METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS

Transcripción

1 METABLISM DE LS LÍPIDS

2 Descripción de la lipólisis Es la degradación oxidativa de los lípidos. Los TAG cubren más de la mitad de las necesidades energéticas del hígado, corazón y músculo esquelético en reposo. Glicerol Triacilglicéridos (TAG) Lípidos de almacenamiento (Neutros) Ácidos Grasos (AG) La energía obtenida de la oxidación de AG es más del doble de la correspondiente al mismo peso en proteínas o glúcidos.

3 Adipocito TAG Receptor hormonal AMPc Kinasa TAG lipasa Movilización de los TAG almacenados en el tejido adiposo AC Glicerol ATP Capilares Señales Hipoglicemia Adrenalina Glucagón ATP La oxidación de AG no ocurre en el cerebro. xidación de AG Tejido Adiposo

4 La oxidación completa de AG tiene tres estapas Etapa 1 β-xidación Membrana externa Cara externa Citosol Cara interna Cara interna Membrana interna Cara externa Matriz mitocondrial

5 Activación de los AG Los AG deben ser activados en el citosol antes de ingresar a la mitocondria Citosol AG ATP Adenosina H 2 Acil graso-coa sintetasa Membrana mitocondrial externa 2 Pi Se consumen 2 ATP Pirofosfato inorgánico hidrolasa AG`º= -19 kj/mol PPi CoA-SH Acil graso-coa Acil graso-coa sintetasa AMP Adenosina Acil graso-adenilato Adenosina AG`º= -15 kj/mol Espacio intemembrana AG + CoA-SH + ATP acilgraso-coa + AMP + 2Pi AG`º= -34 kj/mol

6 Transporte de los AG Espacio intermembrana Membrana mitocondrial interna Matriz mitocondrial R-C S-CoA Acil graso-coa Carnitina Carnitina aciltransferasa II CoA-SH Acilcarnitina/ carnitina Carnitina CoA-SH R-C Carnitina Acil graso-carnitina Carnitina aciltransferasa I β-xidación R-C S-CoA Acil graso-coa

7 Palmitato 16 C AG saturado de cadena par β-xidación Acilgraso-CoA con 2 C menos Acetil-CoA FADH 2 FAD H 2 Palmitoil-CoA Acil-CoA deshidrogenasa 1. DESHIDRGENACIÓN 2. HIDRATACIÓN 3. DESHIDRGENACIÓN 4. TIÓLISIS trans-δ 2 -Enoil-CoA Enoil-CoA hidratasa Miristil-CoA Acil-CoA acetiltransferasa (Tiolasa) CoA-SH β cetoacil-coa NADH + H L-β-Hidroxiacil-CoA + NAD + β-hidroxiacil-coa deshidrogenasa

8 β-xidación 7 NADH 31 NADH 7 FADH 15 2 FADH2 CK 8 Acetil-CoA 8ATP 3 24 NADH 1 8 FADH 2 2 1ATP 8ATP

9 Espacio intermembrana MMI Cc I II Q ETF III 2 4H + IV 2 H 2 ATP sintasa NADH FADH H NADH 15 FADH 2 8ATP ATP 77,5 ATP 22,5 ATP Matriz mitocondrial 108 ATP -2 ATP (activación) Pi ADP Palmitoil-CoA P i + 108ADP CoA + 106ATP + 16H C 2

10 El glicerol se metaboliza en el hígado Glicerol Glicerol kinasa Ausente en el hígado de rumiantes L-Glicerol 3- fosfato Glicerol 3-fosfato deshidrogenasa Triosa fosfato isomerasa DHAP Reflejo de lipólisis hepática Citosol Glucólisis H C H C H CH 2 --P 2-3 GAP

11 La lipólisis está regulada alostérica y hormonalmente ATP ADP + Regulación alostérica ATP ADP - Tejido adiposo TAG Lipasa Regulación hormonal Movilización de los AG desde el Tejido adiposo al resto de los tejidos excepto cerebro. Adrenalina (estrés) + Glucagón (hipoglicemia) - Insulina (hiperglicemia) Espacio íntermembrana Carnitina acil transferasa I Malonil-CoA citosólico (primer intermediario de la lipogénesis) - Determina la velocidad de oxidación de los AG en la matriz mitocondrial. El Malonil-CoA citosólico es determinante cuando el tejido se encuentra en Lipogénesis

12 Descripción de la Lipogénesis La Lipogénesis ocurre en el citosol. Los AG se sintetizan a partir de Acetil-CoA citosólico. Matriz mitocondrial Citrato sintasa Acetil-CoA Citrato xaloacetato Piruvato Malato Ciclo de Krebs Transportador de Citrato CoA-SH MMI Transportador de malatoα-cetoglutarato Citrato Citosol Malato deshidrogenasa Malato Piruvato ATP Citrato liasa xaloacetato Enzima málico Acetil-CoA NADP + NADPH + H + Transportador de Piruvato C 2

13 Descripción de la Lipogénesis La formación de Malonil-CoA es catalizada por la Acetil-CoA carboxilasa ADP Pi HC 3 - -C - Acetil -CoA CH 3 -C S-CoA -C - -C - ATP Biotina (Grupo prostético) Biotina carboxilasa Proteína portadora de biotina Transcarboxilasa Acetil-CoA carboxilasa - C- CH 2 -C S-CoA Malonil -CoA Acetil-CoA carboxilasa Acetil-CoA + C 2 + ATP Malonil-CoA + ADP + Pi

14 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa La Ácido graso sintasa es cargada con grupos acilo del Acetil-CoA y del Malonil-CoA en pasos consecutivos. Acetil -CoA CoA-SH CH 3 -C S-CoA HS CH 3 -C HS KS= β-cetoacil-acp sintasa KS MT AT ACP KR ER HD AT= Acetil-CoA-ACP transacetilasa

15 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa - C- CH 2 -C S-CoA Malonil -CoA - C- CH 2 -C HS S CoA-SH CH 3 -C S AT KS ACP MT KR ACP= Proteína portadora de acilos ER HD MT= Malonil-CoA-ACP transferasa

16 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa 1. CNDENSACIÓN Se necesitan 4 pasos para alargar en dos carbonos una cadena de acil graso CH 3 -C C- CH - 2 -C CH 3 -C HS S S β-cetobutiril-acp - C KS MT AT ACP KR ER HD KS= β-cetoacil-acp sintasa 1

17 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa 2. REDUCCIÓN DEL GRUP CARBNIL NADPH + H + CH 3 -C H CH 2 -C S β-hidroxibutiril-acp HS NADP + KS MT AT ACP KR ER HD KR= β-cetoacil-acp reductasa 2

18 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa 3. DESHIDRATACIÓN CH 3 -CH-CH-C 2 H HS S trans- 2 -Butenoil-ACP H 2 KS MT AT ACP KR ER HD HD= β-hidroxiacil-acp deshidratasa 3

19 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa 4. REDUCCIÓN DEL DBLE ENLACE NADPH + H + CH 3 -CH 2 -CH-C 2 -C S Butiril-ACP HS NADP + KS MT AT ACP KR ER HD ER= Enoil-ACP reductasa 4

20 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa Translocación del grupo butirilo CH 3 -CH 2 -CH 2 -C HS S CH 3 -CH 2 -CH 2 -C HS S KS MT AT ACP KR ER HD AT= Acetil-CoA-ACP transacetilasa

21 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa - C- CH 2 -C S-CoA Malonil -CoA CH 3 -CH 2 -CH 2 -C S HS 1. CNDENSACIÓN 2. REDUCCIÓN 3. DESHIDRATACIÓN 4. REDUCCIÓN MT= Malonil-CoA-ACP transferasa KS MT AT ACP KR ER HD Ácido graso sintasa Acetil-CoA + Malonil-CoA + 2NADPH + 2H + Grupo acilo saturado + C 2 + 2CoA-SH + 2NADP + + H 2

22 La síntesis de AG es catalizada por la Ácido graso sintasa CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -C - - CH 3 -CH 2 -CH 2 -C S C- CH 2 -C S Palmitato 16 C AG saturado de cadena par Acetil-CoA carboxilasa 7Acetil-CoA + 7C KS 2 + 7ATP MT 7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi Ácido graso sintasa Acetil-CoA + 7Malonil-CoA + 14NADPH + 14H AT ACP + Palmitato + 7C KR 2 + 8CoA + 14NADP + + H 2 8Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H ER + Palmitato HD + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 14NADP + + 6H 2

23 La síntesis de TAG requiere de la síntesis de ácido fosfatídico Glucosa DHAP CoA-SH L-Glicerol 3-Fosfato Acil transferasa Glicerol R 1 -C S-CoA Acil transferasa R 2 -C CoA-SH S-CoA CH 2 --C C--C-H R 1 R 2 2- CH 2 --P- 3 Ácido fosfatídico AMP + PPi AMP + PPi ATP Acil-CoA sintetasa ATP Acil-CoA sintetasa CoA-SH R 1 -C CoA-SH R 2 -C - - Ácido fosfatídico fosfatasa CoA-SH TAG CH 2 --C-R 1 R 2 -C--C-H CH 2 --C-R 3 1,2-Diacilglicerol Ácil transferasa R 3 -C S-CoA

24 La Lipogénesis está regulada alostérica y hormonalmente TAG AG Malonil-CoA MMI Acetil-CoA xaloacetato Matriz mitocondrial Transportador de Citrato Citrato Ciclo de Krebs Malato CoA-SH ATP Citrato - AG Acetil-CoA carboxilasa Citrato liasa Acetil-CoA Insulina + ATP + Citrato Adrenalina - Glucagón + Insulina Citosol

25 Cuerpos cetónicos: derivados hidrosolubles de AG Hígado AG HMG-CoA sintasa Acetil-CoA H 2 β-xidación C- CH 2 -C CH 3 S-CoA Acetoacil-CoA CoA-SH Acetil-CoA XA Gluconeogénesis Glucosa C- CH 2 -C CH 3 Tiolasa HMG-CoA CoA-SH Ciclo de Krebs S-CoA Acetil-CoA HMG-CoA liasa β -Hidroxibutirato deshidrogenasa C- CH 2 -CH - - H CH 3 β -Hidroxibutirato Glucosa C- CH 2 -C - CH 3 Acetoacetato NADH +H+ NAD+ Corazón Músculos Riñón Cerebro CC Acetil-CoA

26 Cetogénesis en Rumiantes Ayuno AG Fin de gestación Acetil -CoA C- CH Pico de lactación 2 -C - CH 3 Glándula Mamaria AG β -Hidroxibutirato Acetoacetato Hígado Mitocondria o citosol - - C- CH 2 -CH H CH 3 β -Hidroxibutirato Rumen C - l CH 2 l CH 3 Propionato C - l CH 3 Acetato AGV C - l CH 2 l CH 2 l CH 3 Butirato β -Hidroxibutirato Corazón Músculos Riñón Cerebro CC Acetil-CoA

27 El tejido adiposo responde a las demandas energéticas Glc NADP + TAG 3 AG α-gp Gli Glc Ruta de las pentosas ACP C 2 G6P Piruvato NADPH + H+ Malonil-CoA AG TAG C 2 Acetil-CoA Citrato C 2 ATP Acetil-CoA Citrato XA Ciclo de Krebs XA AA Malato Malato

28 Resumen La lipólisis es una ruta catabólica que comprende la β-oxidación. La β- oxidación ocurre en órganos como Hígado y músculos pero no en el cerebro. La β-oxidación ocurre en la mitocondria y necesita el transporte de AG activados por la carnitina y su producto es Acetil-CoA. La β-oxidación utiliza enzimas secuenciales que catalizan cuatro pasos (Deshidrogenación, Hidratación, Deshidrogenación y Tiólisis) y FAD + y NAD + como aceptores de electrones. La lipólisis es estimulada por adrenalina, AMP Glucagón, e inhibida por ATP, Insulina, Malonil- CoA

29 La lipogénesis ocurre en el citosol de células del hígado, tejido adiposo y glándula mamaria. El precursor de la Lipogénesis es el Acetil-CoA (transportado vía Citrato al citosol), el primer intermediario el Malonil- CoA y utiliza NADPH como donador de electrones. La AG sintasa cataliza cuatro reacciones: Condensación, Reducción, Deshidratación y Reducción para la síntesis de AG. El principal punto de regulación de la lipogénesis es la Acetil-CoA Carboxilasa. Allí la Adrenalina, el Glucagón y los AG inhiben la lipogénesis, mientras que el Citrato y la Insulina la estimulan. Los cuerpos cetónicos se forman en situaciones de ayuno o inanición en el hígado, se distribuyen a los tejidos para convertirse en Acetil- CoA y ser oxidados vía ciclo de Krebs.

30 Bibliografía Lehninger, Nelson & Cox; xidación de los ácidos grasos, Biosíntesis de lípidos, Integración y regulación hormonal del metbolismo de los mammíferos; Principios de Bioquímica; mega 3 ra Edición, 2001; Cap. 17, 21 y 23, Pag , 770, 816 y Voet & Voet; Lipid Metabolism FALTA LA SINTESIS; Biochemistry; Wiley & Sons Inc. 2 da Edición, 1995; Cap 23, Pag Stryer; Metabolismo de los ácidos grasos, Integración del metabolismo; Bioquímica; Editorial Reverté 4 ta Edición, 1995; Cap. 24 y 30, Pag y Mathews & van Holde; Metabolismo lipídico I; ácidos grasos, triacilgliceroles y lipoproteínas; Bioquímica; McGraw-Hill, Interamericana 2 da Edición, 1998; Cap.18, Pag A. Sirio, I. Tebot; Fisiología metabólica de los rumiantes; Departamento de Fisiología, UDELAR, Facultad de Veterinaria; Cunninham; Digestión: procesos fermentativos, Utilización de los nutrientes después de su absorción; McGraw-Hill, 2 da edición, 1997; Cap. 30 y 31, Pag y

31 Autoevaluación Responda verdadero o falso a las siguientes afirmaciones: 1. La entrada de AG a la mitocondria requiere carnitina como transportador. 2. La degradación de AG consume NADH + H + y FADH La β-oxidación de AG de cadena par produce Acetil CoA. 4. La β-oxidación es una ruta fundamental para el metabolismo energético del cerebro. 5. La síntesis de AG ocurre en el citosol. 6. La síntesis de AG consume NADPH. 7. La síntesis de los ácidos grasos consume NAD El ATP es un modulador alostérico positivo de la Acetil-CoA carbixilasa y por lo tanto estimula la lipogénesis. 9. Altas concentraciones de Malonil-CoA en el citosol inhiben el pasaje de AG activados a la mitocondria.