Linfomas asociados a estados de inmunodepresión José Tomás Navarro Ferrando Institut Català d Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol.

Transcripción

1 Linfomas asociados a estados de inmunodepresión José Tomás Navarro Ferrando Institut Català d Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

2 Linfomas asociados a infección VIH

3 Linfomas asociados a infección VIH Clasificación OMS Linfomas que ocurren en pacientes inmunocompetentes Linfoma de Burkitt Linfoma difuso de célula B grande Linfoma de Hodgkin Otros: MALT, linfoma T periférico, NK Linfomas más específicos de VIH-positivos Linfoma primario de cavidades Linfoma plasmablástico Linfoma secundario a E de Castleman HHV8+ Linfomas que ocurren en otros estados de inmunodepresión Enfermedad linfoproliferativa postrasplante

4

5 LNH-VIH

6

7 LBDCG(40-60%)

8 LBDCG(40-60%)

9 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)

10 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)

11 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%) L plasmablástico(<5%)

12 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%) L plasmablástico(<5%)

13 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%) L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)

14 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%) L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)

15 LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%) HHV8 L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)

16 Linfomas asociados a infección VIH Linfoma de Hodgkin Incidencia en VIH 8-11 veces superior Neoplasia no definitoria de sida más frecuente Frecuente afección extraganglionar Tipo histológico Celularidad mixta (40-60%) Depleción linfocítica (20%) Esclerosis nodular (0-40%) VEB asociado en casi todos los casos LMP1 EBER

17 Linfoma de Hodgkin EBER

18 Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología. Era TARGA Principal causa de muerte por neoplasia en pacientes VIH Descenso de la incidencia inicial. Posterior estabilización Cambios heterogéneos según el linfoma: Descenso Linfoma difuso de célula B grande Linfoma primario del SNC Aumento Linfoma de Burkitt Linfoma de Hodgkin

19 Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología. Era TARGA Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH El TARGA disminuye la proporción de individuos con CD4 bajos Disminución de linfomas típicos de inmunodepresión grave Linfoma difuso de célula B grande PSNC Linfoma plasmablástico Linfoma primario de cavidades Aumento de CD4 favorece el desarrollo de algunos linfomas Linfoma de Burkitt Linfoma de Hodgkin

20 Linfomas asociados a infección VIH Presentación. Era TARGA Aumento proporción de hombres que tienen relaciones sexuales con hombres Disminución proporción de UDVP Edad mayor al diagnóstico Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH Características cada vez más parecidas a VIH negativos

21 Linfomas asociados a infección VIH Presentación. LNH. Diferencias entre VIH + y VIH- Linfoma difuso de célula B grande Mayor frequencia de signos B Peor performance status Mayor afección extraganglionar g (controvertido) Linfoma de Burkitt No diferencias importantes entre VIH+ y VIH- Menor frecuencia de leucemia (Ribera JM et al. Cancer 2013)

22 Linfomas asociados a infección VIH Presentación. LNH. Afección de SNC según TARGA Navarro JT et al. Haematologica 2008

23 Linfomas asociados a infección VIH Presentación. Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA Diagnóstico durante primeros meses de iniciar TARGA Linfoma de Hodgkin clásico celularidad mixta VEB casi constante Edad mayor y proporción mucho más elevada de varones que en VIH- Características clínicas más agresivas que VIH-

24 Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico. Historia Década de Mal pronóstico. No tratamiento Finales de la década de Inhibidores de la TI 2. Aparición de los FEC Se tratan grupos seleccionados de pacientes Aparición de los inhibidores de la proteasa TARGA disminuye la incidencia de IO y neoplasias Evidencias de mejoría en el pronóstico equiparándose a los VIH negativos

25 Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico. Era del TARGA Equiparable a los VIH- en prácticamente todos los tipos de linfoma Mejores condiciones clínicas de los pacientes VIH cuando se les diagnostica el linfoma Control adecuado de las infecciones oportunistas Empleo de FEC Empleo de los mismos esquemas terapéuticos que VIH- Factores pronósticos idénticos a la población no VIH inmunodeprimida + CD4

26 Evolution of the therapy and outcomes of patients with HIV-related non- Hodgkin s lymphomas (A) and Hodgkin s lymphoma (B) in Spain before and after the widespread use of highly active antiretroviral therapy 2008 by Ferrata Storti Foundation Ribera JM, Navarro JT Haematologica 2008;93:

27 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG. Era del TARGA Mismos esquemas terapéuticos que los VIH- R-CHOP y EPOCH-R los más utilizados R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona EPOCH-R: etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, adriamicina, rituximab Respuestas y supervivencia similares a no infectados por el VIH

28 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG. R-CHOP + TARGA Supervivencia libre de progresión. VIH+ vs VIH- Baptista MJ et al. ASH 2013

29 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG. R-CHOP + TARGA Supervivencia global. VIH+ vs VIH- Baptista MJ et al. ASH 2013

30 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Burkitt. Era del TARGA Pautas específicas para LB empleadas en los VIH- Efectivas, complicaciones i infecciosas i y muertes por toxicidad id d CODOX-M-IVAC +/- R HyperCVAD +/- R BURKIMAB EPOCH-R (Dunleavy K et al. N Engl J Med 2013) Alta eficacia (SG > 90%) Sin mortalidad relacionada con el tratamiento

31 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LNH. Rituximab (anti-cd20) Atención a las infecciones! R-CHOP vs CHOP (Kaplan et al. Blood 2005) Tendencia a mayor efectividad de R-CHOP (RC 58% vs 47%, p: 0,1) Mayor mortalidad por infecciones en R-CHOP (15/16 vs 1/16) especialmente con CD4 < 50/µL Diversos estudios indican su eficacia y seguridad cuando se administra a pacientes con CD4 > 50/ µl R-CHOP. Boué F et al. J Clin Oncol 2006 R-CHOP. Ribera JM et al. Br J Haematol 2008 R-EPOCH. Sparano JA et al. Blood 2010 BURKIMAB. Ribera JM et al. Cancer 2013

32 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA Emplear mismas pautas que en los VIH- Tratamiento t estándar ABVD Adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina Similares resultados que en VIH negativos

33 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA Overall survival of the 62 patients in the series by Ferrata Storti Foundation Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:

34 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA Event-free survival of the 54 patients in the series who survived induction therapy by Ferrata Storti Foundation Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:

35 Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico. Era del TARGA Linfoma agresivo CD20 negativo Afección extraganglionar frecuente y estadio avanzado Afección frecuente fuera de la cavidad oral MYC reordenado (40%) confiere mal pronóstico Mal pronóstico en la era TARGA

36 Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico. Era del TARGA Human immunodeficiency i virus associated i plasmablastic lymphoma Castillo JJ et al. Cancer 2012 Volume 118, Issue 21, pages , 17 APR 2012 DOI: /cncr

37 Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico. Era del TARGA Human immunodeficiency i virus associated i plasmablastic lymphoma Castillo JJ et al. Cancer 2012 Volume 118, Issue 21, pages , 17 APR 2012 DOI: /cncr

38 Linfomas asociados a infección VIH Linfoma primario de cavidades Asociado al HHV8 en 100% (requisito para el diagnóstico) Asociado al VEB (70%) Mal pronóstico en la era TARGA Evacuar los derrames como medida paliativa

39 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento con TARGA Concomitante a la quimioterapia Asociado a mejor tasa de RC y SG Puede reducir el riesgo de muerte durante el tratamiento Secuencial a la quimioterapia Evita superposición de toxicidad con los quimioterápicos Algunos antirretrovirales pueden aumentar la toxicidad de QT Ritonavir aumenta neurotoxicidad de alcaloides de la vinca Antirretovirales que utilizan P450 pueden aumentar la hepatotoxicidad de quimioterápicos

40 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento. Medidas adicionales Administración de G-CSF después de cada ciclo Profilaxis de SNC siguiendo las normas para VIH negativos Incluir examen del LCR en el estudio inicial de los Linfomas

41 Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento. Segunda línea Pautas de rescate idénticas a LNH y LH en VIH ESHAP, DHAP, ICE, GDP,... TASPE Alo-TPH: experimental

42 Síndromes linfoproliferativos postrasplante

43 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Definición y clasificación Proliferaciones linfoides o plasmocíticas consecuencia de la inmunodepresión en receptores de órgano sólido o precursores hematopoyéticos Clasificación Lesiones tempranas. Suelen ser policlonales SLPT polimorfos SLPT monomorfos. Linfomas indistinguibles de los que suceden en individuos inmunocompetentes. La mayoría son LDCBG SLPT tipo linfoma de Hodgkin clásico

44 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Epidemiología Receptores de órgano sólido Correlación con la intensidad de la inmunodepresión Riesgo elevado (5-10%): corazón-pulmón, intestino Riesgo intermedio (1-2%): corazón, hígado Riesgo bajo (<1%): riñón Receptores de precursores hematopoyéticos Bajo riesgo ( 1%) Riesgo mayor con donantes mismatched, depleción T y uso de ATG ( 20%) Raros en trasplante autólogo

45 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Etiología Receptores de órgano sólido >90% se originan de las células del receptor Origen de donante. Hígado y pulmón (suelen afectar al órgano) Factores de riesgo: grado de inmunodepresión, infección primaria tras el trasplante La mayoría en el primer año. Si más tarde VEB- Receptores de precursores hematopoyéticos Se originan de células B del donante Durante los primeros 6 meses postrasplante (más tarde en muy inmunodeprimidos) Factores de riesgo: grado de diferencia entre donante y receptor, depleción T, grado de inmunodepresión

46 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Diagnóstico. Determinación de DNA-VEB Cuantificación de carga de VEB por PCR Prueba de alta sensibilidad de ayuda para el diagnóstico No es específica Las técnicas que utilizan CMSP son las más sensibles pero no siempre reflejan la presencia de un SLPT Estudios en receptores de TPH con depleción T demuestran que valores elevados de D-VEB son altamente predictivos de SLPT Monitorización semanal de ADN-VEB los 3 meses postrasplante Permite distinguir casos con elevación estable de casos con incremento persistente, que puede indicar aparición de SLPT Considerar la clínica: fiebre, linfadenopatía, TC Considerar el perfil de riesgo: EICR grave, depleción T

47 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Tratamiento 1. Disminución de la inmunodepresión al mínimo imprescindible para preservar el órgano trasplantado Puede conducir a la RC 2. Rituximab (monoterapia) Casos que no respondan a la disminución de ID Remisión: 44-65% 3. Rituximab + QT basada en antraciclinas Progresión o recaídas tras los tratamientos anteriores Tratamiento inicial en linfomas clínicamente agresivos

48 Síndromes linfoproliferativos postrasplante Tratamiento del SLPT asociado a VEB Monitoring and treatment algorithm 2009 by American Society of Hematology Heslop H E Blood 2009;114:

49 Agradecimientos Servicio de Hematología Institut Català d Oncologia Badalona Dr. Josep Maria Ribera Mireia Morgades Dr. Juan Manuel Sancho Dr. Albert Oriol Dra. Blanca Xicoy Dr. Javier Grau Dr. Jordi Juncà Dra. Fuensanta Millá Dr. Evarist Feliu Servicio de Anatomía Patológica H. Germans Trias i Pujol Badalona Dr. José Luis Mate Dr. Gustavo Tapia Instituto de investigación contra la leucemia Josep Carreras Mª Joao Baptista Olga García Dr. Evarist Feliu Unidad VIH H. Germans Trias i Pujol Badalona Dra. Cristina Tural Dr. Guillem Sirera Dr. Bonaventura Clotet

50 THE INSTITUTE Can Ruti Campus Guttmann BST HUGTP ICO Badalona «At ICO/GTiP Campus we make research every day to improve the health of citizens» «Today s research is tomorrow s survival» CEEISCAT IrsiCaixa IGTP IMPPC UAB IJC