LINFOMAS DE CELULAS B AGRESIVOS DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

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1 LINFOMAS DE CELULAS B AGRESIVOS DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNO HOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

2 LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES) Sinónimos: linfosarcoma, linfoma histiocítico, centroblásticoinmunoblástico, células grandes hendidas-no hendidas. Espectro de trastornos linfoproliferativos (gama compleja) Tamaño de las células Núcleo de tamaño igual o mayor al de un macrófago o el doble de un linfocito Burkitt?? Apariencia histológica diversa Fenotipo y comportamiento clínico diferente Said J. Adv Anat Pathol 2009;16: Prakash S y cols. J Clin Pathol 2007;60:

3 LINFOMAS DE CELULAS B CELULAS B PEQUEÑAS Leucemia linfocítica crónica/ Linfoma de linfocitos pequeños Linfoma linfoplasmacítico Linfoma folicular Linfoma de la célula del manto Linfoma de la zona marginal Leucemia de células peludas CELULAS GRANDES Patrón no específico (NOS) Subtipos específicos

4 TAMAÑO DE LA CELULA NEOPLASICA Pequeñas (centrocitos): Núcleos de tamaño menor al de un macrófago Grandes: Núcleo del mismo tamaño o más grande que el núcleo de un macrófago Dos veces el núcleo de un linfocito maduro pequeño

5

6

7 LINFOMA DE CELULAS B AGRESIVOS (CELULAS GRANDES) Características más comunes: Proliferación difusa de celulas B de tamaño intermedio a grandes Alto índice de proliferación Sin tratamiento: fatal, de semanas a años Potencialmente curables Anti-CD20 ha mejorado la sobrevida notablemente

8 CD20

9 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES Subtipo histológico mas común > 30% de LNH en Occidente Frecuencia mayor en países subdesarrollados Cualquier edad, inclusive niños(media 64 años) Ligero predominio en sexo masculino 40% localización extraganglionar Etapa clínica I o II Estómago, región ileocecal, testículo, hueso, bazo, anillo de Waldeyer, glándula salival, tiroides, hígado, riñón y adrenal Remisión a largo plazo: 50 a 60% A 5 años: 46% Libre de enfermedad: 41%

10 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES Factores desfavorables Edad > 60 años Malas condiciones de salud Atapa avanzada al momento del diagnóstico (III- IV) Afección extraganglionar de más de dos sitios Aumento de la deshidrogenasa láctica Factor de riesgo: inmunodeficiencia (HIV) 10% asociados a VEB Aumenta con la edad

11 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES PATOGENESIS De novo Progresión de un linfoma de bajo grado LLC/LLP Linfoma folicular Linfoma de la zona marginal Linfoma de células B rico en celulas T asociado a LH-PL

12 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS Pérdida de la arquitectura Mantos de células B Número variable de células T Esclerosis variable, puede ser prominente Clasificación OMS Entidades claramente definidas Entidades probables (provisionales) Características histológicas, fenotípicas, citogenéticas y moleculares

13 MARCADORES DE INMUNOHISTOQUIMICA EN LOS LDCGB Ag de células B CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5 Superficie/citoplasma Ig IgM>IgG>IgA Variante anaplásica CD30 (variable) Otros marcadores CD10 (40%) bcl-6 (60%) bcl-2 (50%) CD43 (20%) CD5 (<10%) CD30 (10%) MUM-1 (40%) p53 (30%) Ki-67 (40 a 60%)

14 Bcl 2 CD20 Bcl 6

15 FENOTIPOS ABERRANTES EN LDCGB Frecuentemente faltan uno o varios marcadores de células B, CD20, CD19, CD79a y PAX-5 Coexpresión de MUM-1 y bcl-6 (a diferencia de los centros germinales normales) Bcl-6+ sin la translocación 14:18 CD3+ CD5+ Ciclina D1+ Extracopias de Ciclina D1 pueden ser resultado de trisomía de CCND1/cromosoma 11 en casos de LDCGB negativo con CD5

16 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES CONSIDERACIONES DIAGNOSTICAS Histología usual Patrón sinusoidal Carcinoma nasofaríngeo, neuroendocrino, seminoma, sarcoma granulocítico, melanoma (AE1/AE3, PLAP, HMB-45, cromogranina) Inmunofenotipos aberrantes Plasmablástico, ALK-1+, Anti-CD20 Linfomas de la zona gris (Burkit, LH, manto blastoide y pleomórfico)

17 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico) Subtipos Otros linfomas difusos de células grandes Casos limítrofes

18 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Linfoma difuso de células grandes NOS (patrón no específico) Centroblástico Inmunoblástico Anaplásico Variantes morfológicas raras» Clasificacion OMS 2008

19 Centroblástico Bcl-2

20 CD20 Anaplásico CD30

21 Inmunoblástico

22 Células Multilobuladas CD20

23 Células claras

24 Células en anillo de sello

25 Sarcomatoide CD20

26 LDCG/ esclerosis

27 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Subgrupos moleculares Células B similares a las del centro germinal (BCG) Células B similares a las activadas (ABC) Subgrupos inmunohistoquímicos LCDGB CD5 positivo Células B similares a las del centro germinal (BCG) Células B similares a las post-centro germinal (no BCG)» Clasificacion OMS 2008

28 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B SUBGRUPOS MOLECULARES Perfiles de expresión génica Células B del centro germinal Menos agresivos Mejor sobrevida global (60% a 5 años) Células B activadas Pronóstico adverso Menor sobrevida global (35% a 5 años) MUM-1+ CD138+ Expresión de bcl-2: factor pronóstico adverso Proteína p53 y Ki-67: variables pronósticas independientes Expresión inmunohistoquímica como indicadores pronósticos Fenotipo del centro germinal CD10 + (>30% de las células) CD10-, bcl-6+ y MUM-1 - Fenotipo de células B activadas (ABC) Bcl-6-, CD10-, MUM-1+ Bcl-6+ MUM-1+

29 CD10 + TIPO DEL CG BCL-6 MUM-1 - TIPO NO CG +

30 CD10 bcl-6 MUM-1

31 Bcl-2

32 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Subtipos Linfoma de células B rico en células T/histiocitos Primario del SNC Primario cutáneo, tipo pierna Del anciano, positivo al VEB

33 LINFOMA DE CELULAS B RICO EN CELULAS T 10% de los LDCGB Etapa clínica avanzada (III o IV) Presentación ganglionar; médula osea, hígado y bazo (60%) Refractario a terapia VEB-, CD30- y CD15_ Diagnóstico diferencial con LH, especialmente NLP

34 CD20 LCBRCTH CD3

35 LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL < 1% de los LDCGB Exclusión: linfomas de la dura, intraventriculares, extensión al SNC, HIV+ Mayores de 60 años, sexo masculino Lesiones múltiples (30%) Espacios perivasculares CD20

36 LINFOMA PRIMARIO CUTANEO TIPO PIERNA Mayores de 60 años, predomina en sexo femenino Más frecuente en la pierna (80%) Mantos de centroblastos e inmunoblastos CD10-, bcl-2+, bcl-6+, MUM-1+ Tratamiento: quimioterapia Sobrevida a 5 años: 50%

37 LDCGB DEL ANCIANO ASOCIADO A VIRUS DE EPSTEIN BARR Asociado a senilidad Sin causa conocida para inmunodeficiencia conocida ni linfoma previo Patogénesis: envejecimiento del sistema inmune Edad: mayor de 50 años (puede ocurrir en más jóvenes) Descartar otros linfomas asociados a VEB

38 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Otros linfomas difusos de células grandes Mediastinal primario Intravascular Asociado a inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Positivo a ALK Plasmablástico Linfoma de células grandes B que aparece en enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8 Linfoma primario de cavidad

39 LINFOMA MEDIASTINAL PRIMARIO DE CELULAS B Involucra el mediastino 2 a 4% de los LNH Adultos jóvenes, (35 años) Predomina en sexo femenino Masa mediastinal, disnea y síndrome de vena cava superior Etapas I y II Agresivo, de prosnóstico favorable CD20 (100%), CD30 (80%), CD23 (70%) mal (70%) CD20 CD30

40 LINFOMA INTRAVASCULAR Angiotrópico 65años CNS y piel Mal pronóstico, poca respuesta al tratamiento Variante cutánea aislada, buen pronóstico CD20

41 GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE Sitios extraganglionares, especialmente pulmón Multifocal, extensión a otros órganos (piel, riñon, SNC, hígado) Grados 1 y 2 (tempranos) y 3 (avanzada) Asociación con el virus de Epstein Barr CD20 LMP-1

42 LINFOMA PLASMABLASTICO Morfología plasmablástica o inmunoblástica Entidad heterogénea Diagnóstico diferencial con plasmocitoma o mieloma anaplásico MUCOSA ORAL, asociado a VEB y otras inmunodeficiencias 75% Ganglionar no está asociado a VEB y apariencia plasmacítica Diagnóstico diferencial: mieloma plasmablástico, PEL, Castleman multicéntrica Inmunofenotipo Ausencia de marcadores de células B (CD20 negativo) Expresión de CD38, CD138, EMA y MUM1 CD79a + en 50 a 85% Inmunoglobulina citoplásmica IgG CD56 negativo (diferenciarlo de mieloma)

43 CD138 Plasmablástico EBER

44 LINFOMA DE BURKITT Morfología, inmunohistoquímica, genética y perfiles de expresión génica contribuyen al diagnóstico 1 a 2% de LNH En niños 30 al 50% Tres variantes clínicas Endémica mandíbula, gónadas y riñones, EBV 100% Esporádico íleon y anillo de Waldeyer, 40% VEB, adultos jóvenes Asociado a VIH, VEB 100%, ganglios y médula ósea INmunofenotipo (del centro germinal) CD10+, bcl6+, bcl2-, TdT-, Ki % Translocación c-myc Sobreposición inmunofenotípica y de morfología con otros linfomas

45 CD10 Bcl 2 Burkitt Bcl 6 Ki-67

46 LDCGB, VARIANTES, SUBGRUPOS Y SUBTIPOS CLASIFICACION OMS 2008 Casos limítrofes Linfoma de células B, no clasificables, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes y linfoma de Burkitt Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre linfoma difuso de células grandes B y linfoma de Hodgkin clásico

47 LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (BURKITT vs LDCGB) Características morfológicas, inmunofenotípicas y genéticas que se sobreponen entre LB y LDCGB Linfomas doble y triple hit t 14:18 y c-myc Conducta clínica agresiva Adultos, algunos con linfoma folicular previo Adenopatía generalizada o enfermedad extraganglionar Enfermedad agresiva con evolución clínica pobre Ag asociados a células B CD10, bcl-6, MUM-1 y bcl-2 positivos Ki-67 casi 100%

48 BCL-2 CD20 BCL-6

49 LINFOMA DIFUSO DE CELULAS B GRANDES LINFOMA DE BURKITT Edad Usualmente mayores, pero puede ser cualquier edad Niños, adultos jóvenes Velocidad de crecimiento Rápida Muy rápida Etapa Distribución igual (Etapa 1 y 2) Usualmente etapa avanzada Afección de médula ósea y sangre Afección del Sistema Nervioso Central Rara, frecuentemente terminal Inusual Nueva categoría de la OMS Linfoma primario de SNC Común Común Respuesta a tratamiento 60 a 80% de respuesta Hasta 85 a 95% de respuesta Said J. Adv Anat Pathol 2009;16:

50 HALLAZGOS MOLECULARES Y GENETICOS EN LCDGB Anormalidad molecular Incidencia Hallazgo Citogenética Tipo de LDCG Bcl-6 35 a 40% 3q27 Tipo ABC Bcl-2 40% 14:18 Tipo CG C-MYC 10% t(8;14) t(8;2) t(8;22) t(8;?) Tipo CG

51 LINFOMA DE CELULAS B NO CLASIFICABLE (LHC vs LDCGB) Linfomas B son sobreposición clínica, morfológica e inmunofenotípica con LH clásico, EN Comparten perfiles de expresión génica Se originan de una células tímica común precursora Más frecuentes en hombres jóvenes Masa mediastinal, pueden afectar otras regiones (supraclavicular) CD45, CD20 y CD15 positivos Curso clínico agresivo Tratamiento controvertido

52 RELACION ENTRE LH Y LNH LH Predominio Linfocitario: evolución a linfoma no Hodgkin difuso de células grandes Linfomas compuestos: LH + LNH LNH posterior a LH LH posterior a LNH Leucemia linfocítica crónica con LH CONCLUSIONES LH y LNH se presentan juntos con relativa frecuencia Origen de la célula RS: células B Relación clonal entre ambas lesiones Proliferación clonal acentuada por el virus de Epstein- Barr»Jaffe y cols. Sem Diag Pathol 1992; 9: »Ann Oncol 1994; 5:s7-s11

53 HL, EN vs. LDCGB CD45 CD20 CD30

54 CD15 CD30 CD20

55 MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION

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