TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA +: ÚLTIMOS DATOS

Transcripción

1 TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS VASCULITIS ANCA +: ÚLTIMOS DATOS Dra. Roser Solans Laqué Servicio de Medicina Interna Unidad Enfermedades Sistémicas Autoinmunes Hospital Universitario Valle de Hebrón.. Barcelona.

2 Vasculitis ANCA + Definición

3 Granulomatosis de Wegener

4

5 Poliangeitis microscópica Capilaritis pulmonar GN necrotizante pauci-inmune inmune

6 Síndrome de Churg-Strauss

7 Vasculitis ANCA + C-ANCA (PR3) PAM MPO-ANCA WG PR3-ANCA 90% P-ANCA (MPO) 70% CSS MPO-ANCA 40% ANCAs autoanticuerpos dirigidos contra los enzimas de los gránulos azurófiros de los neutrófilos y los lisossomas de los monocitos

8 Vasculitis ANCA + Subgrupos clínicos

9 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico 1959, Walton EW (BMJ): PDN (WG) 8% supervivencia a los 2 años 1967, Hollander and Manning (Ann Med Intern: : PDN (WG) supervivencia media: 1 año. Sugieren uso de agentes alquilantes. 1973: Fauci AS and Wolf SM. (Medicine, Baltimore) Ciclofosfamida v.o. (2 mg/kg/día) +PDN (1mg/kg/día) al menos 12 meses remision 93%

10 : Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico CF oral + PDN Reza MJ (Arthritis( Rheum) Fauci AS (Ann( Intern Med) Hoffman GS (Ann( Intern Med) 159 pacientes WG (seguimiento 6 m-24 m años): a mortalidad 13 %, infecciones 46% : 1995: Hoffman GS (Arthritis( Rheum), Sneller MC (Arthritis Rheum) MTX + PDN (WG limitado o creat < 2.5 mg/dl) 1997, Adu D (QJM) y Guillevin L (Arthritis( Rheum) Pulsos CF ( g/ m 2 cada semanas)

11 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recuerdo histórico 2000, Langford C et al. (Arthritis Rheum) MTX and CS en inducción remisión (WG) 2003, Jayne D et al. (NEJM ) CF + PDN (3-6m) y azatioprina (2mg/kg/día) posteriormente

12 Tratamiento Vasculitis ANCA + Objetivo Armonización pautas terapéuticas: Inducción remisión: Fármacos indicados (dosis) Vías de administración (CF oral vs bolus CF) Duración del tratamiento Mantenimiento: Fármacos indicados Duración del tratamiento Recidivas Vasculitis refractarias

13 Vasculitis ANCA + Definición remisión y recidiva Remisión completa: Ausencia de actividad clínica (BVAS) Ausencia actividad renal (creatinina( estable o en descenso, ausencia cilindros hemáticos en sedimento) VSG y PCR normales Recidiva mayor: recurrencia o nueva afección pulmonar, renal o SN Recidiva menor: recurrencia o aparición de afecciones no graves (artritis, púrpura, sinusitis)

14 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión: Régimen clásico (NIH) Regimenes alternativos Mantenimiento remisión Régimen clásico Regimenes alternativos Recidivas Resistencia al tratamiento: vasculitis refractarias

15 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Régimen clásico (NIH) Ciclofosfamida (2 mg/kg kg/día) v.o.. + Prednisona (1 mg/kg kg/día), al menos 12 meses Remisión: % Recidivas: 50% mortalidad (WG: 20% a 8 años) Linfopenia T y B CD4 y CD8 T cells EI: mielosupresión,, infecciones, cistitis hemorrágica (15%), infertilidad (70%), mielodisplasia,, carcinoma transicional de vejiga ( x 33, > a), linfoma (x 11) Fauci AS et al. Cyclophosphamide therapy of severe necrotizing vasculitis. NEJM 1979 Hoffman GS et al. Wegener s granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992

16 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Bolus i.v. Ciclofosfamida,, 0.7 (0.4-1) g/m 2 /3-6 6 semanas, durante 6 meses + 3 bolus bimensuales + 2 bolus trimestrales (total 18 m): Remisión > 90% (3-6 6 m) 50% dosis total acumulada Recidivas mas frecuentes en WG ( >18 meses) + MESNA (mecaptoetanosulfonato) Fort JG et al. Reversal of progressive necrotizing vasculitis with intravenous pulse cyclophosphamide and metilprednisolone. Arthritis Rheum 1988 Chow CC et al. Allergic granulomatosis and angiitis (Churg-Strauss syndrome): response to pulse intravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 1989 Hoffman GS et al. Treatment of Wegener s granulomatosis with intermitent high-dose intravenous cyclophosphamide. Am J Med 1990

17 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Bolus CF + PDN versus CF oral + PDN igual de eficaz en inducción remisión Igual de eficaz en mantenimiento remisión en CSS y PAN menos eficaz en mantenimiento en WG Guillevin L et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide vs steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum Adu D. Controlled trial of pulse vs continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic vasculitis. QJM 1997 Gayraud L et al. Treatment of good-pronosis PAN and CSS: comparison of steroids and oral or pulse of cyclophosphamide in 25 patients. B J Rheum 1997 Haubitz M et al. Intravenous pulse administration of cyclophosphamide vs daily oral treatment in patients with ANCA associated vasculitis and renal involvement: a prospective, randomized study. Arthritis Rheum 1998

18 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos Metotrexate semanal (15-25 mg/sem sem)+ PDN: formas limitadas WG o generalizadas con creat < 2.5 mg/dl Inducción remisión: 79% Recidivas: 36% a 2 años al dosis MTX EI: transaminitis (24%), neumonitis (7%), estomatitis (2%), infecciones oportunistas (9%) Hoffman GS et al. The treatment of Wegener s granulomatosis with glucocorticoids and methotexate. Arthritis Rheum 1992 Sneller MC et al. An analysis of 42 Wegener s granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum 1995 De Groot K et al. Induction of remission in Wegener s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1988 Stone JH et al. Treatment of non-life threatening Wegener s granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as the initial therapy of choice. J Rheumatol 1999 Langford C et al. Use of MTX and CS in the treatment of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 2000

19 Remisión a 6 m: 90% MTX y 94% CF Recidivas: 70% MTX y 47% CF De Groot et al. Randomized trial of cyclophosphamide vessus methotrexate for induction of remission in early systemic ANCA-associated vasculitis. Arthrithis Rheum 2005

20 Tratamiento Vasculitis ANCA + Inducción remisión Regimenes alternativos CF + PDN + plasmaféresis: recidivas no mejoría a supevivencia a 10 añosa no tratamiento de primera línea l (vasculitis( refractarias) Guillevin L et al. Long-term followup after treatment of PAN and CSS with comparison os steroids, plasma exhange and cyclophosphamide to steroids and plasma exhange. J Rheumatol 1991

21 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Régimen clásico: CF + PDN 12 meses tras remisión CF + PDN meses (inducción remisión) y AZT + PDN 12 meses Rasmussen N et al. European therapeutic trials in ANCA-associated systemic vasculitis: disease scoring, consensus regimenes and proposed clinical trials. Clin Exp Immunol 1995 Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA. NEJM 2003 Slot MC et al. Positive C-ANCA titer at switch to azthioprine therapy associated with relapse in PR-3 related vasculitis. Arthritis Rheum 2004 Remisón CF + PDN: 93% a 6 meses Mortalidad: 6% a 18 meses Recidivas: 17% (WG > PAM)

22 Tratamiento Vasculitis ANCA + Azatioprina 3-6 meses CF 2 mg/kg/día vo + PDN 1 mg/kg/día ( ) Inducción 3-6 meses CF 1.5 mg/kg/día + PDN 10 mg/día AZT 2 mg/kd/día + PDN 10 mg/día mantenimient 2 meses 18 meses AZT 1.5 mg/kg/día + PDN 7.5 mg/día Mismo % de recidivas (13-15%) Jayne D et al. Jayne D et al. A randomized trial of maintenace therapy for vasculitis associated with ANCA. NEJM 2003; 349: (EUVAS-CYCAZAREM)

23 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Metotrexate (0.3 mg/kg peso): tras inducción remisión con CF ( 2 mg/kg kg/día) + PDN (1 mg/kg Kg/día) MTX dosis inicial: 15 mg/sem Tras 1-21 sem: 2.5 mg/sem hasta 25 mg/sem Tras 2 años a si remisión: MTX y supresión Remisión: 100% Recidivas: 16% al año (10-15 meses) Toxicidad: 6% (2 neumonitis) De Groot K et al. Induction of remission in Wegener s granulomatosis with low dose methotrexate. J Rheumatol 1988 Hoffman GS. The treatment of Wegener s granulomatosis with glucocoticoids and methotrexate. Arthritis Rheum 1992 Langford CA. A staged approach to the treatment of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1999

24 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Ciclosporina A: mas recidivas Szpirt Wm et al. Plasma exhange and cyclosporin A in Wegener s granulomatosis: a controlled study. Int J Artific Organs 1996 Haubitz M et al. Cyclosporin for the prevention of disease reactivation in relapsing ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 1998

25 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Micofenolato mofetil: : CF 2mg/Kg Kg/día + PDN 1mg/Kg Kg/día Remisión:1-7 7 meses 1ª dosis MMF días después de suspender CF Dosis MMF: 1000 mg/12 h ( ( si PMN < 1500/mm3, plaquetas < /mm3, Hto < 20%) Supresión MMF: tras 2 años remisión ( ( 250 mg/mes) Supresión PDN: 8 m (6-24 meses) TMP-SFX 160/800/48 h Nowavk R et al. Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener s granulomatosis and microscopic polyangiitis: a pilot study in 11 patients with renal involvement. A Am Soc Nephrol Langford CA et al. Mycophenolate mofetil for remission manteinance in the tratment of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004.

26 Tratamiento Vasculitis ANCA + Mantenimiento remisión Trimetroprim-sulfametoxazol Formas localizadas Stegeman CA et al. Association of chronic nasal carriage of Stafilococcus aureus and higher relapse rate in Wegener granulomatosis. Ann Intern Med 1994

27 Tratamiento vasculitis ANCA + Nuevas Terapias

28 Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-TNF: Etarnercept: no superior al placebo en mantenimiento remisión neoplasias Etarnercept plsu standart therapy for Wegener s granulomatosis. NEJM 2005

29 Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-TNF: Infliximab: : 3-53 mg/kg cada semanas + CF + PDN en pacientes con VL refractarias Booth A et al. Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in ANCAassociated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004 Kogh K et al. Induction of remisison by B lymphocyte depletion in 11 patients with refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005

30 Tratamiento Vasculitis ANCA + Terapias Biológicas Anti-CD20 (B cells): Rituximab: : 4 dosis semanales (375 mg/m2) inducción remisión en pacientes con vasculitis refractarias Fundamentos: Depleción precursores CD-20 + de células plasmáticas productoras de ANCA, Desaparición linfocitos B de sangre periférica durante un periodo o de 6 meses tras administración ANCA no enfermedad 10 pacientes (9WG, 1 PAM) con enfermedad refractaria: 1-33 tandas de rituximab Remisión 100% a 6 meses VSG y PCR a 6 meses Keogh K et al. Induction of remission by lymphocyte B depletion in 11 patients with refractory ANCA-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005

31 Tratamiento Vasculitis ANCA + Nuevas terapias 15-Desoxipergualina Desoxipergualina: : análogo espergualina producida por Bacillus lactosporus (Japón) inducción remisión en pacientes con vasculitis refractarias (WG) Respuesta clínica 70% Remisión completa 30% Mantenimiento remisión (case reports) Estudio multicéntrico fase II en curso Birck R et al. 15-deoxyspergualin in patients with refractory ANCA-associated systemic vasculitis: a six-month open-label trial to evaluate safety and efficacy. J Am Soc Nephrol 2003 Schmitt WH et al. Prolonged treatment of refractory Wegener s granulomatosis with 15-deoxyspergualin: a n open study in 7 patients. Nephrol Dial Transplant 2005

32 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recomendaciones Pacientes con enfermedad generalizada grave : Inducción remisión: CF + PDN Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada Mantenimiento: AZT o MTX AZT (tiometilpuriltransferasa( tiometilpuriltransferasa) MTX (no si creat > 2.5 mg/dl o clearance creat < 35 ml/min min) Pacientes con enfermedad limitada o generalizada (WG, PAM) con creat < 1.5 mg/dl dl: Inducción remisión: CF o MTX Mantenimiento: MTX, AZT, TMP-SX

33 Hellmich et al. Advances in the therapy of Wegener s granulomatosis. Curr Opin Rheumatol 2006

35 Tratamiento Vasculitis ANCA + Recomendaciones Dosis máxima fármacos: 25% dosis si > 60 años CF: 200 mg/día 50% si > 75 años AZT: 200 mg/día Prednisolona: : 80 mg/día (> 12.5 mg/día x 3 meses)

36 Vasculitis refractarias Recomendaciones Inmunoglobulinas i.v.. (0.4 g/kg Kg/día x 5 días) Plasmaféresis si hemorragia alveolar o insuficiencia renal avanzada Terapia biológica: Anti-TNF: Etarnercept Infliximab Anti-CD20: CD20: Rituximab 5-Desoxiaspergualina Jayne DRW et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistents diseae activity. Q J Med 2000 Lamprecht P et al. Efectiveness of TNF-α blockade with infliximab in refractory Wegener s granulomatosis. Rheumatology 2002 Keogh KA et alrituximab for refractory Wegener s granulomatosis. Am J Respir Cri Care Med 2006

38 Vasculitis ANCA + Pronóstico Supervivencia a 5 años pacientes tratados con CF + PDN: 80% WG 70% PAM Mortalidad a 5 años: 20-25% 25% VL no controlada: 25% Infecciones: 50% Recidivas: > 80% WG 1 recidiva en 10 años ANCA (ELISA) recidiva 70-80% casos 30% pacientes con ANCA no recidiva Boomsma MM et al. Prediction of relapses in Wegener s granulomatosis by measurement of ANCA. A prospective study. Arthritis Rheum 2000

39 Factores mal pronóstico: Vasculitis ANCA + Pronóstico FFS: afección renal, cardiaca, intestinal, cerebral o pulmonar (hemorragia alveolar) edad avanzada al diagnóstico (>52( años o > 60 años) PR3-ANCA + WG sin afección ORL cifras creatinina > 1.7 mg/dl Hogan SL. Prognostic markers in patients with ANCA-associated MPA and glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996 Krafic SS et al. Wegener s granulomatosis in the elderly. Chest 1996 Guillevin et al. Prognostic factors in PAN and Churg-Strauss. A prospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore) 1996 Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

40 93 pacientes WG Remisión completa 54% parcial: 44% Refractarios: 2% Vasculitis ANCA + Pronóstico Recidivas: 45% Follow-up: 4.5 años (4m-8a) 44% >1 1 brote Tiempo medio brote: 20 meses (4 meses-8 8 años) Supervivencia media a 5 años: 74% Muerte: 27% (25/93) VL no controlada: 24% (6 pacientes) Infecciones: 48% (12 pacientes) Tratamiento: 95% PDN + CF (bolus 67%, oral 3%) Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

41 Vasculitis ANCA + Pronóstico Factores de mal pronóstico: edad > 52 años al diagnóstico (supervivencia a 5 a: 62% vs 86%) ausencia de afección ORL Supervivencia a los 5 años: WG < 52 años al diagnóstico + afección ORL: 88% WG > 52 años o sin afección neurológica: 73% WG > 52 años sin afección ORL: 27% Bligny D et al. Predicting mortality in systemic Wegener s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004

42 Vasculitis ANCA + Pronóstico 350 pacientes: 17% WG, 58% PAM Remisión: 77% Tratamiento: 86% PDN + CF (bolus( 54%, oral 46%) 7.7% (23 pacientes): plasmaféresis (hemorragia alveolar) 23% refractarios: cifras creatinina elevadas cronicidad esclerosis en biopsia renal Recidivas: 42% en 2 años Follow-up: 49 m (1m a) Factores predictores de recidiva: sexo femenino raza negra edad avanzada anti-pr3 + Hogan Sl et al. Predictors of relpse and treatment resitance in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated small vessel vasculitis. Ann Intern Med 2005