Síntesis de Colesterol. Precursor de Hormonas Esteroides

Transcripción

1 Síntesis de Colesterol Precursor de Hormonas Esteroides

2 TEMARIO 1. DIGESTIÓN. 2. ABSORCIÓN 3. CATABOLISMO: A. Metabolismo del glicerol. Β. β-oxidación de Ácidos Grasos: i. Saturados. ii. Insaturados cis y trans. C. Cetogénesis. 4. ANABOLISMO: A. Biosíntesis de Ácidos Grasos: I. Saturados (síntesis de Novo) II. Elongación de Ácidos Grasos. III. Biosíntesis de Ácidos Grasos insaturados. 5. Biosíntesis de Eicosanoides. 6. Biosíntesis de Colesterol 2

3 El colesterol es un constituyente vital de las membranas celulares y es el precursor de las hormonas esteroides y de los ácidos biliares. Es claramente esencial para la vida En un organismo sano se mantiene un balance intrincado entre la biosíntesis, empleo y transporte del colesterol, manteniendo su depósito en un mínimo. Todos los átomos de carbono del colesterol derivan del acetato El acetato es convertido primero en unidades isoprenoides, unidades C5 que poseen el esqueleto carbonado del isopreno.

4 COLESTEROL

5 Síntesis de Colesterol 1. Conversión de fragmentos 2C (Acetil-CoA) en un precursor isoprenoide 6C (Mevalonato) 2. Conversión de Mevalonato en unidades de isopreno activados, 5C 3. Síntesis de Escualeno (30C) por la condensación de 6 unidades de isopreno activo 4. Ciclización del escualeno y modificaciones posteriores a Colesterol (27C)

6 BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-coa. Se condensan moléculas de acetil-coa para obtener ISOPRENOS activados. Los C negros derivan del grupo metilo del acetato. Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

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8 La condensación cabeza-cola de tres moléculas de isopreno activadas dan lugar a una molécula de 15 átomos de carbono que se mantiene unida al radical pirofosfato, el farnesil-pirofosfato

9 Dos moléculas de farnesil-pirofosfato se unen cabeza con cabeza (lo cual implica la liberación de dos moléculas de pirofosfato) para originar el intermediario de 30 atomos de carbono, escualeno, que dará origen al colesterol. El escualeno es posteriormente ciclizado para formar el colesterol

10 ETAPAS INICIALES Formación de Mevalonato Estatinas Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA el proceso no está comprometido con la síntesis de colesterol (similar a la cetogénesis) La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol. Como todas las biosíntesis, consume NADPH.

11 HMG-CoA reductasa La HMG-CoA reductasa es mediadora de la etapa determinante de la velocidad de la biosíntesis del colesterol y es la enzima regulada de modo más elaborado de esta ruta. Se encuentra regulada por mecanismos de competencia Se encuentra regulada por mecanismos alostéricos Se encuentra regulada por modificación covalente mediante fosforilación / desfosforiladón Se encuentra regulada por regulación a largo plazo. El mismo colesterol es un importante retrorregulador de la enzima.

12 FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS A partir de MEVALONATO se pueden obtener los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de 3 moléculas de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA. 2-metil-1, 3-butadieno Isopreno

13 Terpenos Los terpenos constituyen un grupo muy abundante e importante de sustancias que se encuentran universaimente distribuidos en la naturaleza y que realmente derivan de una simple unidad de 5C que se repite. Esta molécula es un hidrocarburo insaturado que se denomina isopreno. El isopreno como tal no existe libre en la naturaleza, su equivalente es el llamado isopreno activo que se denomina isopentenil-pirofosfato o su isómero, el dimetil- alil-pirofosfato, que derivan de la acetil-coa vía ácido mevalónico.

14 Es muy importante recordar que los Isoprenoides activados son también precursores de un importante grupo de biomoléculas

15 CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS Los isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de 10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP

16 Síntesis de Escualeno El escualeno se forma por condensación de 6 unidades de isopreno Se condensan cuatro pirofosfatos de isopentenilo y dos dimetilalil pirofosfatos a fin de formar el Escualeno C30 precursor del colesterol, en tres reacciones catalizadas por dos enzimas: 1. La prenil transferasa (pirofosfato de farnesilo sintasa) cataliza la condensación cabeza-cola (1'-4) del dimetilalil pirofosfato y del pirofosfato de isopentenilo para rendir pirofosfato de geranilo. 2. La prenil transferasa cataliza otra condensación cabeza-cola del pirofosfato de geranilo y del pirofosfato de isopentenilo para rendir pirofosfato de farnesilo. 3. La escualeno sintasa cataliza entonces la condensación cabezacabeza (1-1') de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno. El pirofosfato de farnesilo es también un precursor del dolicol y de la ubiquinona

17 Síntesis de Escualeno (30C)

18 2 moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL. OBTENCIÓN DE ESCUALENO

19 Lanosterol El lanosterol se produce por ciclización del escualeno. El escualeno, hidrocarburo C30 de cadena abierta, se cicliza para formar el esqueleto esteroide tetracíclico en dos etapas. La Escualeno epoxidasa cataliza la oxidación del escualeno para formar 2,3-epóxidoescualeno La Escualeno oxidociclasa convierte este epóxido en lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol. La conversión de lanosterol en colesterol es un complejo proceso en 19 etapas, que no se detallará. Los vegetales no sintetizan colesterol

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21 Varias reacciones de la síntesis del colesterol ocurren en el citoplasma, pero la mayoría de las enzimas necesarias se encuentran en la membrana del RE: 1. HMG-CoA Reductasa 2. Escualeno Sintasa 3. Escualeno Monooxigenasa 4. 2, 3-Oxidoescualeno Lanosterol Ciclasa 5. 5 enzimas que catalizan 20 reacciones separadas Note que el Escualeno y el Lanosterol son metabolizados por enzimas fijas a las membranas del RE, pero se hallan fijos a proteínas de transporte citoplásmicas.

22 Regulación de la Síntesis del Colesterol La HMG-CoA reductasa es el punto más importante enla regulación de la síntesis de colesterol. La regulación hormonal se realiza mediante la acción de la insulina y el glucagon La ingestión de colesterol inhibe el proceso de síntesis endógena (este mecanismo de control se ejerce tanto al nivel transcripcional como al nivel traduccional) Los vertebrados poseen niveles adicionales de regulación, más sofisticados

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24 Control de la biosíntesis y del transporte de colesterol La biosíntesis y el transporte del colesterol deben ser regulados estrechamente. Existen tres vías por las que se mantiene el suministro del colesterol celular: 1. Por regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa, la enzima que cataliza la etapa limitante de la velocidad en la ruta de novo. Esto se consigue de dos maneras: (i) Regulación a corto plazo de la actividad catalítica de la enzima (a) Por inhibición competitiva, (b) Por efectos alostéricos y (c) Por modificación covalente en la que interviene una fosforilación reversible. (ii) Regulación a largo plazo de la concentración de la enzima por modulación de sus velocidades de síntesis y de degradación.

25 Control de la biosíntesis y del transporte de colesterol 2. Por regulación de la velocidad de síntesis del receptor LDL. Las concentraciones de colesterol intracelulares altas suprimen la síntesis del receptor LDL, mientras que las concentraciones bajas de colesterol la estimulan. 3. Por regulación de la velocidad de esterificación y, por tanto, la eliminación del colesterol libre. ACAT, la enzima que cataliza la esterificación intracelular del colesterol, se halla regulado por fosforilación reversible y por control a largo plazo.

26 Colesterol.Destino El colesterol sintetizado en el hígado o bien se convierte en ácidos biliares para su empleo en procesos digestivos, o se esterifican por la Acil-CoA: colesterol acil transferasa (ACAT) a fin de formar ésteres de colesterol los cuales son segregados a la corriente sanguínea como parte de los complejos lipoproteicos llamados Iipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). A medida que circulan las lipoproteínas mencionadas sus triacilgliceroles componentes y la mayor parte de los tipos de apolipoproteínas se eliminan en los capilares del músculo y en los tejidos adiposos, de un modo secuencial convirtiéndose las VLDL en lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y después en lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los tejidos periféricos obtienen normalmente la mayor parte de su colesterol exógeno a partir de las LDL, por endocitosis mediada por un receptor.

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28 Colesterol de la Dieta El colesterol de la dieta, los ésteres de colesterol y los triacilgliceroles son transportados por la sangre por complejos lipoproteicos que se sintetizan en el hígado, llamados quilomicrones. Después de la eliminación de sus triacilgliceroles en los tejidos periféricos los quilomicrones remanentes resultantes se unen a receptores, específicos de la célula hepática, llamados receptores para remanentes de quilomicrones, y son captados por endocitosis mediada por receptor, de modo semejante a lo ocurrido con LDL. Desde este momento los ésteres de colesterol son tratados de la misma manera que el colesterol sintetizado de novo por la célula hepática.

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32 El Colesterol es el origen biosíntetico de todas las hormonas esteroides Hay 5 clases importantes de hormonas esteroides Progestinas (regulan los eventos que ocurren durante el embarazo y son precursores de todas las demás hormonas esteroides) Glucocorticoides (promueven la gluconeogénesis, y en ciertas doses suprimen la reacción inflamatoria) Mineralocorticoides (regulan el balance iónico en el riñón) Andrógenos (desarrollo y mantenimiento de las características sexuales en el hombre) Estrógenos (desarrollo y mantenimiento de las características sexuales en la mujer)

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