NEFROPATÍA CRÓNICA DEL INJERTO RENAL

Transcripción

1 NEFROPATÍA CRÓNICA DEL INJERTO RENAL Introducción: La nefropatía crónica del injerto (en inglés chronic allograft nephropathy - CAN) continúa siendo un desafío a vencer en el campo del trasplante renal, ya que en la actualidad constituye la causa más frecuente de pérdida del injerto. Casi un 50% de los injertos presentan CAN DEFINICIÓN: La CAN puede conceptualizarse como las secuelas de daños graduales y acumulativos en el riñón trasplantado. La intensidad, frecuencia e irreversibilidad de estas injurias llevan en un tiempo variable a la pérdida de la función del injerto. La CAN puede tener una evolución clínica solapada, o más frecuentemente presentarse como un cuadro clínico caracterizado por deterioro funcional renal progresivo asociado a grados variables de proteinuria e hipertensión arterial, que ocurre al menos tres meses después de la cirugía del trasplante. Su etiología es multivariada, estando involucrados factores de índole inmunológicos y no inmunológicos. La histopatología no es específica en la mayoría de los casos, y pueden afectarse los cuatro compartimentos tisulares renales: glomerular, tubular, intersticial y vascular. La clasificación de Banff y sus actualizaciones sirven para unificar criterios y facilitar el manejo clínico correspondiente. La implementación de biopsias de protocolo permite la detección temprana del daño histológico en el injerto renal, aún antes de la elevación de la creatinina plasmática o la aparición de la proteinuria. Incidencia: Según las diferentes series la CAN ocurre en casi el 50% de los trasplantes renales. Página 1

2 Etiología: Los mecanismos que originan la CAN y la severidad de las lesiones por ellos ocasionadas no están del todo dilucidados. Se consideran 2 grupos de factores de daño del injerto: factores inmunológicos y factores no inmunológicos. Las causas inmunológicas son: Rechazo agudo (RA) y su número de episodios, severidad y tipo histológico : celular vs humoral Episodios de rechazo subclínico Mismatch HLA Sensibilización previa (PRA - panel reactivity antibodies) ; Función retardada del injerto (DGF: delayed graft function) Falta de adherencia a la inmunosupresión y la recurrencia de enfermedades. Las causas no inmunológicas pueden a su vez dividirse en: 1. Factores relacionados al donante: edad, raza y dosis de nefronas 2. Factores del trasplante per se: lesiones asociadas a la isquemia/ reperfusión, la nefrotoxicidad inducida por drogas como CsA/FK506 y las infecciones asociadas 3. Factores de progresión. hiperfiltración, hipertensión arterial, dislipemia, obesidad y el tabaquismo. RECUERDE: Dentro de los factores de índole inmunológica el rechazo agudo en el primer año del post trasplante es el factor predictivo más significativo para el desarrollo de nefropatía crónica del injerto, ya que puede ocasionar un desequilibrio entre factores inflamatorios y fenómenos de reparación (sobre todo cuando hay evidencia de disrupción de las membranas basales tubulares en la histología) que pueden gatillar la aparición de fibrosis intersticial, atrofia tubular y esclerosis arterial con posterior desarrollo de CAN. Página 2

3 El valor del rechazo subclínico se evidencia en los estudios de Nankivell y Rush que resaltan la importancia de las biopsias de protocolo para su detección y tratamiento precoz y específico. El mismatch HLA se conoce desde el momento del trasplante y debe considerarse que a mayor número de incompatibilidades mayor probabilidad de desarrollar CAN. De igual importancia es el grado basal de sensibilización contra el panel (PRA) de cada paciente, determinado fundamentalmente por trasplantes previos, transfusiones y número de embarazos. La función retardada del injerto (en inglés DGF : delayed graft function) adquiere especial relevancia en nuestro medio por los tiempos de isquemia prolongados. ALERTA: La falta de adherencia al tratamiento inmunosupresor con los consiguientes episodios de rechazo agudo o bien con la instalación solapada de la CAN, también constituye un factor de riesgo de especial importancia, sobretodo en la población adolescente trasplantada. Algunas enfermedades pueden recurrir en el riñón trasplantado, fundamentalmente las de origen glomerular. Las glomerulopatías que más recurren en el trasplante son la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFyS), la GNMP y en algunos casos la nefropatía por IgA. Las causas no inmunológicas se subdividen en relacionadas al donante, al trasplante per se y por factores de progresión. Las causas relacionadas al donante son la edad : a mayor edad del donante mayor porcentaje de glomeruloesclerosis del riñón trasplantado así como presencia en la biopsia basal de grados variables de arterioesclerosis ; la raza : peor pronóstico la raza negra; y la dosis de nefronas trasplantadas en relación al peso del órgano y su histología (porcentajes de glomeruloesclerosis, atrofia tubular, fibrosis intersticial y daño vascular basales). Página 3

4 Las causas relacionadas al trasplante per se son las lesiones por injuria/reperfusión:por generación de radicales libres; la nefrotoxicidad por drogas como ciclosporina o tacrolimus (CsA-FK506) siendo de especial importancia el adecuado y estricto monitoreo de los niveles sanguíneos para evitar sobredosis y/o subdosis que propicien respectivamente toxicidad vs rechazo ; las infecciones asociadas (CMV - virus BK) que pueden provocar en sí misma daño histológico renal así como también favorecer los episodios de rechazo. Por último los factores de progresión, comunes a los factores de progresión de la insuficiencia renal crónica de riñones nativos, como la hiperfiltración, la hipertensión arterial, la dislipemia, la obesidad y el tabaquismo. En pacientes diabéticos es de vital importancia el estricto control metabólico para evitar el impacto deletéreo de la hiperglicemia sobre en riñón trasplantado. CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico de la nefropatía crónica del injerto tiene, como se comentó anteriormente, un variable espectro de presentaciones. Lo más frecuente es el deterioro funcional progresivo que se manifiesta con aumento de la creatinina sérica acompañado de hipertensión arterial en más del 90% de los casos; y proteinuria en casi un 50% de los pacientes. En otras ocasiones solo la proteinuria, generalmente de rango no nefrótico, es el dato bioquímico que debe alertar sobre el desarrollo subyacente de la CAN. La implementación de biopsias de protocolo tiene como objetivo el diagnóstico histológico temprano, ya sea de episodios de rechazo subclínico como de lesiones histopatológicas establecidas, que permitan instaurar un tratamiento precoz. Página 4

5 Los diagnósticos diferenciales se establecen con la toxicidad por drogas, las infecciones intercurrentes, las patologías urológicas y las complicaciones vasculares. PREVENCIÓN RECUERDE: Debe basarse en acciones destinadas a evitar el impacto de los factores de riesgo asociados a su desarrollo. Los factores no modificables (edad, sexo, raza y masa nefronal), en forma aislada y en conjunto, deben ser tenidos en cuenta como antecedente de jerarquía de cada paciente en particular. Debe dedicarse especial atención al diagnóstico y tratamiento de los factores de progresión de falla renal y su impacto en la salud. La normotensión debe ser la regla, así como el control de los lípidos séricos. Debe combatirse la obesidad y el tabaquismo. La elección del esquema inmunosupresor debe ser individualizado para cada paciente. El monitoreo frecuente de drogas en sangre tiene como doble objetivo lograr adecuado nivel de inmunosupresión, evitando niveles tóxicos o subclínicos que determinen disfunción del injerto por sobreinmunosupresión o subinmunosupresión. El screening sistematizado del polioma virus (BKV) es una buena práctica, dado el impacto negativo de dicha entidad en relación al trasplante renal. Actualmente hay varios grupos trabajando en la detección de biomarcadores en orina que sirvan como predictores del desarrollo de la CAN. Se basan en el uso de la espectometría de masas para la detección de diferentes polipéptidos en orina. El grupo del Instituto de Investigaciones Biomédicas de la Universidad de Barcelona estudió 32 pacientes con disfunción crónica del injerto (14 con IFTA y 18 con rechazo mediado por anticuerpos) comparándolo contra un grupo control de 18 pacientes (8 receptores estables y 10 controles sanos). Página 5

6 Se aislaron 2 proteomas bien diferenciados : uno que corresponde al grupo de IFTA certificado por biopsia, y otro al grupo de rechazo mediado por anticuerpos. Este estudio establece un patrón de dos lesiones con histología diferente y dos biomarcadores; y constituye un primer paso para el desarrollo de una herramienta específica, no invasiva y fidedigna para el diagnóstico precoz de la CAN. El grupo de trabajo de la Universidad de Manitoba-Canadá identificó a la proteína CCL2 urinaria como un predictor independiente para el posterior desarrollo de IFTA a los 24 meses mediante el estudio de una cohorte prospectiva de pacientes (n= 111) que se sometieron a biopsias de protocolo en meses 0, 6 y 24. Las proteínas urinarias evaluadas fueron CCL2, CXCL9, CXCL10, y alfa-1-microglobulina (alpha1m) mediante ELISA y inmunonefelometría. CONCLUSIONES La prevención y el tratamiento de la CAN requieren de estrategias multidisciplinarias; siendo una de las fundamentales la detección precoz mediante la implementación de biopsias de protocolo que permitan detectar precozmente los cambios histológicos; así como la acción sobre aquellos factores de riesgo modificables. La duración de la supervivencia de un injerto es dependiente y predicha por la calidad del riñón trasplantado en combinación con la intensidad, frecuencia e irreversibilidad de los insultos perjudiciales a los que es sometido. Página 6