Algoritmo terapéutico del cáncer de mama metastásico RH+, HER2 negativo

Transcripción

1 Algoritmo terapéutico del cáncer de mama metastásico RH+, HER2 negativo Maite Martínez Martínez Servicio de Oncología y Hematología Hospital Clínico Universitario de Valencia

2 ESQUEMA 1- Introducción 2- Estrategia Primera Línea de tratamiento endocrino 3- Estrategia de tratamiento de 2ª Línea y posteriores Inhibición de la Via PI3K-AKT-mTOR - Inhibidores de Ciclinas CDK 4/6 4- Conclusiones

3 Cancer de Mama RH+ Her % de los CMM son hormonodependientes ( RH +) La terapia hormonal es el standard de tratamiento para estas pacientes. Importantes avances en los últimos años han ofrecido nuevos tratamientos, con mejor calidad vida.

4 Cáncer de Mama Avanzado: Objetivos del Tratamiento Maximo control de síntomas Mantener o Aumentar la Calidad de Vida Prevenir complicaciones Retrasar el tiempo a la progresión La finalidad del tratamiento debe ser también aumentar la supervivencia La decision del tratamiento debe guiarse por el fenotipo tumoral Gran número de agentes activos-combinaciones, pero el tratamiento standard aún discutible Roché H, Vahdat LT. Ann Oncol. 2011;22: Cardoso F, et al. The Breast 2014;23: ; NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version

5 Algoritmos terapéuticos para el CMA ER/PR[+] Long DFI CB to prior ET No/Low symptoms Endocrine Therapy Systemic Therapy HER2[+] Anti-HER2 therapy Bone Mets Bisphosphonates Denosumab ER/PR [-] Short DFI Rapidly progressing Visceral disease Refractory to ET Cytotoxic therapy Antiangiogenics NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, version ; Osborne CK, et al. Ann Rev Med. 2011;62:

6 ESQUEMA 1- Introducción 2- Estrategia Primera Línea de tratamiento endocrino 3- Estrategia de tratamiento de 2ª Línea y posteriores Inhibición de la Via PI3K-AKT-mTOR - Inhibidores de Ciclinas CDK 4/6 4- Conclusiones

7 CRITERIOS PARA APOYAR UNA 1º LÍNEA CON TRATAMIENTO HORMONAL EN CMA RH+ A favor de QT Incierto A favor de tratamiento endocrino Intervalo libre de enfermedad Metástasis viscerales < 1 año 1-2 años > 2 años Crisis visceral Moderada Ausencia o mínima Síntomas Graves Moderados Mínimos o ausentes

8 Las guias Internacionales enfatizan el uso ASCO recommendations 1 de TE en el CMA RH+/HER2- Debemos Ofrecer el Mejor Tratamiento con Endocrine therapy, rather than chemotherapy, should be offered as the standard first-line treatment for patients with hormone receptor positive advanced/metastatic breast cancer, except for immediately life threatening disease or if there is concern regarding endocrine resistance. The main benefit is less toxicity and better quality of life for the patient associated with endocrine therapy compared with chemotherapy (potential benefit: high). The harm is that metastatic disease could progress rapidly and prove fatal if there is no response, but the risk of this is low (potential harm: low). ESMO/ABC2 recommendations 2 la Menor Toxicidad ESMO guidelines reinforce the preferential use of endocrine therapy, even in the presence of visceral metastases, for ER-positive, HER-2-negative advanced breast cancer. Chemotherapy should be reserved for cases of rapidly progressive disease or proven endocrine-resistance. NCCN La mejor recommendations opción en pacientes HORMONOSENSIBLES 3 es HORMONOTERAPIA Women with recurrent or metastatic disease characterized by tumors that are ER- and/or PR-positive are appropriate candidates for initial endocrine therapy. Less toxic Better QoL 1. Partridge AH, et al. J Clin Oncol 2014;32: ; 2. Cardoso F, et al. The Breast 2014;23: ; 3. NCCN Guidelines: Breast Cancer. Version

9 TERAPIAS ENDOCRINAS EN EL CMA RH+/HER2-

10 Ensayos fase III de HT en 1ª Línea CMA Trial or Lead Author Nabholtlz Anastrozole vs tamoxifen Mouridsen Letrozole vs tamoxifen Paridaens Exemestane vs tamoxifen Howell Fulvestrant (250) vs tamoxifen S02226 Fulvestrant (250, loading) + anastrozole vs anastrozole FACT Fulvestrant (250, loading) + anastrozole vs anastrozole FIRST Fulvestrant (500) vs anastrozole N Mehta. SABCS 2011, Abstract S1-1; Bergh. J Clin Oncol [Epub ahead of print]; Nabholtz. Eur J Cancer. 2003;39: ; Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21: ; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26: ; Howell A. J Clin Oncol. 2004;22:

11 Proportion without progression 1º Línea: IA se muestran superiores a Tamoxifeno (Postmenopaúsicas) TTP (months) P 1.0 TAM AI Letrozole Tamoxifen < Anastrozole Tamoxifen Exemestane Tamoxifen Time (months) AI, aromatase inhibitor; TAM, tamoxifen. Mouridsen, et al. Oncologist 2004;4: ; Bonneterre, et al. Cancer 2001;92: ; Paridaens, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883.

12 Ensayos fase III de HT en 1ª Línea CMA Trial or Lead Author Nabholtlz Anastrozole vs tamoxifen Mouridsen Letrozole vs tamoxifen Paridaens Exemestane vs tamoxifen Howell Fulvestrant (250) vs tamoxifen S02226 Fulvestrant (250, loading) + anastrozole vs anastrozole FACT Fulvestrant (250, loading) + anastrozole vs anastrozole FIRST Fulvestrant (500) vs anastrozole N Mehta. SABCS 2011, Abstract S1-1; Bergh. J Clin Oncol [Epub ahead of print]; Nabholtz. Eur J Cancer. 2003;39: ; Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21: ; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26: ; Howell A. J Clin Oncol. 2004;22:

13 First Line: FIRST study (phase II-R) Fulvestrant HD (500) vs. Anastrozole; TTP Phase II Randomised, Non blinded study Postmenopausal patients with Stage IIIB or IV, ER/PR [+] Primary Objective: CB (No differences) PFS OS Fulvestrant (n=102) Anastrozole (n=103) 23.4 mo 13.1 mo Fulvestrant (n=102) Anastrozole (n=103) 54.1 mo 48.4 mo

14 First Line: FALCON Study Design Postmenopausal women with previously untreated hormone receptor positive advanced breast cancer (N = 462) Fulvestrant 500 mg IM injection Days 1, 14, 28, and every 28 days thereafter + Placebo PO daily (n = 232) Anastrozole 1 mg/day PO + Placebo IM injection Days 1, 14, 28, and every 28 days thereafter (n = 230) Until disease progression or other event requiring discontinuation Primary endpoint: PFS Secondary endpoints including: OS, ORR, DoR, CBR, and safety Ellis MJ, et al. ESMO Abstract LBA14_PR.

15 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Proportion of patients alive and progression-free Proportion of patients alive and progression free Proportion of patients alive and progression-free Without visceral disease Fulvestrant (n=95) Anastrozole (n=113) Fulvestrant 500 mg (n=230) With visceral disease Anastrozole 1 mg (n=232) Fulvestrant (n=135) Anastrozole (n=119) HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) Median PFS, months (95% CI) Median PFS Fulvestrant 500 mg: 16.6 (13.83, 20.99) Fulvestrant: 22.3 months Anastrozole 1 mg: 13.8 (11.99, 16.59) 0.1 Anastrozole: months HR (95% CI 0.637, 0.999); p= Time (months) 0.0 Post hoc interaction test p< A circle represents a censored observation Time (months) HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) Median PFS Fulvestrant: 13.8 months Anastrozole: 15.9 months Time (months) Number of patients at risk: Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg Confidential and Proprietary to AstraZeneca. Not for Distribution

16 Inhibidores de Ciclinas Son potentes inhibidores selectivos de la actividad kinasa CDK 4/6, que inhiben la proliferación celular por bloquear la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a S.

17 Inhibidores de CDK4/6 Terapia dirigida a la pérdida de control del ciclo celular: Agent Company Development Status Trials Brand Name Palbociclib (PD ) CDK4-6 reversible inhibitor Pfizer Phase III PALOMA Ribociclib (LEE011) selective reversible inhibitor Abemaciclib (LY ) Novartis Phase III MONALEESA Lilly Phase III MONARCH

18 PALOMA-2/TRIO 22 ASCO 2016 Finn et al ASCO 2016 (Abst 507) Median FU: 23 mo Palbo/LET and 22.3mo Pbo/LET

19 PALBO en 1Línea PALOMA-2/TRIO 22 PFS: Investigator-Assessed - (ITT Population) Palbo/LET aumenta significativamente la mediana de SLP vs Pbo/LET en 1º L en pacientes con CMA RE+/HER2 - >10 meses de aumento en la mediana de SLP (24.8 vs 14.5 mo) HR = 0.58 (95% CI, ; P<0.0001)

20 Inhibidores de CDK4/6 Terapia dirigida a la pérdida de control del ciclo celular: Agent Company Development Status Trials Brand Name Palbociclib (PD ) CDK4-6 reversible inhibitor Pfizer Phase III PALOMA Ribociclib (LEE011) selective reversible inhibitor Abemaciclib (LY ) Novartis Phase III MONALEESA Lilly Phase III MONARCH

21 MONALEESA-2 (LEE011A2301): Fase III RE+HER2- Ribociclib + Letrozole (1 º Línea, CMA) Probability of Progression-free Survival (%) Enrollment completed 100 Primary Endpoint SE CONSIGUIÓ PRONTO PFS (Investigator Assessment) Ribociclib + Let n=334 Placebo + Let n=334 Median PFS, months (95% 9) 40 NR (19.3 NR) 14.7 ( ) Hazard ratio ( ) One-sided p value Time (months) MDL056E

22 Study FLIPPER V Apr-2016

23 CONCLUSION: Primera Línea de Tratamiento Hormonal para CMM HR + Los IA eran el estándar de tratamiento inicial de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR + Fulvestrant se muestra superior a anastrozol en 1º línea (FALCON) La desregulación del ciclo celular y la proliferación incontrolada es una seña de identidad del cáncer Palbociclib consigue la aprobación por la FDA como Primera Línea de tto en 2016 (PALOMA-2) Ribociclib consigue la aprobación por la FDA asociado a IA en 1ª línea (13 marzo 2017). (MONALEESA-2) 1. Bonneterre J, et al. Cancer. 2001;92(9): ; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001;19: ; 3. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008;26(30): ; 4. Howell A, et al. J Clin Oncol. 2004;22(9):

24 Cuál va ser la primera línea en CMM RE+/HER2-? Paloma 2 MonaLEEsa 2 FLIPPER FALCON

25 ESQUEMA 1- Introducción 2- Estrategia Primera Línea de tratamiento endocrino 3- Estrategia de tratamiento de 2ª Línea y posteriores Inhibición de la Via PI3K-AKT-mTOR - Inhibidores de Ciclinas CDK 4/6 4- Conclusiones

26 Paradigma del tratamiento actual tras la progresión después del tratamiento hormonal para el cáncer de mama HR+ Progresión con el tratamiento hormonal en el entorno adyuvante/avanzado Opciones de tratamiento hormonal alternativas Exemestano Fulvestrant Inh m-tor Inh ciclinas Resistencia al tratamiento dirigido a RE Debería limitarse a pacientes que necesiten un control rápido de los síntomas NCCN 1 Recommend 3 consecutive endocrine therapy regimens before switching to chemotherapy Quimioterapia Taxanos Antraciclinas Otros NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer, version ; Osborne CK, et al. Ann Rev Med. 2011;62:

27 El Problema de los Tumores RE+ es la Resistencia a la Terapia Endocrina Con la terapia hormonal inicial del cáncer de mama avanzado: Alrededor del 30% tendrán respuesta clínica Alrededor del 50% tendrá un beneficio clínico (sin progresión durante 24 semanas) Sin embargo, casi todos desarrollan resistencia y, finalmente, tendrán progresión de la enfermedad

28 Mecanismos de Resistencia Endocrina Activación de Vias de Señalización Alteración de Vías de Supervivencia y de Ciclo Celular

29 Activación de vías de señalización En las células de cáncer de mama con resistencia hormonal se ha observado hiperactivación de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR. 1 La vía PI3K/Akt/mTOR es fundamental para el manejo de la progresión de la enfermedad HR+ después del tratamiento hormonal.

30 VENCER RESISTENCIAS: VIA PI3K/Akt/mTOR

31 Everolimus: Inhibidor de mtor Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB mtor activa RE independiente del ligando PI3K Oxygen, energy, and nutrients PTEN Akt Estrogen receptor Ras/Raf pathway kinases S6 Cell growth and proliferation TSC2 S6K1 TSC1 mtor Protein production Nutrient uptake and metabolism 4E-BP1 elf-4e Angiogenesis Everolimus Everolimus inhibidor oral de mtor Inhibición mtor: inhibición crec. celular, metabolismo, angiogénesis Amplio perfil de actividad en distintos tumores Buena tolerancia

32 BOLERO-2. Estudio Fase III Objetivo 1º: SLP

33 Mecanismos de Resistencia Endocrina Activación de Vías de Señalización Alteración de Vías de Supervivencia y de Ciclo Celular

34 VENCER RESISTENCIAS: VIA CICLINAS

35 PALOMA3. Diseño del estudio PALOMA3 Study Design Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

36 PALBO después de terapia endocrina: PALOMA-3 Turner et al NEJM 2015, Cristofanilli et al Lancet Oncol 2016 Palbociclib-Fulvestrant es superior HR 0,42

37 HACÍA DÓNDE VAMOS?

38 First line Single agent Combination therapy Non-steroidal AIS Fulvestrant Paciente: Edad, comorbilidades, PS, toxicidades a tratamientos previos, adherencia, Anastrozole preferencias + Fulvestrant Tumor: Subtipo histológico, expresión de RH, subtipo intrínseco Letrozole + Palbociclib Enfermedad : Lugar de metastasis, Letrozole + Ribociclib síntomas/necesidad de rápida respuesta, HT previa, respuesta a HT previa, Tiempo libre de enfermedad desde la adyuvancia Single agent Fulvestrant Agente: Mecanismo de acción, toxicidades esperables, interacciones farmacológicas, coste, via de administración Fulvestrant + Palbociclib 2 nd line Combination therapy Exemestane + Everolimus

39 ESQUEMA 1- Introducción 2- Estrategia Primera Línea de tratamiento endocrino 3- Estrategia de tratamiento de 2ª Línea y posteriores Inhibición de la Via PI3K-AKT-mTOR - Inhibidores de Ciclinas CDK 4/6 4- Conclusiones

40 Conclusiones Las pacientes con CMM RH+/HER2- se benefician del uso de hormonoterapia, conduciendo a un PFS prolongado y buena calidad de vida. Está por definir secuencia óptima A pesar del beneficio inicial, las pacientes con CMM RH+/HER2- acaban progresando a la hormonoterapia. Nuevas estrategias terapéuticas permiten revertir mecanismos de resistencia: inhib. mtor, inhib. ciclinas Necesidad de identificar el mecanismo de resistencia específico en cada paciente, en cada momento de la enfermedad y adaptar la estrategia de tratamiento La re-biopsia de lesiones metastásicas o la biopsia líquida son herramientas que pueden ayudarnos a caracterizar molecularmente la dinámica de la enfermedad en cada paciente y avanzar en la individualización del tratamiento El panorama de la terapia hormonal para el CMM está cambiando rápidamente y es preciso integrar los resultados de los estudios con el balance riesgo/beneficio individual de cada alternativa para ofrecer el mejor tratamiento a nuestras pacientes

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