Caso Clínico: Nefropatía IgA colapsante y anemia hemolítica microangiopática.

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Javier Jiménez Vega
hace 6 años
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1 Caso Clínico: Nefropatía IgA colapsante y anemia hemolítica microangiopática. Jorge Hurtado Gallar (Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Madrid) Tutora: Paloma Gallar Ruiz. Servicio de Nefrología, Hospital Severo Ochoa, Leganés, Madrid. Introducción La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis primaria más frecuente. Se trata de una enfermedad heterogénea desde un punto de vista clínico e histológico lo que confiere diferentes grados de agresividad, pudiendo presentarse desde una evolución benigna hasta una insuficiencia renal rápidamente progresiva acompañada de proteinuria en rango nefrótico o fracaso renal agudo en el seno de una hematuria macroscópica. Excepcionalmente se presenta como una glomerulopatía colapsante, que es de rápida evolución hacia la insuficiencia renal terminal y va acompañada de importante proteinuria.(1) En algunos casos se han descrito lesiones de micorangiopatía trombótica (MAT) en las biopsias de pacientes con Nefropatía por IgA. Los mecanismos fisiopatológicos son desconocidos y cada vez son más los estudios que intentan dar una explicación.(2) Caso clínico Mujer de 26 años con antecedentes de un embarazo a término en En Julio de 2013 fue remitida a consulta por Cr de 1,85 mg/dl, proteinuria (300 mg/dl) y microhematuria (14 Hm). Se realizaron: estudio inmunológico, serología viral e inmunofijación, que fueron normales y se propuso biopsia renal, que la paciente rechazó. Se objetivó deterioro progresivo de la función renal e incremento de la proteinuria. Dos meses después tuvo un aborto (semana 20) por incompetencia cervical, e ingresó por fracaso renal agudo (Cr 5,8 mg/dl), síndrome nefrótico (proteinuria de 3,8g/24h, albúmina sérica 2,8g/dl) y microhematuria. La presión arterial era 150/100 mmhg. El fondo de ojo y la ecografía fueron normales. Se objetivó anemia con LDH, plaquetas y frotis sanguíneo normales; y se detectaron anticuerpos anticardiolipina (Anti-CL IgG), siendo el resto de los estudios normales. Se realizó biopsia renal que mostró 18 glomérulos: 10 esclerosados, dos con ampliación de matriz mesangial y seis con colapso global del ovillo vascular y proliferaciónn de células epiteliales, sin depósitos de fibrina. No se detectaron trombos (CD61 negativo). La inmunofluorescencia mostró depósitos granulares gruesos en mesangio y paredes capilares de IgA y C3. Se instauró tratamiento con esteroides y micofenolato sin respuesta, iniciando hemodiálisis. Un mes después, desarrolló anemia hemolítica microangiopática, con esquistocitos en sangre periférica y haptoglobina indetectable, acompañada de artralgias (codos y muñecas) y ANAs (+; 1/160) en una única 1

El perfil del complemento mostró C3 en sangre ligeramente disminuido, 73,9 mg/dl (rango normal 75-135) y C4 normal. Los niveles en plasma de factor H y factor I del complemento fueron normales.

2 determinación. Se consideró entonces la posibilidad de una alteración del complemento (factor H) y se trató con esteroides, plasmaféresis (6 sesiones) y Rituximab (1g x 2 dosis), con total resolución del cuadro. El perfil del complemento mostró C3 en sangre ligeramente disminuido, 73,9 mg/dl (rango normal ) y C4 normal. Los niveles en plasma de factor H y factor I del complemento fueron normales. Tanto los anticuerpos antifactor H como el ensayo de alteración funcional del factor H fueron negativos. También se midió MCP en polimorfonucleraes que fue del 70.1%. Los estudios genéticos pusieron de manifiesto un cambio en heterocigosis en el exón 1 del gen CFH (c.50t>g; p.val17gly) y además heterocigosis para los polimorfismos de riesgo en CFH y MCP. La paciente fue incluida en programa de diálisis peritoneal en situación de anuria total y sin datos de hemólisis, pudiendo retirar por completo el tratamiento inmunosupresor. Se ha incluido a la paciente en la lista de espera de trasplante renal, indicándose el uso de Eculizimab en el momento de ser trasplantada. Figura 1.Colapso glomerular y proliferación de podocitos (PAS, X20) Figura 2.Depósitos granulares difusos en el mesangio (Inmunofluorescencia directa con anticuerpos anti-iga, marcados con fluoresceina, X40) 2

pronóstico. Se define como la presencia de un ovillo vascular colapsado global o parcialmente e hipertrofia e hiperplasia podocitaria.

3 Figura 3.Ovillo glomerular retraido con hiperplasia podocitaria (HE x40) Figura 4.Ovillo glomerular retraído con hiperplasia podocitaria (tinción de Jones x40) Discusión La nefropatía IgA con patrón de colapsante es una variable anatomopatológica infrecuente que se asocia a mal pronóstico. Se define como la presencia de un ovillo vascular colapsado global o parcialmente e hipertrofia e hiperplasia podocitaria.(3,4) En la mayoría de los casos en el momento del diagnóstico hay insuficiencia renal avanzada y proteinuria nefrótica, como presentaba nuestra paciente. Suele evolucionar de manera rápida con necesidad de iniciar terapia renal sustitutiva de forma precoz como en nuestro caso, a pesar del intento terapéutico con inmunosupresión. El fenómeno fisiopatológico por el que la Nefropatía IgA se asocia con microangiopatía trombótica es aún desconocido, pero debe sospecharse una alteración de la vía alterna del complemento ante un paciente con esclerosis glomerular en el que se evidencia daño vascular. La activación del complemento puede desempeñar un papel en la patogénesis de la IgA dado que in vitro se ha demostrado que IgA1 puede activarlo por la vía alternativa y la vía de las lectinas.(5) Además, en muchas biopsias de pacientes con 3

4 nefropatía IgA se observan depósitos mesangiales de complemento como también sucede en nuestra paciente. Por otro lado, estudios genéticos han comprobado delecciones en el gen CFH, concretamente en los exones 1 y 3, de estos pacientes que también podrían jugar un papel importante en la activación del complemento. (6) En concreto nuestra paciente presenta una mutación no descrita hasta ahora en CFH además de ser heterocigota para los polimorfismos de riesgo en CFH y MCP los cuales aumentarían la penetrancia de la enfermedad. Se ha realizado el mismo estudio genético en su hija que ha sido negativo. Queda por aclarar si en este caso estamos ante dos entidades diferentes (Nefropatía IgA y alteraciones del CFH) que sumadas se retroalimentan con progresión más rápida y mayor agresividad de la enfermedad; o una entidad única aún por definir y estudiar siendo las alteraciones del CFH intrínsecas a la Nefropatía IgA. Como tercera hipótesis podría ser que la propia Nefropatía IgA sea la que active el complemento y que por lo tanto las alteraciones genéticas encontradas no tengan significación patológica. La anemia hemolítica microangiopática se produce como consecuencia de la activación de la vía alterna del complemento, que produce daño endotelial (2). Se ha descrito la asociación de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria con un polimorfismo de los genes que codifican el factor H del complemento y del C3. En estos casos, aunque la alteración primaria se debe a mutaciones en los genes que codifican las proteínas de los podocitos, también se puede asociar a polimorfismos del factor H del complemento o de C3. La esclerosis focal y el colapso glomerular se produciría por una disregulación de la vía alterna del complemento. (7) El hallazgo de anticuerpos anticardiolipina inicialmente obligó a realizar el diagnóstico diferencial con un síndrome antifosfolípido. Sin embargo, la paciente no tenía antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa y el aborto que tuvo fue debido a incompetencia cervical en la semana 20 de gestación. Así mismo, en la biopsia renal no se objetivaron trombos en los capilares glomerulares que orientaran hacia una afectación renal en el seno de un síndrome antifosfolípido, por lo que este diagnóstico nos parece muy improbable. El tratamiento inmunosupresor con esteroides y micofenolato mofetil es efectivo en gran número de pacientes con nefropatía C3, y en casos seleccionados de síndrome hemolítico urémico el Eculizimab puede ser eficaz. Conclusiones La nefropatía colapsante con depósito de C3 y anemia hemolítica microangiopática tiene un pronostico malo, con evolución a Insuficiencia renal terminal. Debe hacer sospechar la existencia de una posible alteración en la vía alterna del complemento de probable origen genético. El diagnóstico precoz es fundamental para un adecuado manejo del paciente, que se llevará a cabo mediante inmunosupresores y eculizimab. 4

5 Bibliografía 1. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med Jun;368(25): Khalil El Karoui, Dominique Nochy. A Ckinicopathologic Study of Thrombotic Microangiopathy in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol2012;23: Khalil El Karoui, Dominique Nochy. Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression go IgA nephropathy. I. Immunohistochemical studies. Kidney Int 2011;79: Khalil El Karoui, Dominique Nochy. Focal segmental glomerulosclerosis plays a major role in the progression go IgA nephropathy. II. Light microscopic and clinical studies. Kidney Int 2011;79: Nicolas Maillard, Jan Novak. Current Understanding of the Role of Complement in IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol 2015;26: Roland Schmitt, Diana Karpman. IgA nephropathy associated with a novel N-terminal mutation in factor H. Eur J Pediatr 2011;170: H. Terence Cook. Focal segmental glomerulosclerosis in IgA nephropathy: a result of primary podocyte injury? Kidney Int 2011;79:

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