Tumores Cerebrales. XXVII Curso Avanzado de Oncología Médica San Lorenzo de El Escorial. Junio 2016

Transcripción

1 Tumores Cerebrales XXVII Curso Avanzado de Oncología Médica San Lorenzo de El Escorial. Junio 2016 Juan M Sepúlveda Sánchez Unidad Multidisciplinar de Neurooncología Hospital Universitario 12 de Octubre

2 ÍNDICE Alteraciones moleculares de los diferentes gliomas Nuevas Clasificación Histológica OMS (WHO) 2016 Tratamiento postquirúrgico de los Gliomas grado 2: Ensayo Clínico RTOG 9802 Tratamiento postquirúrgico de los Oligodendrogliomas Grado 3 Ensayos Clínicos EORTC y RTOG 9402 Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p/19q Ensayo Clínico CATNON (ASCO 2016) Tratamiento Actual postquirúrgico del Glioblastoma

3 CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Sistema de la OMS (1) Extirpe histológica (Neuroepitelial, meníngeo, germinal...) Grado (I-IV) 1.Pathology and genetics of tumours of the nervous system. World Health Organization classification of tumours. Klehiues P, Cavenee WK, eds. Lyon: IARC Press, 2007.

4 CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS Tumores Neuroepiteliales T. Gliales (95%) Astrocitomas Oligodendrogliomas Oligoastrocitomas Ependimomas T. Neuronales y neurogliales T. Embrionarios (Meduloblastoma y PNET) T. Plexos Coroideos T. Parénquima pineal Tumores Meníngeos (Meningiomas) Tumores germinales Tumores de la región selar Linfoma cerebral primario Metástasis Cerebrales

5 CLASIFICACIÓN. EXTIRPES HISTOLÓGICAS Tumores Gliales son los más frecuentes Astrocitomas Astrocitoma Pilocítico (grado I) Astrocitoma de bajo grado (grado II) Astrocitoma anaplásico (Grado III) Glioblastoma multiforme (Grado IV): 45% de todos los tumores primarios Oligodendrogliomas Oligoastrocitoma

6 CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO I. Tumores de baja actividad mitótica Astrocitoma pilocítico

7 CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO II. Baja actividad mitótica pero infiltrantes y con alta tendencia a la recidiva. Astrocitoma de bajo grado Oligodendroglioma bajo grado Oligoastrocitoma bajo grado

8 CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO III. Elevada actividad mitótica y anaplasia Astrocitoma Anaplásico Oligodendroglioma Anaplásico Oligoastrocitoma Anaplásico

9 CLASIFICACIÓN. GRADOS HISTOLÓGICOS GRADO IV. Presenta necrosis y/o proliferación vascular Astrocitoma IV = Glioblastoma Multiforme

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12 Mutaciones en IDH1 y 2 2-Hidroxiglutarato Meltilación Masiva de islas CpG ADN Metilación de promotores de múltiples genes, incluyendo MGMT Inestabilidad genética -- > Pérdidas cromosómicas

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18 No existen casos con pérdida 1p/19q sin Mutación de IDH1

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22 Oligodendroglioma Características Genéticas IDH1/IDH2 mut -- Metilación islas CpG Metilación MGMT: 100% origen de la sensibilidad a QT y a RT? Pérdida 1p19q sólo ocurre si IDH1/IDH2 mut Si pérdida 1p/19, siempre: Mutaciones en promotor TERT: Aumento Activ Telomerasa Mutaciones en CIC (en 19) y FUBP (en 1p) CIC: Facilita casacada de fosforilación dependiente de MAPK FUBP: Activación MYC.

23 Nueva Clasificación OMS 2016

24 Cambios importantes Clasificación 2007 tenía importante variabilidad interobservador: Sobretodo entre oligodendrogliomas, Astrocitomas y Oligoastrocitomas Integra información morfológica con información molecular Mantiene los grados Elimina a los tumores mixtos OLIGOASTROCITOMAS Exige realizar estudios moleculares: IDH, 1p19q para poder hacer un diagnóstico correcto Si no se puede hacer: Añadir la palabra NOS al dx

25 CLASIFICACIÓN DE LOS GLIOMAS. OMS (WHO) 2016 TUMORES ASTROCITARIOS Y OLIGODENDROGLIALES DIFUSOS Astrocitoma difuso con mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma difuso sin mutación IDH (Grado 2) Astrocitoma Anaplásico con mutación IDH (Grado 3) Astrocitoma Anaplásico sin mutación IDH (Grado 3) Glioblastoma sin mutación IDH (Grado 4) Glioblastoma con mutación IDH (Grado 4) Glioma difuso de línea media con mutación H3K27M (grado 4) Oligodendroglioma con mutación IDH1 y Del 1p19q (grado 2) Oligodendroglioma Anaplásico con mutación IDH1 y Del1p19q Astrocitoma NOS Astrocitoma Anaplásico NOS Oligoastrocitoma Anaplásico NOS

26 Clasificación OMS (WHO 2016)

27 Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG 9802

28 Tratamiento Postquirúrgico de los Gliomas Grado 2: EC RTOG pacientes reclutados -Reclutamiento desde 1998 hasta Objetivo Principal: Supervivencia Global

29 RTOG Carcacterísticas Mediana de edad de 40 años 75% tenían KPS entre Aprox 90% sin síntomas Grupos bien balanceados en cuanto a extensión de cirugía y subtipo histológico. 50% biopsia sola, 10% resección completa

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31 RTOG Publicaciones JCO 2012 Muertes: 88 (35%) Mediana de seguimiento: 5,9 años ASCO 2014, NEJM 2016 Muertes 138 (55%) Mediana de seguimiento: 11,9 años

32 RTOG SUPERVIVENCIAL LIBRE DE PROGRESIÓN RESULTADOS EN 2012 HR 0.6 P (log rank)

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34 PROGRESSION FREE SURVIVAL (2014) RT alone RT + PCV Median 4 years 10,4 years 5-year 44.1% 61.2% 10-year 20.9% 50.6%

35 RTOG SUPERVIVENCIA GLOBAL RESULTADOS EN EL ESTUDIO PARA ENTONCES SE CONSIDERÓ NEGATIVO HR 0.72 P 0.13 (Log Rank)

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37 OVERALL SURVIVAL (2014) RT alone (Estimate %) RT + PCV (Estimate %) Median 7.8 years 13.3 años 5-year 63.1% 72.3% 10-year 40.1% 60.1%

38 Toxicidad. RT + PCV Más toxicidad hematologica No muertes toxicas Hasta ahora no muertes por leucemia o síndrome mielodisplásico Mayor toxicidad gastrointestinal grado 1

39 TRATAMIENTO DE LOS OLIGODENDROGLIOMAS ANAPLÁSICOS (GRADO 3) ENSAYOS CLÍNICOS EORTC y RTOG 9402

40 PCV aumenta SLP RTOG 9402 EORTC Tiempo de reclutamiento de ambos estudios: >6 años Cairncross G et al. JCO 2006; 24:2707 Van den Bent et al. JCO 2006; 24:2715

41 P=0,004 P=0,001 RTOG 9402 EORTC n Mediana SLP (años) PCV/ RT 147 2, ,9 RT 142 1, ,1 n Mediana SLP (años)

42 P=0,26 P=0,23 RTOG 9402 EORTC n Mediana SG (años) PCV/ RT 147 4, ,4 RT 142 4, ,6 n Mediana SG (años)

43 P=0,001

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45 291 pacientes 148 PCV+RT/ 143 RT Reclutamiento Mediana seg. 11,3 años Rango seg. 0,5-16 años 368 pacientes 185 PCV+RT/ 183 RT Reclutamiento Mediana seg. 11 años CODELECCIÓN 1p/19q PCV+RT= 76 RT= 61 Codelección 1p/19q PCV+RT= 43 RT = 37

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52 Con estos datos Oligodensdroglioma Anaplásico OMS (WHO 2016) Es aquel que tiene codelección Es aquel que claramente se beneficia de RT + PCV Qué hacer con los clasificados como Oligodendrogliomas Anaplásicos según OMS (WHO 2007) que no tienen pérdida de 1p/19q? ENSAYO CLÍNICO CATNON

53 Tratamiento de los Gliomas Grado 3 sin Codelección 1p19q ENSAYO CLÍNICO CATNON

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57 ESTUDIO CATNON. SUPERVIVENCIA GLOBAL

58 TRATAMIENTO POSTQX GLIOBLASTOMA

59 EORTC/NCIC Phase III Trial: Radiotherapy ± Temozolomide in Newly Diagnosed GBM Wk 6 Patients with newly diagnosed GBM and WHO PS 0-2 <70 year-old (N = 573) Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk + Temozolomide* PO 75 mg/m 2 /day Focal radiotherapy 60 Gy 5 days/wk 4-wk break Adjuvant Temozolomide PO 150 mg/m 2 /day for 5 of every 28 days (cycle 1), then 200 mg/m 2 /day for up to 5 additional cycles *Plus Pneumocystic carinii prophylaxis with pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, safety, quality of life Mirimanoff RO, et al. J Clin Oncol. 2006;24:

60 Temozolomide: Standard of Care in GBM First adjuvant systemic chemotherapy to show significant promise in GBM Phase III study (N = 573): 2-year OS rate improved from 10.4% with RT alone to 26.5% with temozolomide Probability of OS (%) Months Stupp R, et al. N Engl J Med. 2005;352: Median Survival RT + temozolomide: 14.6 months RT alone: 12.1 months

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62 Resultados a largo plazo Aumento significativo de SG 2 años 27 vs11% 5 años 10 vs 2 % Beneficio en todos los subgrupos

63 CÓMO MEJORAR RÉGIMEN DE STUPP ENSAYO AVAGLIO. AÑADIENDO BEVACIZUMAB

64 IRF-Assessed PFS (Secondary Endpoint) RT/TMZ/Plb (n=463) RT/TMZ/BEV (n=458) Probability of PFS Stratified HR: 0.61 (95% CI: ) p< (log-rank test) mo 8.4 mo Months N at risk RT/TMZ/Plb RT/TMZ/BEV BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; IRF = Independent Review Facility; mo = months; PFS = progression-free survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide

65 BEV = bevacizumab; CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; Plb = placebo; RT = radiotherapy; TMZ = temozolomide

66 ASCO 2016 GBM EN ANCIANOS EC CCTG CE.6, EORTC , TROG 08.02, NCT A Phase III randomized controlled trial of shortcourse radiotherapy with or Without concomitant and adjuvant TMZ in Elderly Patients with GBM

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70 Conclusiones Gliomas están bien definidos molecularmente: GBM IDHwt: EGFRamp, PDGFRamp, CDK4/6, P16 GBM IDH mut: 10% Oligodendrogliomas: IDHmut + 1p19q Astrocitomas grado 2: Todos en > 40 o sin resección completa RT + PCV Oligodendrogliomas 3 (si 1p/19q del confirmado) RT + PCV Todos los Gliomas grado 3 sin codelección 1p19q RT + TMZ Glioblastoma: RT+TMZ 6 ciclos de TMZ (desde 2005) Ancianos lo mismo pero con RT más corta (40 Gy, 3 semanas)

71 Muchas gracias por su atención