Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de bajo peso molecular en atención primaria

Transcripción

1 Terapéutica en APS Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de bajo peso molecular en atención primaria Francisco Buitrago Ramírez a, Javier Alejandre Carmona b y José Antonio Morales Gabardino b a Médico de familia. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. España. b Residentes de Medicina Familiar y Comunitaria. Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Universitario La Paz. Badajoz. España. Puntos clave La enfermedad tromboembólica constituye un importante problema de salud pública por su elevada incidencia, morbimortalidad y consumo de recursos, siendo el tromboembolismo pulmonar la primera causa de muerte evitable hospitalaria. Las condiciones clínicas que más favorecen el desarrollo de tromboembolismo venoso son la insuficiencia cardiaca congestiva, las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el accidente cerebrovascular con parálisis de extremidades inferiores, la sepsis, la enfermedad inflamatoria intestinal activa, el encamamiento, la edad > 75 años y la presencia de cáncer o de un episodio previo de tromboembolismo. Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son los agentes profilácticos de elección para prevenir el tromboembolismo venoso en pacientes médicos de alto riesgo. Las HBPM comercializadas en España se diferencian por el método de fraccionamiento utilizado en su obtención y peso molecular, siendo menos relevantes sus diferencias en actividad, por lo que se las puede considerar terapéuticamente equivalentes, aunque no intercambiables. Los pacientes con deterioro importante de la función renal pueden requerir disminución de dosis de HBPM, sobre todo si además se trata de pacientes ancianos y/o diabéticos. En pacientes médicos con alto riesgo de sangrado o con hemorragia activa deben utilizarse dispositivos de tromboprofilaxis mecánica hasta que tales contraindicaciones se hayan solucionado y pueda iniciarse tratamiento anticoagulante. Los efectos adversos más frecuentes de las heparinas son la hemorragia y la trombopenia. Medidas físicas, como la posición de Trendelemburg o las medias de compresión elástica, pueden utilizarse en asociación con fármacos o de forma aislada en pacientes con muy bajo riesgo de tromboembolismo o con alto riesgo de sangrado. La indicación de profilaxis con HBPM en traumatismos del miembro inferior sin fractura (esguince de tobillo) se hará en función de la presencia de otros factores de riesgo y de la necesidad o no de inmovilización y reposo. No existen estudios prospectivos de validación de ninguno de los diferentes modelos existentes para la valoración del riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalarios o ambulatorios. Palabras clave: Enfermedad tromboembólica venosa Profilaxis Heparinas Heparinas de bajo peso molecular Atención primaria. El tromboembolismo venoso (TEV) o enfermedad tromboembólica venosa (ETV) es una enfermedad con dos presentaciones clínicas: la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). En la actualidad constituye un importante problema de salud pública por su elevada incidencia, morbimortalidad y consumo de recursos sanitarios. El TEP continúa siendo la principal causa de muerte evitable en hospitales, siendo responsable del 10% de las muertes hospitalarias, la mayoría de ellas en pacientes no quirúrgicos, con a muertes anuales en Estados Unidos 1,2,3. En España, el TEP es la tercera causa de muerte por enfermedad cardiovascular, después de la cardiopatía isquémica y el ictus, y constituye también la primera causa de muerte evitable hospitalaria 4. La TVP de las extre- FMC. 2011;18(5):

2 Buitrago Ramírez F et al. Profilaxis del tromboembolismo e indicaciones de las heparinas de bajo peso molecular en atención primaria Mediana basílico Mesentérica superior Torácica externa a mamaria externa Iliaca primitiva Mesentérica inferior Iliaca interna (hipogástrica) Iliaca externa Safena mayor Colaterales palmares de los dedos Femoral Poplítea Peronea Tibial posterior Tibial anterior Arco venoso dorsal del pie Figura 1. Principales venas de las extremidades inferiores. midades inferiores presenta una incidencia cercana al 0,1% en los países occidentales, con tasas de recurrencia próximas al 20% a los 5 años, aunque con amplias variaciones dependiendo de la existencia o no de factores de riesgo de recurrencia5. Puede desencadenar un síndrome postrombótico, aunque su principal complicación es el TEP. La TVP de las extremidades inferiores se subdivide en trombosis distal (venas safenas de la pantorrilla) y proximal (venas poplítea, femoral o iliaca) (figura 1). La TVP proximal es más impor- tante clínicamente puesto que se asocia con enfermedades crónicas y graves (insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer, insuficiencia respiratoria, edad superior a 75 años), mientras que la trombosis distal suele asociarse a factores de riesgo transitorios (cirugía reciente, inmovilización, viajes). Además, más del 90% de los casos de TEP agudo se deben a émbolos procedentes de las venas proximales, y su mortalidad es mayor que aquél que tiene su origen en las venas distales6, FMC. 2011;18(5): TERAPEUTICA 0067 ( ).indd 282 5/5/11 08:24:40

3 Prevención del tromboembolismo venoso Las medidas preventivas del TEV pueden realizarse en el marco de la prevención primaria y secundaria. Las medidas de prevención primaria se engloban dentro del término tromboprofilaxis o profilaxis del TEV y se dirigen tanto a pacientes hospitalizados como a pacientes ambulatorios. Las medidas de prevención secundaria del TEV, al igual que sucede con el término de prevención secundaria en patología cardiovascular, se refieren a la prevención de las recurrencias más que al diagnóstico precoz y tratamiento de la TVP o del TEP. Las medidas de tromboprofilaxis en pacientes hospitalizados, tanto por problemas quirúrgicos como médicos, suelen estar protocolizadas. Sin embargo, un porcentaje superior al 60% de los pacientes médicos con riesgo tromboembólico medio o alto ingresados en hospitales generales de nuestro país no recibe profilaxis de TEV, a pesar de las numerosas guías y recomendaciones con amplio respaldo científico y profesional 4,8-10. De hecho, a pesar de la disponibilidad de estas guías y de la efectividad y seguridad de los fármacos existentes, numerosas auditorías revelan que una tromboprofilaxis adecuada no se oferta a la inmensa mayoría de los pacientes hospitalizados, fundamentalmente a aquellos ingresados por condiciones médicas En esta entrega nos centraremos en medidas de tromboprofilaxis, dejando las medidas de prevención secundaria para un próximo número. Factores de riesgo El TEV a menudo aparece como una complicación en el curso clínico de un paciente hospitalizado por otro motivo, pero también se presenta de forma espontánea o idiopática en pacientes ambulatorios y sanos, aunque con frecuencia portadores de alguno de sus factores de riesgo (tabla 1). La edad avanzada es uno de los factores de riesgo clásicamente reconocidos de la ETV, mostrando diferentes estudios que el riesgo relativo de TVP en mayores de 60 años se cuadriplica respecto a los menores de esa edad, aunque por sí solo no constituye una indicación de tromboprofilaxis 2. El tabaco triplica el riesgo de TVP en consumidores de más de 35 cigarrillos/día y lo duplica en fumadores de más de 25 cigarrillos, si concurren otros factores de riesgo como obesidad, sedentarismo, varices o embarazo. El embarazo y puerperio constituyen otro factor de riesgo bajo para TVP y sólo suponen mayor riesgo cuando se asocian a trombofilia, amenaza de aborto prematuro con reposo de al menos tres días, varices de miembros inferiores y edad superior a 35 años. El encamamiento y/o la inmovilización, sobre todo en mayores de 50 años, representan otro factor de riesgo de ETV en personas hospitalizadas, no existiendo evidencia de TABLA 1. Factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica Factores constitucionales Edad > 60 años Embarazo Puerperio Hábitos y estilos de vida Encamamiento > 4 días en mayores de 50 años Hábito tabáquico (consumo > 35 cigarrillos/día) Sedentarismo Viaje en avión > 6 h Fármacos e intervenciones terapéuticas Anticonceptivos Antidepresivos inhibidores de mono-amino-oxidasa Antipsicóticos Eritropoyetina Inhibidores de la aromatasa (letrozol, anastrozol, exemestane) Raloxifeno Tamoxifeno Terapia hormonal sustitutiva Catéter venoso central Marcapasos Patologías médicas Agudas Accidente cerebrovascular agudo con parálisis miembros inferiores Deshidratación Infarto agudo de miocardio Infección aguda grave Insuficiencia cardiaca congestiva Trombofilias hereditarias (deficiencias de la proteína S, proteína C, deficiencia de antitrombina, mutación del factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina...) Trombosis venosa profunda previa Varices Vasculitis Crónicas Diabetes mellitus Enfermedad inflamatoria intestinal activa Enfermedad pulmonar obstructiva crónica descompensada grave Hiperhomocisteinemia Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia Infección por virus de la inmunodeficiencia humana Mieloma múltiple Policitemia vera Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica Síndrome antifosfolípido Neoplasias Obesidad FMC. 2011;18(5):

4 calidad suficiente sobre estas situaciones en personas no hospitalizadas. La hospitalización por sí sola incrementa en más de 100 veces el riesgo de ETV 15. De hecho, el 60% de todos los casos de ETV ocurren en pacientes hospitalizados o dados de alta recientemente o en residencias de ancianos 15. El avión es el único medio de transporte que ha sido asociado al riesgo de desarrollar ETV, aunque también se sugieren los viajes prolongados por tierra 3. El riesgo está en función de la duración del vuelo (más de 6 h) y de la coexistencia de otros factores de riesgo adicionales. Los anticonceptivos orales cuadriplican el riesgo de ETV, siendo éste mayor en los anticonceptivos de tercera generación, debido posiblemente al componente progestágeno de estos anticonceptivos (desogestrel o gestodeno) frente al levonorgestrel de los de segunda generación. El sobrepeso, el tabaquismo y la trombofilia son otros factores de riesgo añadido que se asociaron a TVP en consumidores de anticonceptivos orales 2. Finalmente, algunos estudios han señalado que diferentes grupos de fármacos (antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa, antipsicóticos, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, raloxifeno, terapia hormonal sustitutiva...) pueden comportarse como factores de riesgo débiles de ETV, aunque la información disponible es muy escasa, como también ocurre con la insuficiencia renal crónica. Valoración del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa En el ámbito quirúrgico, numerosos estudios han estratificado el riesgo de ETV, según la edad y tipo de intervención a la que se someten los pacientes, lo que ha permitido elaborar recomendaciones concretas de actuación en cada caso. Sin embargo, en los pacientes hospitalizados con procesos médicos y en los pacientes ambulatorios la información disponible es cualitativa y cuantitativamente menor. Además, la valoración de la indicación de tromboprofilaxis en estos ámbitos no quirúrgicos es difícil y compleja, pues las circunstancias clínicas se presentan con frecuencia de forma combinada en la práctica diaria del médico, constituyendo escenarios singulares para los que se dispone de escasa evidencia científica en tromboprofilaxis 16,17. Los pacientes médicos, al igual que los pacientes con problemas quirúrgicos, también pueden clasificarse en pacientes de bajo, moderado o alto riesgo de ETV, dependiendo de cada condición médica concreta y de la existencia de otros factores de riesgo. Sin embargo, no hay modelos de valoración del riesgo para pacientes médicos que hayan sido validados prospectivamente y que puedan ser fácilmente utilizados por los clínicos para determinar la necesidad de anticoagulación en un paciente específico 3,18. La guía PRETEMED 2 incorpora una tabla para calcular el riesgo de ETV en procesos médicos y recomienda medidas físicas o tromboprofilaxis con heparinas en función del riesgo ajustado obtenido, según la presencia de distintos procesos precipitantes y de otras circunstancias clínicas (tabla 2). Este tipo de tablas pueden servir de ayuda en la toma de decisiones, pero presentan lagunas y carecen de validación, por lo que finalmente será el médico general/de familia quien ha de reunir e integrar la información que posee de su paciente particular y tomar una decisión compartida acerca de la conveniencia o no de la tromboprofilaxis. Medidas de tromboprofilaxis Los dos grandes grupos de medidas profilácticas existentes para la prevención de la ETV se muestran en la tabla 3. Las medidas físicas pretenden combatir el estasis venoso, y las farmacológicas van dirigidas a reducir la hipercoagulabilidad. El estasis venoso se produce como consecuencia de la pérdida de la contracción muscular periférica en sujetos encamados o sometidos a reposo prolongado y es un mecanismo fisiopatológico fundamental en el desarrollo de la trombosis venosa. Con la utilización de medidas físicas (movilización precoz, medias elásticas de compresión gradual o los dispositivos de compresión neumática intermitente) se intenta prevenir o disminuir. En general, este tipo de medidas tienen menor eficacia que las terapias farmacológicas. Pueden utilizarse en asociación con fármacos, aunque su uso aislado estaría indicado en pacientes con muy bajo riesgo de ETV o con alto riesgo de sangrado hemorrágico 9. También se utilizan en presencia de una lesión sangrante, como una úlcera péptica o una hemorragia intracraneal, estando indicada su sustitución por heparinas de bajo peso molecular en cuanto el riesgo de sangrado haya disminuido o la lesión sangrante haya sido revertida. Medidas físicas generales La posición de Trendelemburg es un método altamente eficaz para mejorar el retorno venoso en los pacientes encamados. La elevación de las patas caudales de la cama un mínimo de cm provoca una angulación mayor de 6 grados que permite acelerar suficientemente la circulación venosa. Cuando el paciente permanezca sentado se debe evitar la posición declive de las piernas. El inicio precoz de la deambulación en pacientes encamados es otra medida sencilla y eficaz de tromboprofilaxis. La compresión elástica externa La compresión elástica externa mediante medias o vendaje es un método de profilaxis seguro y simple, aunque con serias dudas sobre su eficacia real 19. Estas medidas mejoran la hemodinámica venosa por varios mecanismos: reducen la distensión patológica de las venas, restauran la insuficiencia valvular y disminuyen el volumen de sangre venosa acele- 284 FMC. 2011;18(5):281-91

5 TABLA 2. Tabla de cálculo del riesgo de enfermedad tromboembólica venosa en procesos médicos e indicaciones de tromboprofilaxis propuesta por la guía PRETEMED 2 Procesos precipitantes Embarazo/puerperio Viajes en avión > 6 h Pesos ajustados Enfermedad inflamatoria intestinal Infección aguda grave Neoplasia Procesos asociados Diabetes mellitus Síndrome nefrótico Hiperhomocisteinemia Infección por VIH Parálisis de MMII TVS previa Trombofilia TVP previa Fármacos Anticonceptivos hormonales Quimioterapia Antidepresivos Antipsicóticos Inhibidores de la aromatasa Tamoxifeno Raloxifeno Terapia hormonal sustitutiva Vasculitis (Beçhet/Wegener) Otros Catéter venoso central Encamamiento > 4 días Edad > 60 años Obesidad (IMCI > 28 kg/m 2 ) Tabaquismo > 35 cigarrillos/día Cálculo del riesgo ajustado AVCA con parálisis de MMII EPOC con desconpensación grave Infarto agudo de miocardio Insuficiencia cardiaca clase IV Mieloma con quimioterapia Traumatismos de MMII sin cirugía RA: suma de pesos de los distintos procesos precipitantes (fondo verde oscuro) más la suma de los pesos de otras circunstancias de riesgo (fondo verde claro). Esta fórmula sólo puede aplicarse si su paciente presenta al menos un proceso precipitante o un proceso asociado con peso ajustado 2. Riesgo ajustado Recomendaciones de profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa Recomendación 1-3 Considerar el uso de medidas físicas 4 Se sugiere profilaxis con heparinas de bajo peso molecular > 4 Se recomienda profilaxis con heparinas de bajo peso molecular AVCA: accidente vascular cerebral agudo; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IMC: índice de masa corporal; MMII: miembros inferiores; TVP: trombosis venosa profunda; TVS: trombosis venosa superficial; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. rando el retorno venoso. Adicionalmente, dichas medidas aumentan la actividad fibrinolítica de la pared venosa, disminuyendo el riesgo de trombosis. Las medias de compresión elástica gradual Las utilizadas para la profilaxis de la ETV se caracterizan porque la compresión decrece continuamente desde el talón hasta el muslo, pudiendo utilizarse durante periodos prolongados tanto en pacientes encamados como ambulatorios. Habitualmente, se utilizan dos gradientes de compresión: baja presión (en torno a 18 mmhg a nivel del tobillo) en pacientes encamados y compresión clase I (20-30 mmhg) en pacientes que pueden caminar y en pacientes encamados considerados de alto riesgo. Es muy importante seleccionar una talla adecuada y adiestrar correctamente al paciente en su forma de uso. Las medias elásticas deben utilizarse rutinariamente para prevenir el síndrome postrombótico un tiempo mínimo de un año tras el episodio de TVP, comenzando dentro del primer mes tras el diagnóstico 5. FMC. 2011;18(5):

6 TABLA 3. Medidas disponibles como profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa Medidas físicas o no farmacológicas Medidas físicas generales Movilización precoz Posición de Trendelemburg Compresión elástica externa (medias de compresión gradual) Presoterapia con dispositivos de compresión neumática (bomba pedia venosa) Medidas farmacológicas Heparinas no fraccionadas Heparinas de bajo peso molecular (bemiparina, dalteparina, enoxaparina, nadroparina, tinzaparina) Inhibidores indirectos del factor Xa (fondaparinux) Fármacos con acción antivitamina K: acenocumarol, warfarina La presoterapia con dispositivos de compresión neumática intermitente La presoterapia con dispositivos de compresión neumática intermitente, entre los que se incluye la bomba pedia venosa, permite aplicar una presión intermitente o secuencial sobre los miembros inferiores que acelera el flujo venoso profundo y aumenta la actividad fibrinolítica endógena al reducir los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno, previniendo de esta manera las trombosis venosas. Aunque ha demostrado su efectividad 20,21 y está exenta de importantes efectos colaterales, su utilización resulta incómoda para el paciente y tiene un elevado coste, lo que explica su limitado uso en la actualidad. Además, está contraindicada en pacientes con evidencia de isquemia en piernas debida a enfermedad arterial periférica. La principal ventaja de las medidas físicas es la mínima incidencia de efectos adversos, aunque tienen algunas contraindicaciones. Las medias elásticas están contraindicadas en caso de isquemia arterial, edema secundario a insuficiencia cardiaca y gangrena de miembros inferiores, mientras que los dispositivos de compresión neumática estarían contraindicados, además, en la fase aguda de la TVP, así como en caso de varicoflebitis y celulitis. Medidas farmacológicas Entre los fármacos utilizados en la profilaxis del TEV destacan las heparinas no fraccionadas (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y los anticoagulantes orales. Las heparinas son mezclas de glucosaminoglicanos obtenidos a partir de mucosa intestinal de cerdo o de pulmón de bovino. Su acción anticoagulante se debe fundamentalmente a su capacidad de potenciar la acción de la antitrombina III, un anticoagulante natural que inhibe factores de la coagulación, fundamentalmente la trombina (factor IIa) y el factor X activado (Xa), impidiendo por tanto el paso de fibrinógeno soluble a fibrina insoluble. Las heparinas, por tanto, no poseen una acción antitrombótica propia, sino que dependen de la antitrombina para expresar su efecto. De hecho, la heparina condiciona un cambio estructural en la molécula de antitrombina III, haciendo más accesible su centro activo y aumentando con ello unas veces su actividad anticoagulante 2,3,22. Clínicamente se utilizan dos tipos de heparinas: la heparina clásica o HNF, con peso molecular de entre y daltons, y las HBPM, obtenidas a partir de la despolimerización de las cadenas de las HNF, con un peso molecular de entre y daltons. Heparina no fraccionada La HNF actúa uniéndose de manera reversible a la antitrombina III, potenciando con similar eficacia su efecto inhibidor sobre el factor Xa y sobre la trombina (factor IIa). Su biodisponibilidad subcutánea es de alrededor del 10-30% por lo que se requieren varias dosis diarias por esta vía de administración (heparina cálcica). La HNF se utiliza fundamentalmente por vía endovenosa (heparina sódica), preferentemente en perfusión continua, y precisa de controles analíticos regulares dado que su biodisponibilidad y respuesta anticoagulante es sumamente variable en un mismo paciente. El sulfato de protamina revierte su efecto. El control analítico se realiza mediante el tiempo de tromboplastina parcial activado, que debe mantenerse entre 1,5 y 2,5 veces por encima de la media del control. La heparina cálcica (administración subcutánea) ha caído en desuso desde que se dispone de las HBPM más efectivas. De hecho, hasta hace pocos años, la mayoría de los enfermos eran tratados con HNF, en su forma endovenosa (sódica) o subcutánea (cálcica). Sin embargo, en la actualidad, las principales indicaciones de la HNF se sitúan en el ámbito hospitalario: en el tratamiento de pacientes con episodios agudos de TVP, TEP, síndromes coronarios agudos, infarto agudo de miocardio, procesos intervencionistas coronarios, oclusiones arteriales periféricas o el mantenimiento de circuitos extracorpóreos para cirugía cardiaca o para hemodiálisis. Heparinas de bajo peso molecular Las HBPM se obtienen por despolimerización química o enzimática de la heparina estándar. A diferencia de la HNF presentan una elevada biodisponibilidad, incluso administradas por vía subcutánea (del 85-95%), un nivel en sangre predecible con escasa variabilidad individual y una vida media mayor. Ello permite su administración por vía subcutánea cada 12 o 24 h, a dosis fijas, sin necesidad de controles analíticos para monitorizar la respuesta anticoagulante o ajustar las dosis, a menos que el embarazo, la obesidad mórbida o la insuficiencia renal avanzada estén presentes, en cuyo caso se recomienda la medición de la actividad anti-xa para una dosificación adecuada, medida 4 h después de la inyección subcutánea FMC. 2011;18(5):281-91

7 TABLA 4. Heparinas de bajo peso molecular Peso molecular (daltons) Bemiparina Dalteparina Enoxaparina Nadroparina Tinzaparina Rango Media Relación actividad Xa/Ia > 5/1 2,5/1 2,7/1 3,2/1 2/1 Vida media (horas) 5 2,2 2,5 2,4 1,5 Nombre comercial Hibor Fragmin Clexane Fraxiparina Innohep Dosis/día en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes con riesgo elevado UI (0,2 ml) UI (0,2 ml) UI (40 mg) kg: UI (0,4 ml)->70 kg: UI (0,6 ml) kg: UI (0,35 ml)->70 kg: UI (0,45 ml) Las HBPM, al igual que las HNF, potencian la acción de la antitrombina, pero a diferencia de ellas potencian más la función anti-xa de la antitrombina que su función inhibitoria sobre la trombina. Las HBPM no prolongan el tiempo de tromboplastina parcial activada y el sulfato de protamina no revierte completamente su efecto. En España se dispone de 5 tipos de HBPM, que se diferencian básicamente en el método de fraccionamiento y en su peso molecular, siendo menos relevantes sus diferencias en actividad, por lo que en la práctica se las puede considerar terapéuticamente equivalentes, aunque no intercambiables por sus diferentes propiedades químicas y farmacológicas. Por lo tanto, se debe respetar su indicación, dosificación y modo de empleo (tabla 4). Si se emplean a las dosis recomendadas por el fabricante parecen tener una eficacia comparable en la prevención y tratamiento de la TVP, aunque hay pocos estudios que comparen entre sí las diferentes HBPM respecto a resultados clínicos. Como consecuencia de todo ello las dosis han sido establecidas empíricamente y no son necesariamente intercambiables. En las últimas décadas han aparecido múltiples trabajos que avalan a las HBPM como un tratamiento cuando menos tan seguro y eficaz y más coste-efectivo que las HNF en la profilaxis y tratamiento de la TVP y el TEP, considerándose el fármaco de elección en la prevención del TEV 2,3,5, A esto hay que añadir algunas ventajas de tipo farmacológico, como su fácil manejo y sus escasos efectos secundarios, que las hacen más atractivas (tabla 5). No obstante, hay cuestiones no resueltas, como la neutralización parcial con sulfato de protamina, las dosis de las diferentes HBPM establecidas empíricamente, la necesidad de ajuste de dosis en la obesidad y en la insuficiencia renal avanzada o la falta de experiencia de uso durante el embarazo. La falta de comparación de resultados clínicos entre los distintos preparados comerciales explica que la elección de una u otra HBPM dependa sobre todo de aspectos prácticos, como el precio o la experiencia personal del médico prescriptor 33. TABLA 5. Ventajas de las heparinas de bajo peso molecular sobre la heparina no fraccionada Mayor biodisponibilidad que la HNF subcutánea Mayor duración del efecto anticoagulante, permitiendo su administración 1-2 veces al día Su respuesta anticoagulante (actividad anti-xa) se correlaciona fuertemente con el peso corporal, lo que permite la administración de dosis fijas. Solamente en personas muy obesas o con insuficiencia renal grave puede requerirse ajuste de dosis No precisan de controles analíticos Menor probabilidad de trombopenia Menor riesgo de originar pérdida de masa ósea Administración segura en el ámbito ambulatorio HNF: heparina no fraccionada. Las HBPM constituyen hoy día el tratamiento de elección en la profilaxis del TEV. Han sido extensamente evaluadas en cirugía abdominotorácica, en prótesis de cadera, de rodilla, en cirugía por fractura de cadera, en ictus, en lesiones de la medula espinal, en inmovilización de miembros inferiores y en pacientes hospitalizados o largamente encamados por procesos médicos como insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia respiratoria aguda, patología reumática aguda, enfermedad inflamatoria intestinal o pacientes con algún factor de riesgo como edad avanzada, obesidad o TEV previo 6,29,30, También han demostrado la misma seguridad que los antagonistas orales de la vitamina K en la prevención de la recurrencia del tromboembolismo en una amplia variedad de pacientes y por tanto podrían ser una alternativa para el tratamiento a largo plazo en pacientes que no toleran warfarina, ancianos y pacientes con cáncer 23. Los pacientes ancianos, en general, deben ser tratados con las mismas dosis de HBPM que el resto de pacientes adultos, aunque estas dosis pueden incrementar el riesgo de sangrado en ancianos con peso inferior a 45 kg. En cuanto a FMC. 2011;18(5):

8 la obesidad, los estudios son escasos respecto a si estos pacientes deben recibir dosis de HBPM ajustadas a su peso. Los datos disponibles sugieren que salvo en pacientes con pesos superiores a 144, 165 o 190 kg no es preciso modificar las dosis de enoxaparina, tinzaparina y dalteparina, respectivamente 6. En pacientes con insuficiencia renal no existen recomendaciones claras respecto a las dosis de HBPM, aunque los pacientes con deterioro de la función renal pueden requerir una disminución de dosis, sobre todo si además se trata de pacientes ancianos y/o diabéticos 3,9. Estos pacientes presentan mayor riesgo de embolismo pulmonar y precisan de una correcta anticoagulación, aunque presentan mayor riesgo de sangrado Por estos motivos puede ser necesaria una monitorización de la actividad anti-xa en los estadios más avanzados de la enfermedad renal crónica Finalmente, las heparinas constituyen el anticoagulante de elección en el embarazo, ya que no atraviesan la barrera placentaria. Pueden también utilizarse en la lactancia, puesto que solamente en pequeñas cantidades aparecen en la leche materna. Otros fármacos para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa Fondaparinux: es un inhibidor sintético y selectivo del factor X activado (Xa), sin acción sobre la trombina (IIa) ni las plaquetas. Sus principales indicaciones son la profilaxis del TEV en pacientes de alto riesgo, principalmente con insuficiencia cardiaca grado IV, y tras la aparición de trombopenia inducida por heparina. Reduce en un 47% el riesgo relativo de TEV en pacientes hospitalizados frente a placebo, con iguales tasas de eficacia que la enoxaparina administrada una vez al día 3,45. La aspirina: con o sin otros antiagregantes como el clopidogrel reduce el riesgo de eventos trombóticos arteriales mayores en pacientes en riesgo o que ya han presentado una enfermedad arterioesclerótica. Sin embargo, hay poca evidencia sobre si la aspirina, sola o combinada, reduce el riesgo de ETV en pacientes médicos. En algunos estudios la aspirina ha mostrado reducir el riesgo de ETV en un 20% frente a placebo, pero otros estudios no han mostrado efecto beneficioso alguno, ni frente a placebo 46,47, ni comparada frente a HBPM, por lo que en la actualidad no se recomienda el uso de aspirina aislada como tromboprofilaxis de la ETV en pacientes médicos o quirúrgicos 9,48. La warfarina: inhibe la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K y no es un fármaco apropiado para la prevención inmediata y a corto plazo del ETV, por dos razones 3,22 : 1) inicialmente reduce los niveles de proteína C y puede asociarse con un estado de hipercoagulabilidad transitoria en las primeras 36 h tras su ingesta, y 2) su efecto anticoagulante no se consigue hasta h tras su administración. Indicaciones de profilaxis de tromboembolismo venoso Teniendo en cuenta que no existen recomendaciones absolutas y la enorme variabilidad y complejidad de las situaciones clínicas, se repasan a continuación algunas patologías agudas y crónicas más frecuentes en el quehacer del médico general/de familia. La insuficiencia cardiaca en sus estadios III y IV de la New York Heart Association (NYHA) se asocia con un mayor riesgo de TVP, sobre todo si coexisten otros factores de riesgo como edad superior a 60 años, obesidad y/o encamamiento. En estos casos puede recomendarse la profilaxis con HBPM durante el periodo de ingreso hospitalario o mientras el paciente esté postrado en la cama 2. La presencia de un accidente cerebrovascular agudo isquémico con déficit motor en extremidades inferiores y bajo riesgo de hemorragia intracraneal es una indicación clara para la recomendación de profilaxis con HBPM durante 7-14 días. Sin embargo, la indicación de profilaxis en el accidente cerebrovascular agudo hemorrágico debiera basarse en un análisis individualizado de cada caso, siempre teniendo en cuenta que el riesgo de hemorragia intracraneal desciende a partir del tercer día y que la profilaxis está contraindicada en pacientes con ictus hemorrágico secundario a aneurisma o malformación arteriovenosa. En el infarto agudo de miocardio se estima que la tasa de ETV se sitúa entre el 58 y el 80,4, incluyendo en el tratamiento hospitalario de estos pacientes la utilización de HBPM, agentes trombolíticos y ácido acetilsalicílico. En traumatismos de miembros inferiores sin fractura, como el esguince de tobillo, la incidencia de ETV se sitúa en torno al 100, y alrededor de 350 en aquellos otros traumatismos con fractura o cirugía, durante el tiempo que dura la inmovilización, con o sin férula 49,50. Las HBPM reducen significativamente el riesgo de eventos tromboembólicos venosos en pacientes atendidos en el medio ambulatorio con inmovilización de la extremidad inferior mediante la colocación de un yeso u órtesis. Se recomienda profilaxis con HBPM en pacientes con traumatismo del miembro inferior con fractura durante el periodo de inmovilización con férula o vendaje del miembro afectado, sobre todo tras fracturas abiertas o complejas que requieren mecanismos de fijación 51. En caso de traumatismo del miembro inferior sin fractura (esguince de tobillo) la indicación de profilaxis con HBPM se hará en función de la presencia de otros factores de riesgo y de la necesidad o no de inmovilización y reposo, manteniéndose la administración de la HBPM durante todo el periodo de inmovilización de la extremidad inferior 52. También se recomienda la profilaxis con HBPM durante al menos 10 días en pacientes ingresados y encamados con infección aguda grave. Los estudios que apoyan estas indica- 288 FMC. 2011;18(5):281-91

9 ciones están realizados en pacientes ingresados, por lo que se desconoce su validez en pacientes ambulatorios, aunque suele recomendarse profilaxis de tromboembolismo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica descompensada y encamados, o cuando se asocien otros factores de riesgo. En caso de pacientes no encamados la profilaxis se hará en función de la coexistencia o no de otros factores de riesgo de ETV, considerándose razonable en pacientes médicos mayores de 40 años que tengan movilidad limitada durante más de 3 días y al menos un factor de riesgo añadido de ETV 53. La guía PRETEMED 2 sugiere realizar profilaxis con HBPM en brotes de actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) cuando exista encamamiento o se asocien otras circunstancias de riesgo, salvo que existan contraindicaciones como la presencia de hemorragia digestiva activa. El encamamiento puede inclinar también la decisión hacia la tromboprofilaxis en enfermedades como el síndrome nefrótico. La mayoría de los estudios señalan que las neoplasias son un factor de riesgo de ETV de grado medio, con una incidencia en torno al 45 personas/año en los tumores con mayor riesgo (cáncer de páncreas, ovario, cerebro y linfoma) 2,3. La incidencia es intermedia en leucemia, carcinoma renal y de estómago y menor en cáncer de cuello, vejiga y mama. Por otra parte, el riesgo aumenta sustancialmente en algunas situaciones clínicas relacionadas con la enfermedad, como el periodo en torno a la cirugía, mientras el paciente recibe quimioterapia o en presencia de metástasis a distancia. Algunos consensos 2 recomiendan profilaxis con HBPM en pacientes con tumores en tratamiento con quimioterapia, cirugía y/o metástasis o en presencia de algún otro factor de riesgo y mientras persista esa situación de riesgo o durante tres a seis meses, e incluso durante un año en el caso de mieloma múltiple en tratamiento con quimioterapia y talidomida 2. Por el contrario, no se recomienda profilaxis en pacientes con tumores que no reciban tratamiento quimioterápico y no tengan otros factores de riesgo asociados. La trombofilia se define como la tendencia hereditaria a la trombosis que tienen algunos pacientes que presentan ETV y, por lo tanto, ha de sospecharse en pacientes con historia familiar de TVP, con edad inferior a 45 años en el primer episodio de TVP o con TVP espontánea o recurrente. Entre las más comunes se encuentran las debidas a presencia del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada), mutación G20210A del gen de la protrombina, hiperhomocisteinemia (hereditaria o adquirida), aumento de los niveles de factor VIII y el síndrome antifosfolípido. No se recomienda profilaxis para ETV en sujetos con trombofilia sin antecedentes de ETV ni otros factores de riesgo intercurrentes. Respecto a las varices, hay pocos estudios que analicen los antecedentes de venas varicosas en piernas como un factor de riesgo de TVP. Por lo tanto, no se recomienda de forma sistemática la profilaxis para ETV cuando la existencia de varices sea el único factor de riesgo 2,3. Las evidencias disponibles en el momento actual tampoco permiten establecer recomendaciones específicas de profilaxis de ETV en pacientes con circunstancias clínicas agudas (deshidratación, por ejemplo) o crónicas (diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, hiperlipidemia, infección por VIH, obesidad, parálisis de miembros inferiores secundaria a ictus, hepatopatía crónica, etilismo, síndrome mieloproliferativo, dispositivo intrauterino, marcapasos, catéter epidural o toma de estimuladores ováricos) cuando estas situaciones sean los únicos factores de riesgo que presente el paciente. Reacciones adversas de las heparinas Los efectos adversos más importantes y frecuentes (10-25%) de las heparinas son la hemorragia y la trombopenia. La hemorragia es más frecuente en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renal. La heparina puede producir sangrado anormal por diversos mecanismos, como inhibición de la coagulación sanguínea, disfunción plaquetaria y aumento de la permeabilidad capilar, aunque sea su acción anticoagulante la responsable de la mayoría de los accidentes hemorrágicos. El riesgo de hemorragia está relacionado con la dosis de heparina y la idiosincrasia y condición clínica del paciente, así como con la toma concomitante de antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. La presencia de una hemorragia importante obliga a la administración de sulfato de protamina, que neutraliza tanto la actividad antitrombina como la anti-xa de las heparinas. Aunque el sulfato de protamina no neutraliza completamente la actividad anti-xa de las HBPM, a diferencia de lo que ocurre con las HNF, puede reducir y limitar el sangrado también en esos casos. La plaquetopenia es una complicación conocida y potencialmente fatal de la terapia con heparinas. Puede ser de dos tipos: precoz (antes del quinto o sexto día de su utilización) y tardía (a partir del séptimo día). La trombopenia precoz suele ser moderada y reversible, de naturaleza no inmune y no es necesario suspender la administración de heparina. Suele cursar de manera asintomática y con una reducción moderada en el recuento de plaquetas, que raramente bajan de las /μl. Su incidencia está en torno al 10% de los pacientes tratados con HNF y entre el 1-3% de los tratados con HBPM. La plaquetopenia tardía se presenta en menos del 1% de los pacientes tratados con HNF, siendo excepcional con las HBPM. Tiene un origen autoinmune, provocando la aparición de fenómenos tromboembólicos por la unión de los complejos inmunes anticuerpo-heparina a los receptores plaquetarios y a las células endoteliales, obligando su aparición a la suspensión del tratamiento y sustitución de la heparina por lepirudina u otros anticoagulantes. El tratamiento con heparina debe interrumpirse si hay una caída brusca en FMC. 2011;18(5):

10 TABLA 6. Contraindicaciones del empleo de heparinas Contraindicaciones absolutas Alergia a heparina Trombopenia en pacientes con agregación in vitro a la HBPM Hemorragia digestiva activa Úlcera gastroduodenal activa Endocarditis bacteriana aguda Hipertensión arterial severa no controlada Hemorragia cerebral reciente Aneurisma cerebral o aórtico disecante Amenaza de aborto Discrasias sanguíneas, hemofilia Contraindicaciones relativas Tendencia hemorrágica sin sangrado actual Pericarditis o derrame pericárdico Cirugía reciente, especialmente oftálmica o neurocirugía Parto reciente Traumatismo importante Tratamiento concomitante con fármacos ulcerogénicos o antiagregantes plaquetarios Insuficiencia hepática o renal graves Retinopatía hipertensiva o diabética HBPM: heparinas de bajo peso molecular. el número de plaquetas o existen menos de plaquetas/μl. En pacientes médicos u obstétricos que sólo reciben HBPM, en quienes la incidencia de trombopenia inducida por heparina es inferior al 0,1%, no se requiere monitorización de las plaquetas. Efectos adversos ocasionales (1-9%) son las lesiones cutáneas en el lugar de la aplicación (eccema, placas eritematosas, urticaria, equimosis, necrosis cutánea) y asma, rinitis, fiebre, reacción anafilectoide y reacción vasoespástica alérgica 54. La mayoría de las lesiones cutáneas son causadas por reacciones de hipersensibilidad tardía tipo IV antes que por microtrombosis vasculares 55. En tratamientos prolongados, superiores a los 3 meses, y a dosis altas, puede también presentarse osteoporosis y fragilidad ósea, sobre todo con el empleo de HNF. Contraindicaciones para el empleo de heparinas Las contraindicaciones para el empleo de las heparinas se recogen en la tabla 6. Las HBPM deben administrarse con precaución en pacientes que siguen tratamientos con fármacos que actúan sobre la hemostasia (ácido acetilsalicílico y otros antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales, dextranos o agentes trombolíticos). Bibliografía 1. The National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). National Collaborating Centre for Acute Care. Venous thromboembolism. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism) in inpatients undergoing surgery Londres: National Institute for Clinical Excellence; Disponible en: www. nice.org.uk/nicemedia/pdf/cg046niceguideline.pdf 2. Medrano Ortega FJ, Navarro Puerto A, Vidal Serrano S, Alonso Ortiz del Río C, Gutiérrez Tous R, Marín León I, et al. Guía PRETE- MED-2007 sobre prevención de enfermedad tromboembólica venosa en patología médica. Córdoba: SADEMI; Pineo GF. Prevention of venous thromboembolism disease in medical patients. 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