Defunciones generales por agrupamiento de causas de muerte bien definidas, Misiones. Año 2013

Transcripción

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2 Defunciones generales por agrupamiento de causas de muerte bien definidas, Misiones. Año 2013 Nº Causa de muerte Nº de defunciones 1 Enfermedades del aparato circulatorio % ,72 2 Tumores malignos ,7 3 Enfermedades del Sistema respiratorio ,0 4 Causas externas ,3 5 Diabetes 311 4,8 6 Enfermedades infecciosas Y parasitarias 7 Demás causas bien definidas 279 4, ,1

3 Principales factores de riesgo cardiovascular Edad Sexo masculino Tabaquismo Hipertensión arterial Colesterol total y col-ldl aumentados Col-HDL disminuido Diabetes mellitus La diabetes se considera actualmente un equivalente isquémico; por lo tanto, no es un factor de riesgo equiparable a los otros

4 Factores de riesgo cardiovascular predisponentes y condicionales Factores predisponentes Obesidad Sedentarismo Historia familiar de enfermedad coronaria prematura Características raciales Factores psicosociales Menopausia Factores condicionales Exceso de triglicéridos Partículas LDL pequeñas y densas Exceso de homocisteína Exceso de lipoproteína(a) Factores trombogénicos (fibrinógeno, PAI-1) Indicadores de inflamación (fibrinógeno, proteína C reactiva)

5 Riesgo de eventos cardiovasculares en empleados públicos hospitalarios seguidos durante 10 años (N=404) Factor de Riesgo N Nº HR (IC 95% )* p-value Eventos Colesterol Total 200 mg/dl Si ( ) No Colesterol total 240 mg/dl Si ( ) No Tabaquismo Si ( ) No Hipertensión Arterial Si ( ) No Col-HDL Disminuido Si ( ) No Diabetes Si ( ) No A lo largo de los 10 años de seguimiento, se presentaron 28 eventos de ECV: 11 angina de pecho, 7 ACV, 6 IAM, 2 Insuficiencia Cardíaca, 1 arteriopatía periférica y 1 cardiopatía isquémica REVISTA BIOQUÍMICA Y PATOLOGÍA CLINÍCA VOL 77 Nº (GEIFRAM)

6 Lipoproteínas

7 Lipoproteína Densidad Movilidad Principal componente g/l electroforética Lipídico apo QUILOMICRÓN < TG ex B 48 VLDL pre TG end B 100 C, E IDL col/tg B 100 LDL col B 100 E HDL FL/col A,C

8 Lipoproteínas:Estructura y Composición Quilomicrón VLDL IDL CL TG CE FL AG

9 DENSIDAD TIPOS Y SUBTIPOS DE LIPOPROTEINAS PLASMATICAS Quilomicrones VLDL IDL HDL 1 LDL Remanentes de quilomicrones HDL 2 Lp(a) HDL 3 HDL 4 DIAMETRO (A) >

10 APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el destino metabólico de las lipoproteínas Estructura: hélice anfipática Nomenclatura: -Letras: A, B, C -Nº romanos: polipéptidos no identicos: Apo A-I, A-II -Nº arábigos: formas polimórficas del mismo polipéptido: apo E2/E3/E4 Algunas son estructurales y otras intercambiables

11 APOLIPOPROTEINAS: Determinan la identidad y el APOLIPOPROTEINAS destino metabólico de las lipoproteínas Apo Lipoproteínas Funciones A-I HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, ABC-AI A-II HDL, Qm Estructural, Ligando, Inhibidor LH A-IV HDL, Qm Estructural, Activador LCAT, Promueve eflujo B-48 Qm Ensamble y secreción de Qm en intestino B-100 VLDL, IDL, LDL Ensamble y secreción de VLDL en hígado Estructural. Ligando a receptor C-I Qm, VLDL,IDL,HDL Estructural, Inhibidor toma hepática de remanentes C-II Qm, VLDL,IDL,HDL Activador de LPL C-III Qm, VLDL,IDL,HDL Inhibidor de LPL, Inhibidor toma hepática de remanentes E Qm, VLDL,IDL,HDL Estructural, Ligando receptores

12 APO B La secuencia de aminoácidos de la proteína madura es de 4536 (27 del péptido señal) En hígado se sintetiza apob100 y en intestino delgado apob48. Cada partícula lipoproteica posee una sola molécula de apo B Apo B-100 es imprescindible para la unión de LDL con el receptor, a través de un dominio específico (Receptor Binding Domain) Apo B-48 perdió la zona RBD Apo B posee zonas de glicosilación que pueden generar inmunocomplejos

13 APO B100 y APO B48

14 APO AI La ApoAI madura tiene 243 aminoácidos Interacciona con los fosfolípidos permitiendo que las HDL adquieran las diferentes formas, discoidal o esférica-madura Ejerce acciones relevantes como la activación de la LCAT, ligando de receptor y transportadores involucrados en el transporte reverso del colesterol Se le atribuyen acciones anti-inflamatorias, constituyendo un indicador negativo de fase aguda. Madura

15 ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS Enzima Función Origen Cofactor, Activador Lipoproteína Lipasa (LPL) Lipasa Hepática (LH) TG hidrolasa TG hidrolasa Fosfolipasa Tejido adiposo, muscular esquelético y cardíaco Hepático ApoCII Insulina -ApoCIII Insulina Andrógenos Hnas Tiroideas Estrógenos Sustrato Quilomicrón VLDL IDL, LDL HDL Lipasa Endotelial (LE) Lecitina Colesterol Acil Transferasa (LCAT) Fosfolipasa Múltiples tejidos Insulina. HDL Esterificación del colesterol Hepático ApoAI ApoE Colesterol libre de HDL

16 FAMILIA DE LIPASAS EXTRACELULARES LPL LH LE TG hidrolasa Fosfolipasa LPL LH In vitro LE Quilomicrón VLDL IDL LDL HDL HDL

17 LIPOPROTEINA LIPASA Ambas pueden actuar como puente entre la lipoproteina y los receptores LIPASA HEPATICA

18 Función Puente de las enzimas lipolíticas LPL LH HL EL EL LE PROTEOGLICANOS RECEPTOR LIPOPROTEICO PROTEOGLICANOS

19 HDL discoidal es transformada en esférica por la LCAT HDL discoidal HDL esférica LCAT Colesterol libre (de los tejidos) + Fosfatidilcolina (de la HDL) Colesterol esterificado + lisofosfatidilcolina

20 RECEPTORES para LIPOPROTEINAS RECEPTOR LOCALIZACION MECANISMO LIPOPROTEINAS B:E hepática Apo B, Apo E LDL, IDL, HDLc LDL-R extrahepática (VLDL). E hepática Apo E Remanentes de LRP-1 p.arterial-macrófago (LPL-LH) Qm, de VLDL, VLDL-R t. adiposo y IDL, HDLc muscular Scavenger macrófagos no regulable LDL modificad Lp(a), IDL, ß-VLDL SR-BI ovario, adrenal Apo AI, AII, CIII testículo Regulación HDL hígado Se transfiere col HDL t. extrahepáticos Apo AI HDL Transp.ABC-AI Se toma col

21 Receptores de la familia del R-LDL Familia del R-LDL >10 miembros Todos los miembros unen ApoE LRP1 y LDLR Endocitosis constitutiva Receptor v1/2 (min) LRP R-LDL 4.8 R-APOE2 8.1 R-VLDL 8.2 Rebeck et al. Molecular Neurodegeneration :15

22 Resumen de la endocitosis de LDL mediada por receptor Low density lipoprotein (LDL) ph ~ Un mismo receptor hace cientos de viajes (~10 min/ciclo) LDL-R dinamico GTP GDP+P i Endosome Vesicula Cubierta ATP Colesterol libre ADP+P i Descubierta (HSP70 family) Fusion ph ~6 ATP H + ADP+Pi ph ~7.2 Una bomba de protones en el endosoma acidifica el interior causando la disociacion de la LDL del receptor Lysosoma

23 Proteína relacionada al R-LDL (LRP-1) Gran receptor de membrana con estructura muy semejante al R- LDL Es un receptor multifuncional (reconoce más de 30 ligandos) Metabolismo de las lipoproteínas Regulación de la actividad de proteasas Identifica lipoproteínas remanentes con apoe. Es capaz de unir enzimas lipolíticas como LPL, que intervienen en la unión de lipoproteínas. Su mrna se expresa en la mayoría de los tejidos y su proteína se encuentra principalmente en hígado, cerebro, placenta, tej. Adiposo.

24 Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1)

25 Transporte Reverso del Colesterol: Directa SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1) La incorporación celular de colesterol vía SR-B1 a partir de las HDL es completamente diferente al mecanismo del R-LDL Ni el receptor ni la lipoproteína son incorporados al interior celular. No hay degradación de apo AI ni de apo AII Los lípidos transferidos primero se ubican en la membrana celular

26 Transportadores ABC-A1 Son transportadores que necesitan ATP para poder funcionar. Actúa de mediador entre la secreción del colesterol y fosfolípidos desde las células hacia las HDL. Se encuentra en la membrana plasmática y en compartimientos celulares. Actúan como bomba expulsora de lípidos a una velocidad tan rápida como ellos puedan ser removidos por apoproteínas. La disminución ó ausencia de ABC-A1 se acompaña de disminución de HDL.

27 Función ABCA1 HDL apoa-i Naciente

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29 Preguntas de Integración 1-Clasificación de lipoproteínas? 2-LP ricas en Tg? 3-Lp aterogenicas? 4-Lp antiaterogenica? 5-Enzimas que hidrolizan Tg? 6-Enzimas que hidrolizan fosfolípidos? 7-Función de Apoproteínas? 8-Receptores que reconocen ppmente LDL? 9-Receptores que reconocen ppmente QMr y VLDLr? 10-Receptores que reconocen ppmente HDL?

30 Respuestas 1-Densidad: QM-VLDL-IDL-LDL-HDL 2-QM y VLDL 3-QMr-VLDLr-IDL-LDL-LP(a) 4-HDL 5-LPL y LH 6-LH y LE 7-estructural-ensamble y secreción-activador/inhibidor enzimático-ligando de receptores. 8-Receptor B-E (R-LDL) 9-Receptor LRP-1 10-SR-B1 y ABCA1

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