Algoritmo terapéutico en cáncer de mama metastásico (CMM) LUMINAL. Patricia Novas Vidal Oncología Médica OSI Bilbao-Basurto Bilbao 10/5/17

Transcripción

1 Algoritmo terapéutico en cáncer de mama metastásico (CMM) LUMINAL Patricia Novas Vidal Oncología Médica OSI Bilbao-Basurto Bilbao 10/5/17

2 CMM luminal 1. Introducción 2. Conceptos clave 3. Tto hormonal 1ª Línea 4. Tto hormonal 2ª Línea 5. Ideas para llevar a casa

3 Introducción Tipo de cáncer más frecuente en mujeres a nivel mundial En España: nuevos casos/año muertes/año Subtipos histológicos Luminal: 60-65% Her-2: 20-25% TN: 15-20% Presentación metastásica 5% debut 15-40% recidivas REDECAN.Cancer Incidence in Spain 2015.

4 CONCEPTOS CLAVE

5 Crisis visceral Disfunción orgánica grave valorada según los signos y síntomas, los estudios de laboratorio, y la rápida progresión de la enfermedad. No es la mera presencia de metástasis viscerales sino que requiere un importante compromiso visceral que lleva a la indicación clínica de un tratamiento rápidamente eficaz, porque otra opción de tratamiento a la progresión probablemente no será posible. 2nd ESO ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC2)

6 Resistencia endocrina Primaria o de novo Recaída 2 primeros años de adyuvancia Progresión 6 meses Secundaria o adquirida Recaída durante adyuvancia (> 2 años) Recaída tras fin de adyuvancia (<12 meses) Progresión > 6meses La resistencia es un fenómeno continuo y estas definiciones ayudan principalmente a seleccionar pacientes para los ensayos clínicos y no necesariamente en la práctica clínica habitual. 2nd ESO ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 2)

7 Mecanismos de resistencia endocrina Alteración de vías de señalización y del ciclo celular: vía PI3K/AKT/mTor vía de las ciclinas Pérdida de receptores hormonales Resistencia adquirida Mutaciones ESR1

8 Guías clínicas SEOM clinical guidelines in metastatic breast cancer 2015 Clin Transl Oncol (2015) 17: Endocrine Therapy for Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol Sep 1;34(25): rd ESO ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3) Ann Oncol Jan 1;28(1):16-33 Breast Cancer NCCN Guidelines Version

9 TRATAMIENTO CMM LUMINAL HORMONOTERAPIA como 1ª opción CRISIS VISCERAL QUIMIOTERAPIA

10 La realidad es otra Lobbezoo et al. Annals of Oncology 27: , , CMM debut, 520 pts luminal 116 pts (24%) recibieron QMT en 1ªL M Bonotto. TheBreast2017: 31; , 446 pts luminal 171 pts (38%) recibieron QMT en 1ªL

11 Premenopáusicas Endocrine Therapy for Hormone Receptor Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol Sep 1;34(25): No incluidas en la mayoría de los estudios de hormonoterapia para CMM luminal, sobre todo en 1ªL. ABLACIÓN O SUPRESIÓN OVÁRICA tratarlas como menopáusicas

12 1ªL HORMONAL CMM LUMINAL

13 Proportion without progression 1º Línea: IA se muestran superiores a Tamoxifeno (Postmenopaúsicas) TTP (months) P 1.0 TAM AI Letrozole Tamoxifen < Anastrozole Tamoxifen Exemestane Tamoxifen Time (months) AI, aromatase inhibitor; TAM, tamoxifen. Mouridsen, et al. Oncologist 2004;4: ; Bonneterre, et al. Cancer 2001;92: ; Paridaens, et al. J Clin Oncol 2008;26:4883.

14 PFS/TTP de IA en 1ªL de CMM luminal Ensayo año IA (meses) Nabholtz et al Anastrozol vs tamoxifeno Bonneterre et al Anastrozol vs tamoxifeno Mouridsen et al Letrozol vs tamoxifeno Chernozemsky et al Exemestano vs tamoxifeno Paridaens et al Exemestano vs tamoxifeno Mehta et al Anastrozol vs anastrozol + fulvestrant 250 mg Bergh et al Anastrozol vs anastrozol + fulvestrant 250 mg Tamoxifeno (meses) IA+ fulvestrant 250 mg (meses) HR Rango

15 Combinación IA+Fulvestrant SWOG 0226 FACT Mehta R. N Engl J Med Bergh J. J Clin Oncol. 2012

16 FIRST study (phase II-R) Fulvestrant HD (500) vs. Anastrozole; TTP Phase II Randomised, Non blinded study Postmenopausal patients with Stage IIIB or IV, ER/PR [+] Primary Objective: CB (No differences) PFS OS Fulvestrant (n=102) Anastrozole (n=103) 23.4 mo 13.1 mo Fulvestrant (n=102) Anastrozole (n=103) 54.1 mo 48.4 mo Robertson J et al. J Clin Oncol 27:

17 NOVEDADES

18 Estudio FALCON: diseño N=462 Robertson J et al. Lancet 2016; 388:

19 Robertson J et al. Lancet 2016; 388:

20 Robertson J et al. Lancet 2016; 388:

21 Inhibidores de CDK 4/6 Cancer Discov Jul;6 (7):697

22 Inhibidores de CDK 4/6 en desarrollo clínico Palbociclib (Ibrance) Pfizer F. III PALOMA FDA Feb/15 EMA Nov/16 Ribociclib (Kisqali) Novartis F. III MONALEESA FDA Marzo/17 Abemaciclib (LY ) Lilly F. III MONARCH Nota de prensa Marzo-Abril/17 MONARCH -2 y 3 alcanzaron objetivo primario: SLP

23 PFS probability (%) PALOMA-1/TRIO 18: PFS (ITT Population): Combined Cohorts PAL + LET (N=84) LET (N=81) No. of events (%) 41 (49) 59 (73) Median PFS, months (95% CI) HR (95% CI) 20.2 ( ) ( ) P value ( ) Palbociclib + letrozole Letrozole Time (months) No. of patients at risk PAL + LET LET HR, hazard ratio; LET, letrozole; PAL, palbociclib Finn RS, et al. Lancet Oncol 2015;16:25 35

24 RANDOMIZATION PALOMA-2: diseño N= 666 Postmenopausal ER+, HER2 advanced breast cancer No prior systemic treatment for advanced disease Prior (neo)adjuvant treatment with anastrozole or letrozole was allowed if the disease-free interval was 12 months from completion of therapy No advanced, symptomatic visceral spread at risk of short-term life-threatening complications 2:1 Palbociclib (125 mg QD, 3/1 schedule) + letrozole (2.5 mg QD) Placebo + letrozole (2.5 mg QD) Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: Response, OS, safety, biomarkers, PROs Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20):

25 Randomization 1:1 MONALEESA-2: diseño N= 668 Postmenopausal patients with HR+ HER2 advanced BC No prior therapy for advanced BC De novo or >12 months postadjuvant therapy No inflamatory breast cancer, central nervous system metastasis, history or cardiac disease or dysfunction Ribociclib 600 mg/day (3/1 schedule) + letrozole 2.5 mg/day (n=334) Placebo + letrozole 2.5 mg/day (n=334) Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, ORR, ECOG QoL, safety, PK Stratified by presence of liver or pulmonar metastases Hortobagyie G., et al. N Engl J Med Nov 3;375(18):1738

26 Objetivo primario: SLP PALOMA-2 MONALEESA-2 3/17 updated: PFS 25.3 vs 16 m Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20): Hortobagyie G., et al. N Engl J Med Nov 3;375(18):1738

27 Análisis por subgrupos PALOMA-2 MONALEESA-2 17/3 updated: PFS 16 vs 25.3 m Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20): Hortobagyie G., et al. N Engl J Med Nov 3;375(18):1738

28 Toxicidad PALOMA-2 MONALEESA-2 Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375(20): Hortobagyie G, et al. N Engl J Med Nov 3;375(18):1738

29 PIN and CIN Differ in Severity and Complications Because They Are Caused by Different Mechanisms Cells affected by drug treatment Stem cell Multi-potent progenitor Common myeloid progenitor Granulocytemacrophage progenitor Myeloblast Promyelocyte Myelocyte Metamyelocyte Neutrophil Dividing cells Non-dividing cells Mechanism Palbociclib-induced neutropenia 1,2 Chemotherapy-induced neutropenia 2 4 Cell cycle arrest but no death of proliferating neutrophil precursors Reversibility Rapid recovery Delayed recovery DNA damage and apoptosis of proliferating neutrophil precursors CIN, chemotherapy-induced neutropenia; PIN, palbociclibinduced neutropenia 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest 2010;120: ; 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2014; 3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer 2008;8: Curtin NJ. Nat Rev Cancer 2012;12:801 17

30 Toxicidad: Prolongación del intervalo QT Palbociclib No Evitar inhibidores potentes de CYP3A Ribociclib Sí Dosis-dependiente Se recomienda monitorización con ECG y electrolitos Evitar si pacientes con riesgo de prolongación QT e inhibidores de CYP3A concomitantes.

31 2ª L HORMONAL EN CMM LUMINAL

32 PFS en 2ªL hormonal (postia) en CMM luminal Estudio EFECT Estudio SoFEA Mediana 3.7 meses Mediana 3.7 meses Chis S, et al. J Clin Oncol 26: , 2008 Johnston SR,Lancet Oncol 14: , 2013

33 Everolimus: Inhibidor de mtor Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB mtor activa RE independiente del ligando PI3K Oxygen, energy, and nutrients PTEN Akt Estrogen receptor Ras/Raf pathway kinases TSC2 TSC1 mtor Everolimus S6 S6K1 Protein production 4E-BP1 elf-4e Cell growth and proliferation Nutrient uptake and metabolism Angiogenesis

34 BOLERO-2: diseño

35 PALOMA-3: diseño Presented By Nicholas Turner at 2015 ASCO Annual Meeting

36 Objetivo primario: SLP BOLERO-2 PALOMA-3 Updated PFS at SABCS 2016: 11.2 vs 4.6 m Turner et al, NEJM 2015

37 Análisis por subgrupos BOLERO-2 PALOMA-3 Baselga et al. NEJM 2012 Turner et al. NEJM 2015

38 Toxicidad BOLERO-2 PALOMA-3

39 The Lancet Oncology

40 ESTUDIO SWISH Beginning on day 1 of cycle 1, with 10 ml of alcohol-free dexamethasone 0 5 mg per 5 ml oral solution (swish for 2 min and spit, four times daily for 8 weeks) Rugo H et al. The Lancet Oncology 2017

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42 Factores a tener en cuenta Terapia endocrina previa ILP Crisis visceral Subtipo Expresión de RH Clínicos Tumor Paciente Hospital/ CCAA Estado hormonal Edad PS Comorbilidad Preferencias de toxicidad Psicosociales Posicionamiento de cada fármaco

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44 Adaptación de Johnston S. SABCS 2016