congresos que aún no habían sido publicadas, se concluye que el bevacizumab es útil en los pacientes con cáncer de colon avanzado, no pudiéndose estimar su impacto económico debido a la no disposición de valores de la droga en el mercado. 6. POLÍTICAS DE COBERTURA En una organización de salud de USA (12) se incluye el bevacizumab al agregado de 5FU para el tratamiento de primera línea en el cáncer de colon avanzado, no avalándose su uso y considerándose este experimental en otro tipo de cánceres. A partir de Julio 2004, Medicare aprobó su uso en pacientes con cáncer de colon avanzado. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #8

9 7. IMPLICANCIAS ECONÓMICAS Se considera que el 50% del total de pacientes con cáncer de colon avanzado se beneficiarían mediante la utilización de quimioterapia sistémica. En Argentina se estima que 50 personas cada habitantes van a presentar cáncer de colon; de éstos aproximadamente 25 van a presentarse o progresarán a un estadío avanzado beneficiándose mediante la utilización de quimioterapia sistémica. El costo promedio del tratamiento de un paciente con cáncer de colon en Argentina varía entre $ y $ , según el régimen utilizado (pesos argentinos 2004). (15) Régimen Costo por pte. con Cáncer Costo estimado c/ personas 5 FU leucovorina $ $ FOLFOX (5 FU/LV + oxaliplatino) $ $ FU/LV + irinotecan $ $ El bevacizumab aún no se comercializa en Argentina, el costo del tratamiento en EEUU es de aproximadamente U$S 2004 (4) por paciente, siendo necesario evaluar en las organizaciones de nuestro sistema de salud la utilidad de esta droga en relación a su costo. 8. CONCLUSIONES El agregado de bevacizumab al esquema habitual de 5FU mas irinotecan (IFL) significó un aumento de la sobrevida global de 5 meses en los pacientes con cáncer de colon avanzado, aunque su utilidad no fue tan marcada cuando se comparó vs. el esquema de 5FU-leucovorina solamente (sin el agregado de irinotecan). Se supone que quizás el bevacizumab mas allá de tener un efecto per se, tenga un efecto facilitando la acción de otros agentes quimioterápicos (irinotecan por ejemplo) por lo que su evaluación en conjunto con otros tipos de drogas aún esta en etapa experimental. Aunque se encuentra cubierto por algunas organizaciones de salud en EEUU e informes de Evaluación de Tecnologías avalan su uso como terapéutica de primera línea asociado al esquema habitual en los pacientes con cáncer de colon avanzado, su elevado costo obliga a evaluar la utilidad en este grupo de pacientes en relación a los recursos disponibles en las organizaciones de salud de nuestro país. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #9

10 9. BIBLIOGRAFÍA 1. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer Statistics CA. Cancer J Clin 2002; 52: Efficacy of adjuvant fluoruracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Lancet 1995; 345: Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD Two Steps Forward in the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004; 350: Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22: DeVore, R, Fehrenbacher, L, Herbst, RS, et al. A randomized phase II trial comparing rhumab VEGF (recombinant humanized monoclonal antibody to vascular endothelial cell growth factor) plus carboplatin/paclitaxel (CP) to CP alone in patients with stage IIIB/IV NSCLC (abstract). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:485a. 7. Yang, JC, Haworth, L, Sherry, RM, et al. A randomized trial of Bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003; 349: Miller, KD. E2100: a phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel/bevacizumab for metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2003; 3: Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L et al. Phase II, randomised trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/Leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology 2003; 21(1): Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Bevacizumab (Avastin) for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Horizon Scanning Review. University of Birmingham. January Bevacizumab (Avastin). Clinical Policy Bulletins. Aetna. May 14, Acceso electrónico xxxx tanto de tanto de tanto. 13. Medicare adds to list of outpatient services eligible for special payment. Medicare News. Centers for Medicare & Medicaid Services. Friday, June 04, Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria ( Régimen FOLFOX (oxaliplatino, fluoruracilo, leucovorina) en cáncer colorectal. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 34 Buenos Aires, Argentina. Octubre Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. #10