12-17 de abril de 2015 Buenos Aires, Argentina

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1 12-17 de abril de 215 Buenos Aires, Argentina

2 AUTORIDAD REGULATORIA NUCLEAR AVANCES EN LA DOSIMETRÍA INTERNA DE NUEVOS RADIOFÁRMACOS MARCADOS CON LU DE PRODUCCIÓN LOCAL PARA LA PROTECCIÓN RADIOLÓGICA DE LOS PACIENTES EN MEDICINA NUCLEAR Nancy Puerta; Ana M. Rojo; Sebastián Gossio Autoridad Regulatoria Nuclear

3 INTRODUCCIÓN Características de algunos radionucleidos usados en Radioterapia Metabólica Radionucleído E (max) MeV Rango medio en tejido (mm) E T 1/2 Lu,497,3 28 kev 6,7 días 153 Sm,81,83 13 kev 1,93 días 9 Y 2, horas Proyecto OIEA "CRP Research Contract ARG ( ). Se están estudiando más de 3 aplicaciones clínicas del Lu entre las se incluyen tratamientos de tumores neuroendócrinos, gastroenteropancreáticos y metástasis óseas

4 ESTUDIOS DE OBTENCIÓN, MARCACIÓN, CONTROL DE CALIDAD Y BIODISTRIBUCIÓN EN RATONES NIH División de Radiofarmacia de la CNEA: Lu-EDTMP, Lu-DOTMP, Lu-DOTA- Sustancia P, Lu-DOTA-Minigastrina y Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo anti CD2 Producción de Lu en reactor nuclear Marcación de los fármacos Controles de calidad a los radiofármacos marcados con Lu Vista del reactor RA 3 Centro Atómico Ezeiza, Argentina Biodistribución en ratones NIH

5 A(t)/Ao METODOLOGÍA Obtener las curvas de evolución temporal de la actividad en cada órgano.1 Data: Data1_Rinones Model: ExpDec3 Chi^2 = -- R^2 = 1 y ± A ±-- t ±-- A2.745 ±-- t ±-- A3.182 ±-- t ±-- Rinones Calcular los coeficientes de actividad integrada en el tiempo.1 A h A t MBq h dt MBq Determinar Dosis en cada órgano o tejido Dr K A 1E S( r h h Tiempo (horas) K r h ) Extrapolar resultados de modelo animal a humanos t h t a m m CE h CE a.25 ó h a Estimar de dosis e Identificar órgano crítico en humanos Estimar Máxima Actividad Tolerable (MAT) MAT MBq Kg DosisUmbral mgy Coeficient ede Dosis ( mgy/ MBq) masa CE

6 ESTUDIOS DE BIODISTRIBUCIÓN Realizados por la División de Radiofarmacia de la CNEA bajo la dirección del Dr. José Luis Crudo % AI./g Lu-EDTMP min 2 horas 4 horas 24 horas 48 horas 7 días % AI./g Lu-DOTMP min. 2h 4h. 24h. 7días % AI./g Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo 25 anti CD h 24 h 48 h 12 %A.I./g Lu-DOTA-His2-MG 1 15 min 8 3 min 6 1 hora 4 hs 4 2 % AI/g Lu-DOTA-SP Sin administración previa de Arginina 3 min 2 h 6 h 16 h 48 h % AI/g Lu-DOTA-SP Con administración previa de Arginina 3 min 2 h 6 h

7 DOSIS ABSORBIDAS EN LOS DIFERENTES ÓRGANOS DEL RATÓN NIH Dosis Absorbida (mgy/mbq) Ratón NIH 1,E-3 1,E-1 1,E+1 1,E+3 1,E+5 Esqueleto Médula Ósea Lu-EDTMP Lu-DOTMP Riñones Intestino Hígado Lu-AcMo-anti-CD2 Lu-DOTA-His2-MG Bazo Estómago Pulmones Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina

8 DOSIS ABSORBIDA POR UNIDAD DE ACTIVIDAD INYECTADA EN ÓRGANOS DE LA MUJER Y HOMBRE ADULTO DE REFERENCIA Hombre adulto Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Dosis Absorbida (mgy/mbq) Lu-EDTMP Lu-DOTMP Lu-AcMoanti-CD2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Dosis Absorbida (mgy/mbq),5 1 1,5 2 Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina Lu-DOTA-His2- MG Mujer adulta Dosis Absorbida (mgy/mbq) Dosis Absorbida (mgy/mbq),5 1 1,5 2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Lu-EDTMP Lu-DOTMP Lu-AcMo-anti- CD2 Células Osteogénicas Médula Ósea Riñones Intestino Hígado Bazo Estómago Pulmones Lu-DOTA-SP sin arginina Lu-DOTA-SP con arginina Lu-DOTA-His2- MG

9 Órganos críticos para los diferentes radiofármacos bajo estudio Radiofármaco Evaluado Órgano Crítico Lu-EDTMP Médula ósea Lu-DOTMP Médula ósea Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2 Médula ósea Lu- DOTA-His2-MG Riñón Lu-DOTA-SP Riñón Lu-DOTA-SP con administración previa de arginina Riñón Máxima actividad tolerada de los diferentes radiofármacos bajo estudio en adultos humanos de referencia Modelos de Referencia Humanos Lu-EDTMP Lu-DOTMP Máxima Actividad Tolerada (MBq/Kg) Lu-AcMoanti-CD2 Lu-DOTA- His2-MG Lu-DOTA-SP sin arg. Lu-DOTA-SP con arg. Hombre 3,7E+1 2,5E+1 5,2E+1 4,9E+2 1,7E+2 2,3E+2 Mujer 4,6E+1 3,1E+1 5,3E+1 5,2E+2 3,1E+2 3,4E+2

10 CONCLUSIONES El Lu-EDTMP y el Lu-DOTMP son candidatos prometedores para el tratamiento paliativo de las metástasis óseas Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2 presenta una biodistribución y dosimetría similar a los radiofármacos actualmente aprobados en el tratamiento del Linfoma No Hodgking El Lu-DOTA-MG y el Lu-DOTA-SP podrían ser usados en PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy) para el tratamiento de diversos tipos de tumores entre los que se encuentran los gastroenteropancreáticos y neuroendócrinos El estudio de extrapolación a humanos, permitió estimar las dosis en órganos y la máxima actividad que se puede inyectar sin causar mielotoxicidad en el caso del Lu-EDTMP, el Lu-DOTMP y el Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPA- AcMo-anti-CD2; o sin causar toxicidad renal en el caso del Lu-DOTA-MG y el Lu-DOTA-SP.

11 CONCLUSIONES Los estudios dosimétricos de los radiofármacos: Lu-EDTMP, Lu-DOTMP, Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD2, Lu-DOTA-MG y Lu-DOTA-SP permitieron identificar en humanos los órganos sanos de mayor riesgo y la estimación de la actividad máxima que se le puede administrar a un paciente sin exceder el umbral de radiotoxicidad de los órganos críticos. Los resultados dosimétricos analizados en este trabajo contribuyen de manera positiva en la etapa de estudios pre-clínicos de estos radiofármacos producidos localmente, constituyendo los antecedentes necesarios para pasar a la etapa siguiente de estudios clínicos. La estimación de la actividad a administrar al paciente podrá ser tomada en cuenta en la determinación de los parámetros de tratamiento más adecuados, que posibilitan una mayor protección a los órganos sanos, evitando exceder el umbral radiotoxicológico de éstos y por lo tanto garantizando la protección radiológica de los pacientes.

12 Nancy Puerta Yepes Autoridad Regulatoria Nuclear Av. del Libertador 825 (C1429BNP) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ARGENTINA Tel.: (+54) (11) Mail: