Trasplante hepático pediátrico con donante vivo relacionado: otra opción *

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1 Trasplante hepático pediátrico con donante vivo relacionado: otra opción * Carlos Andrés Vidal P.** Luis Fernando González A.** RESUMEN Queremos describir la experiencia en la Fundación Valle de Lili de Cali con la iniciación en Noviembre de 1998 del programa de trasplante hepático con donante vivo relacionado, como otra alternativa y esperanza en la población pediátrica con patología hepática terminal. SUMMARY We would like to describe our experience on living related liver transplantation at the Fundacion Valle del Lili of Cali, started since November 1998, like another option andhope for terminal liver failure in children. INTRODUCCIÓN Los avances realizados en la técnica quirúrgica, la inmunosupresión y el manejo anestésico y postoperatorio, han permitido que el trasplante ortotópico de hígado sea hoy la única opción de tratamiento definitivo en niños con falla hepática en estado tenninal 1,2. La alta mortalidad que presenta esta población que se encuentra en lista de espera para obtener un órgano de cadáver (20-50%) y en algunos países las limitaciones legales y religiosas para el uso de donantes en muerte cerebral (Japón), han llevado al desarrollo de nuevas alternativas como es el transplante hepático obteniendo el injerto de un donante vivo relacionados Hasta Agosto de 1998 no era posible desde el punto de vista legal en nuestro país, obtener injertos de órganos únicos en donantes vivos. Sin embargo, una gestión ante el Ministerio de Salud, hizo posible que hoy esté autorizada la realización de segmentectomías hepáticas con el fin de transplantar electivamente receptores relacionados familiarmente con el donante. ALTERNATIVAS EN PEDIATRÍA Actualmente, la población pediátrica con falla hepática terminal cuenta con cuatro opciones para ser trasplantadas 1. Donante Cadavérico Completo: En esta opción el injerto se trasplanta entero y por lo tanto debe provenir de un donante con aproximadamente la misma talla que el receptor. Fue la primera técnica que se implementó, alcanzando actualmente sobre vidas a un año al rededor del 90%. 2 Es el punto de referencia de las demás alternativas. Su gran limitación es el bajo número de órganos pediátricos disponibles 1,8,9. 2. Reducción Hepática: Consiste en realizar una hepatectomía o segmentectoniía lateral izquierda a un órgano de cadáver adulto con el fin de reducir su tamaño. Técnicamente es mucho más dispendioso lo cual prolonga el tiempo de isquemia del injerto. Sus resultados sin embargo son muy equiparables al anterior. Nuevamente su limitación es la disponibildad de órganos, debido a la gran expansión y demanda de los programas de trasplante de adultos en pacientes urgentes y a la poca cultura para la donación 1,3,10.

2 3. Hígado Compartido: Se extrae y divide un hígado de cadáver adulto, de tal forma que se puedan trasplantar dos receptores. Técnicamente es más difícil y nuevamente se prolonga la isquemia en frío del injerto. Antes de disecarse el órgano, es necesario visualizar radiológicamente la vía biliar y la arteria hepática para evitar disfunción del injerto por variantes anatómicas no detectadas. Generalmente se requiere interponer injertos para las anastomosis vasculares. Logísticamente debe existir mucha coordinación y contar con tres grupos trabajando simultáneamente, lo cual no se da en nuestro medio. La morbilidad perioperatoria y los retrasplantes son mayores. 4. Trasplante de Donante Vivo Relacionado: Realizado la primera vez con éxito por Strong en Australia en 1990, es actualmente en algunos grupos la opción para el 40 a50% de los pacientes pediátricos trasplantados, alcanzando sobre vidas a un año similares a las obtenidas con donantes cadavéricos. Otras ventajas son: 3-5,11-13 Independencia de la disponibilidad de órganos cadavéricos. Posibilidad de realizarse electivamente. Excelente calidad del injerto. Menor isquemia en frío que reduce la disfunción primaria. Baja morbilidad (< 7%) y mortalidad (< 0,5%) en el donante. Mejor inmunocompatibilidad. Excelente motivación psicológica en el entorno familiar. JUSTIFICACIÓN Nuestro programa de trasplante hepático se inició en Cal en Enero de 1996 con adultos. Después de 32 casos incluidos 13 pediátricos, en Noviembre de 1998 hicimos el primer trasplante con donante vivo relacionado. Se debe enfatizar que antes de iniciar un programa de este tipo, el grupo quirúrgico debe contar con una buena experiencia en resecciones y reducciones hepáticas para minimizar los riesgos al donante 1,7,8. Una de las grandes motivaciones que nos llevaron a iniciar esta novedosa técnica, además de la baja e incierta disponibilidad de órganos de cadáver, fue el hecho de observar desde un comienzo, que más del 50% de los trasplantes realizados en nuestra institución eran en pacientes remitidos de fuera del suroccidente Colombiano. La posibilidad de realizar el trasplante en forma electiva permite que el paciente y sus familiares no tengan que abandonar su entorno por mucho tiempo, en espera de la aparición de un órgano de cadáver y también da la, oportunidad de optimizar la condición clínica del receptor para realizar la cirugía en el mejor momento 3,4,6. La principal indicación de trasplante hepático pediátrico en nuestra casuística, al igual que en la literatura mundial, es la Atresia de Vías Biliares con un 67%. Estos pacientes, a pesar de habérserles realizado procedimientos quirúrgicos paliativos como la cirugía de Kassai, generalmente requieren ser trasplantados durante los dos primeros años de vida con el fin de evitar el deterioro progresivo. Estas dos circunstancias (menor edad y cirugía abdominal previa) imponen un reto importante con una mayor morbimortalidad posttrasplante 1,2. EVALUACIÓN DEL RECEPTOR La evaluación del receptor no difiere en nada de la realizada para el ingreso a la lista activa de trasplante cadavérico, por lo tanto no nos detendremos mucho en este aspecto. Se pueden resumir los objetivos de esta evaluación así: 3,6 Aclarar el diagnóstico. Establecer las indicaciones del trasplante. Descartar contraindicaciones. Evaluar el riesgo sistémico (Quirúrgico y anestésico).

3 Determinar el riesgo psicosocial.- Evaluar el riesgo infeccioso. EVALUACIÓN DEL DONANTE La base fundamental de un programa de trasplante con donantes vivos consiste en asegurar que los riesgos a que se expondrán estas personas, tanto en la evaluación como en la cirugía son los mínimos posibles, ya que estamos hablando de padres o madres de uno o más menores. De ahí la importancia de este proceso de selección y la experiencia del grupo en resecciones hepáticas. Todo posible donante será estudiado según las siguientes fases 14, Fase Inicial de Selección Información a la familia. Edad del donante entre 18 y 55 años. Relación familiar (padre o madre). Compatibilidad ABO, ELA y citotóxicos. Soporte psicosocial (Grupo de trasplante, psiquiatría y trabajo social). Evaluación médica (HC y examen físico para descartar contraindicaciones mayores) 2. Evaluaciones Complementarias Exámenes basales. Pruebas de función hepática. Perfil de hepatitis. Pruebas de función renal. Pruebas inmunológicas y virales. Citologia y prueba de embarazo, si es la madre en edad fértil la posible donante. Niveles de ferritina. Autodonación de sangre. ECG. Rx de tórax. Otras pruebas si se ameritan ( biopsia hepática, espirometría, ecocardiogrania, etc.) 3. Evaluación Morfológica del Injerto TAC y/o RNM de hígado (volumetría). Eco Doppler de porta y suprahepáticas. Arteriografía de tronco celíaco y mesentérica superior. Colangiografía El volumen del hígado a resecar para ser trasplantado, debe ser del 1 al 3 % del peso del receptor para asegurar la mejor sobre vida y viabilidad del injerto La colangiografia puede realizarse pre o intraoperatoriamente. Hemos escogido la segunda opción para evitarlos riesgos asociados con el procedimiento ya sea endoscópico o percutánco. Tan pronto un posible donante ingresa al protocolo de evaluación se solicitan interconsultas con Anestesiología, psiquiatría, cuidado intensivo y banco de sangre quienes darán su concepto y aportarán sus puntos de vista cuando el paciente sea discutido en la Junta de Trasplante. Se debe dejar constancia en la historia clínica de las conclusiones de la junta ya sea aprobado o rechazado el candidato a donante. Si la junta lo aprueba, se llena el Formato de Consentimiento donde se enumeran los procedimientos a seguir con sus posibles riesgos y complicaciones. Cuando el donante y sus familiares

4 han recibido las explicaciones y resuelto todas las dudas, procederán a firmar dicho formato con los testigos. Dentro de las exclusiones más comunes para servir como donante están: 3,4,6,14,15 Incompatibilidad de grupo. Pruebas cruzadas citotóxicas (+). Alteración de pruebas hepáticas. Portadores de HIV y/o hepatitis B o C. Obesidad (Hígado graso). Malignidad. Enfermedad sistémica. Alto riesgo psicosocial. Variantes anatómicas que no permitan la segmentación hepática. Según Renz y col., una de las limitaciones de esta técnica es que solo de un 25 a 30% de los posibles candidatos a donante terminan siéndolo. Las principales causas de exclusión son la negación y los problemas psicosociales en el 50%, incompatibilidad sanguínea e historia clínica 40% y solo 10% por problemas de la evaluación paraclínica. 21 CIRUGÍA DEL DONANTE El donante es una persona adulta saludable programada electivamente para una cirugía mayor que en este caso es una hepatectomía lateral izquierda (segmentectomía H y M).Esta técnica provee el volumen de injerto necesario para la mayoría de receptores y seas ocia a una menor morbilidad si se compara con la hepatectomía izquierda 3,11,14-16,22,23.Usamos una premedicación con Lorazepam 2 mg VO la noche anterior y el día de la cirugía. Profilaxis antibiótico con cefalosporina de primera generación y protección gástrica con Ranitidina 50 mg IV, al llegar el paciente a la sala. Inducción anestésico en base a TPS 4-5 mg/kg, Alfentanyl 5-10 mcg/kg y Cisatracurio 0,2 mg/kg. Además de la monitoría básica colocamos una línea arterial radial, catéter central bilumen, dos buenos accesos venosos 14 o 16 G, sonda vesical, sonda nasogástrica, manta térmica y termómetro nasofaríngeo. Mantenimiento anestésico con Isorane-Oxígeno-Aire (F102 50%), infusióncontínua de, Alfentanyl 1-1,5 meg/kg/min, Cisatracurio 1-2 mcg/kg/min y Dopamina 3mcg/Kg/min. No usamos ningún tipo de antifibrinolítico. No se han requerido transfusiones con sangre de banco debido a pérdidas promedio de 400 nil. El infusor rápido(level 1) y el ahorrador de células se tienen listos pero no purgados. El tiempo promedio de cirugía fué en nuestra experiencia de cinco horas. La complicación postoperatoria más frecuente, la fistula biliar por la superficie de la hepatectomía, 12,13 no la hemos tenido aún, en parte por el escaso número que llevamos 9, pero también por la cuidadosa disección ayudada por el electro-coagulador de argón y el aspirador ultrasónico (CUSA). Al final de la cirugía se obtiene un segmento corto de safena distal (8 a 10 cm) en caso de necesitarse en el receptor, extensiones de las anastomosis vasculares. Hemos optado como analgesia postoperatoria la PCA con Morfima, debido a la temprana anticoagulación profiláctico iniciada en estos pacientes. Todos han sido trasladados a la UCI extubados, donde se monitorizan generalmente las primeras 24 horas. Solo hemos tenido una reintervención por hemoperitoneo originado en la superficie de la hepatectomía, que cursó sin complicaciones. CIRUGÍA DEL RECEPTOR La monitoría inducción y mantenimiento anestésicos son muy similares a lo descrito anteriormente, adicionando una infusión continua de Cloruro de Calcio a 5mg/Kg/h. El envío de muestras al laboratorio para control hematológico, bioquímico, coagulación, metabólico y ácido-básico se realiza en forma frecuente y protocolizada según la fase de la

5 cirugía. Si no son posibles buenos accesos venosos, se hace una segunda punción central donde se coloca un introductor 4 a 6 French según el tamaño del paciente. Se hacen todos los esfuerzos para evitar la hipotermia accidental y tampoco usamos ningún tipo de antifibrinolitico. En la tabla 1 se describen las características demográficas de los receptores. Caso Sexo Edad (años) Peso (Kg) Diagnóstico Donante Procedente 1 F 2,5 10 Atresia de Vía Biliar Padre Medellín 2 M 4 14 Atresia de Vía Biliar Padre B/manga 3 F 2,5 10 Síndrome de Alagille Padre Medellín 4 M 0,9 7 Atresia de Vía Biliar Madre Cali 5 F 0,8 8 Atresia de Vía Biliar Padre B/manga 6 M 6 21 Hepatitis Fulminante A Madre Cali 7 F 3 11 Hiperoxaluria Madre Medellín 8 M 1,3 9 Atresia de Vía Biliar Madre Bogotá 9 F 1,5 6 Atresia de Vía Biliar 1 Madre Cauca La técnica quirúrgica es similar a la realizada en los trasplantes de reducción hepática y consta de las mismas tres fases básicas descritas en la literatura: 22,28 1. Fase Pre-anhepática o Hepatectomía: El principal problema en esta fase es el sangrado masivo agravado por hipertensión portal cirugía previa (Kassai) y coagulopatia. El mantenimiento de la coagulación, volemia, estado ácido-básico y diuresis son esenciales para evitar deterioros severos en la fase anhepática. 2. Fase Anhepática: Los principales problemas en esta fase son: Disminución del retorno venoso. Hipertensión e isquemia esplácnica. Acidosis metabólica. Oliguria. Hipotermia. Disminución mayor del calcio ionizado. Hipo o hiperglicemia. El bypass veno-venoso solo lo usamos en pacientes por encima de 25 Kg que no toleran la prueba de clampeo de la vena cava. 3. Fase Post-anhepática: Iniciada con la reper-fusión del injerto, se puede asociar con: Hipotensión. Bradicardia. Arritmias por hipercalemia Bajo gasto cardiaco. Vasodilatación sistémica. Hipertensión pulmonar. Embolia aérea. El lavado del injerto antes de declampear la vena cava superior, ha disminuido mucho la incidencia y severidad de este síndrome. Luego de la reperfusión se pueden encontrar índices indirectos de la adecuada función del injerto como:

6 Producción de bilis. Mejoría de la acidosis, hipocalcemia, hipercalemia, tiempo de protrombina y glicemia. Menor requerimiento inotrópico y de líquidos. En la Tabla No. 2 se resumen los hallazgos intraoperatorios más importantes de nuestra serie. Caso Isquemia T. Cx Sangrado GRE u PFC u PQT u Crio u Temp 1 3:55 5: ,1 2 5:15 6: ,2 3 2:55 4: , ,5 4 5:25 6: ,2 5 4:50 6: , ,5 6 4:20 6: ,6 7 4:35 7: :50 5: , :50 4: , ,9 Encontramos con esta técnica tiempos promedio de isquemia del injerto de 4:30 horas, que son bastante menores a los de cadáver. 9 El 67% de los paciente tenían cirugías previas(kassai o laparotomías) que hace más dispendioso y sangrante la hepatectomía. El tiempo quirúrgico promedio fue de 5:50 horas con fase anhepática de una hora. El promedio desangrado intraoperatorio fue mínimo (300ml o 27 ml/kg por caso) que se refleja en el bajo índice de transfusiones (0,86 y 1,7 unidades de GRE y PFC por caso respectivwnente). Dos de los pacientes (22%) no requirieron hemoderivados y el 89% y 78% no requirieron de transfusión de plaquetas ni crioprecipitado respectivamente. Todos tuvieron una adecuada diuresis intraoperatoria (1 a 6 ml/kk/h) sin requerir diuréticos de asa. Solo el caso de la hepatitis fulminante requirió soporte con Adrenalina a 0,2 mcg/kglmin en la fase neohepática, los demás solo tuvieron soporte de Dopamina a dosis renal (3mcg/Kglmin). Un factor muy importante que disminuye complicaciones es el lograr mantener normotérmicos a estos pacientes (promedio de 36 grados en nuestra serie). En términos generales todos los casos cursaron sin complicaciones mayores ni mortalidad durante el intraoperatorio. Intencionalmente toleramos márgenes moderados de hemodilución (Hto 25a 30 %) y anticoagulación (PT y PTT 1,5 a 1,8 veces el control) para tratar de disminuir la incidencia de trombosis de la arteria hepática y/o vena porta en el postoperatorio que son las principales y más graves complicaciones como causa de retrasplante y muerte 25. Igualmente se debe iniciar lo más pronto posible la anticoagulación sistémica, por la tendencia a hipercoagular luego de las primeras 24 horas del postoperatorio 26. COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS La incidencia de complicaciones y morbimortalidad se relacionan inversamente con la edad de los receptores, siendo considerablemente mayores en los menores de 2 años. Se pueden resumir de la siguiente formula: 1-5,12,13, Técnicas Vasculares: Trombosis y/o estenosis de arteria hepática, vena porta y cava (5-30%). Vía biliar: Estenosis, filtración y/o necrosis (4,3-35%). Sangrado postoperatorio.

7 Obstrucción intestinal. Herida quirúrgica: Hemia, eventración, dehiscencia. 2. Infecciosas. 3. Disfunción del injerto (4-8%). 4. Rechazo (50-66%). 5. Recurrencia de la enfermedad: Hepatitis, tumores. En la Tabla 3 se describe la evolución postope-ratoria de nuestros casos. Caso Complicaciones Postoperatorias Reop. Hosp. UCI Estado Final 1 Obstrucción Intestinal Fiebre SI Vivo 2 Rechazo moderado - Fístula Biliar NO 50 7 Vivo 3 Rechazo leve - Sangrado Y Roux SI Vivo 4 Trombosis A. Hepática y Porta SI 5 5 Necrosis Injerto 5 HVDA por ruptura várice esofágica NO Vivo 6 Estenosis A.Hepática - HTA Sepsis SI Seipsis Cándida Trop 7 NO NO 14 5 Vivo 8 Trombosis A-Hepática HVDA SI l0 9 Necrosis Injerto 9 NO NO 16 4 Vivo Como era de esperarse en esta población, la incidencia de complicaciones es alta (78%), al igual que las reoperaciones (56%). Las complicaciones vasculares son las más frecuentes(33% de los casos) y fueron la causal de muerte en dos de las tres ocurridas (66%). En el caso de la hepatitis fulminante se esperaba un mal pronóstico, debido a su remisión tardía con un estado general muy deteriorado. Aunque la sobre vida del 66,6% hasta este momento es inferior a las reportadas actualmente por otros grupos (90% en el primer año) 3-6,12,13,28 no es muy diferente a las experiencias iniciales de ellos mismos (44 a 60%) 11,13. Todas las complicaciones, excepto el caso de la hepatitis fulminante, se presentaron en formar elativamente tardía, luego de haber sido extubados exitosamente entre las 3 y 36 horas del postoperatorio (promedio 24 horas). El tiempo de hospitalización promedio de los vivos y fallecidos fue de 23 y 1 1 días y el tiempo promedio de estancia en UCI fue de 9 y 1 1 días respectivamente. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES En la actualidad el trasplante hepático es la única esperanza con que cuentan los pacientes en falla hepática te~i.i,2la opción de trasplante con donante vivo relacionado, se ha desarrollado hasta alcanzar en los grupos con mayor experiencia resultados muy similares a los de cadáver (sobre vida de injertos y receptores a un año por encima de 80 y 90%respectivamente). Sin embargo, para llegar a este punto todos los grupos han tenido que recorrer una curva de aprendizaje progresiva dada por el tiempo y la experiencia 3,6,12,13. En nuestro medio esta es una opción salvadora para muchos niños que fallecen en lista de espera de un órgano que difícilmente aparece por la poca cultura en la donación. Ha permitido según Tanaka, reducir la mortalidad de la lista de espera a menos del 5% 3-6,12,13,27,28.La realización electivamente permite programar el mejor momento del trasplante para el receptor, los familiares, la clínica y el grupo médico. Por último, asegura una muy baja morbimortalidad en el donante (condición indispensable) y un injerto de excelente calidad,bien preservado y más inmunocompatible 3-5,11,13. Hasta el momento solo se ha reportado en la literatura la muerte de un donante, debido a una embolía pulmonar en el postoperatorio; de ahí que se recomiende la iniciación de anticoagulación y/o

8 antiagregantes plaquetarios en forma temprana, pues tanto la magnitud de la cirugía como la extensa área de disección hepática pueden ser causases de trombogenicidad.i6 Para minimizar al máximo las complicaciones en el donante, es importante que el grupo quirúrgico cuente con buena experiencia previa en resecciones y reducciones hepáticas.7 Ha sido muy estimulante encontrar una excelente cooperación y motivación por parte de los padres de estos niños para ofrecerse como posibles donantes, lo cual ha facilitado mucho el proceso de selección y evaluación. Igualmente, la aceptación a nivel nacional ha sido grande, pues el 78% de los casos han sido procedentes de fuera del Valle del Cauca. Aunque nuestra corta casuística no nos permite sacar conclusiones desde el punto de vista epidemiológico, si es una experiencia importante para compartir y que nos motiva a seguir adelante. Los resultados previos con las otras alternativas nos ha llevado a tener en la actualidad tiempos quirúrgicos, de isquemia del injerto, estancias en UCI y hospitalización comparables con los mejores reportes de Japón y Chicago.10,12 El bajo índice de transfusiones sin complicaciones mayores ni muertes intraoperatorias demuestran una cuidadosa técnica quirúrgica 13. El buen comportamiento hemodinámico, gasimétrico y metabólico permitiendo la temprana extubación exitosa en el postoperatorio, demuestran un adecuado manejo anestésico. El seguimiento de un protocolo especialmente diseñado para estos casos y una completa y estricta monitoría, nos permiten la intervención oportuna y adecuada de los múltiples y súbitos cambios en la condición clínica de estos pacientes durante el intraoperatorio Las complicaciones postoperatorias en los receptores por problemas vasculares, de rechazos infecciosas se están tratando de combatir en varios aspectos: 1. Implementando técnicas de microcirugía Vascular 12,13,30.32, Comenzando anticoagulación sistémica lo más temprano posible del postoperatorio con heparina y aspirina Seguimiento de la permeabilidad de las anastomosis vasculares 33,35 con ecografía doppler. 4. Suministrando inmuno supresión triconjugada (esteroides, ciclosporina y azatioprina). Con la posibilidad en un futuro de contar con Tacrolimus (FK506) como una arma más en la terapia antirechazo Adoptando un estricto control y seguimiento infeccioso. Aunque el desarrollo y montaje de programas de gran complejidad como éste son un desafio para las diferentes personas involucradas, solo un enfoque multidisciplinario asegura un manejo adecuado de estos pacientes y por lo tanto buenos resultados; de ahí la importancia en la integración y comunicación del grupo durante el proceso de selección, evaluación prequirurgíca, manejo intraoperatorio y posteriormente en la UCI.7 También es importante agregar, que el apoyo decidido e incondicional de los diferentes servicios médicos, paramédicos y administrativos de la Institución han sido fundamentales para quetodo este engranaje funcione. El futuro de esta técnica, teniendo en cuenta el desarrollo y resultados alcanzados en la actualidad, es ampliar sus indicaciones a pacientes con falla hepática fulminante que requieren urgentemente ser trasplantados y a pacientes adultos realizando una hepatectomía derecha en el donante 37,38. BIBLIOGRAFÍA 1. ESQUIVEL 0: Results: Survival and quaiity of life after orthotopie liver transplantation in children chapter 24. IN: Transplantation of the Liver (RW Busuttil Ed.),Philadelphia, WB Saunders, p , MC DIARMD SV: Risk factors and outcomes after pediatric líver transplantation. Liver Transpl Surg. 2: 44-56,1996.

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