Alternativas de tratamiento de segunda línea postdocetaxel en Cáncer de Próstata en progresión con niveles de castración de testosterona (CPRC)

Transcripción

1 Alternativas de tratamiento de segunda línea postdocetaxel en Cáncer de Próstata en progresión con niveles de castración de testosterona (CPRC) Dr Pablo Maroto Oncología Médica, Hospital de Sant Pau

2 El cáncer de próstata resistente a castración es una enfermedad dependiente, en la mayoría de los pacientes, del receptor androgénico Podemos saber en quién no?

3 ALEATORIZACIÓN 2:1 COU-AA-301: Fase III post-docetaxel Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico que han progresado tras 1-2 regímenes de quimioterapia Pacientes N=1195 Abiraterona 1000 mg/día Prednisona 10 mg/día N=797 Objetivo principal OS 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel Placebo Prednisona 10 mg/día N=398 Objetivos secundarios TTPP rpfs Respuesta PSA Gráfico extraído de: de Bono, J.S. et al. Abiraterone and increased survival in metastasic prostate cancer. NEJM: 2011;364(21):

4 Postdocetaxel: Abiraterona vs Placebo. Análisis final Supervivencia Global Mediana seguimiento: 20.2 meses Mediana duración tratamiento: 8 m (Abiraterona) vs 4 m +4,6 meses

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6 Supervivencia (%) 100 HR = 0,63 (IC del 95%: 0,53 0,75); p <0, Enzalutamida: 18,4 meses (IC del 95%: 17,3 NA) Placebo: 13,6 meses (IC del 95%: 11,3 15,8) 4,8 meses de diferencia en la mediana de SG N o en riesgo: Enzalutamida, n = Placebo, n = Duración de la supervivencia global (meses) Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: IC, intervalo de confianza; HR = Hazard ratio; NA, no alcanzado todavía

7 Cambio máximo del PSA (%) AFFIRM: Respuesta de PSA Disminución confirmada del PSA 50%: p < 0,001 Enzalutamida 54% Placebo 2 % Disminución confirmada del PSA 90%: p < 0,001 Enzalutamida 25% Placebo 1 % Enzalutamida Placebo Análisis relativos a los pacientes con evaluaciones basales y posbasales De Bono et al. Oral presentation at ASCO 48th Annual Meeting; Chicago, IL, 1 5 June, Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: PSA, antígeno específico prostático 31

8 VOLUMEN 28, Nº Phase II Multicenter Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone Therapy in Patients With Docetaxel-Treated CRPC

9 An elegant but complex way to identify patients who benefit from Abiraterone Who are the responders? (defined as patients treated for >4 months) Bone marrow biopsy: - Intense AR nuclear expression - CYP17 expression Yes 82% responders (12/13) P<0.001 No 18% responders (2/12) Efstathiou E et al. J Clin Oncol 2011;30:

10 Androgen receptor splice variant, AR-V7, and resistance to enzalutamide and abiraterone in men with mcrpc Background: AR splice variant-7 (AR-V7) is a truncated form of the AR that lacks the ligand-binding domain, the target of enzalutamide and abiraterone, but remains constitutively active as a transcription factor. We hypothesized that detection of AR-V7 in CTCs may be associated with 1ª resistance to enzalutamide and abiraterone. Results: 31 enzalutamide-treated patients and 31 abiraterone-treated patients were enrolled, of which 38.7% and 19.4% had detectable AR-V7 from CTCs ENZALUTAMIDA: AR-V7 +: RR 0% vs 52.6%, p 0.004), PSA-PFS (median 1.4 vs 5.9 months, P0.001), and PFS (median 2.1 vs 6.1 months, P0.001) ABIRATERONA: AR-V7 + PSA RR 0% vs 68.0%, p 0.004, PSA-PFS (median 1.3 months vs not reached, p 0.001), PFS (median 2.3 m vs not reached, p0.001

11 Características Clínicas 7

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13 IX/2010: Bloqueo Hormonal: NO RC bioquímica III/2011: CPRC Docetaxel: respuesta clínica y sintomática: Completa 8 ciclos sin toxicidades aparentes V/2012: Progresión: Dolor óseo, PSA discreto aumento. Progresión radiológica por gammagrafía (PCWG2) ECOG 1 Anemia (hb 100 g/dl) LDH 560 (N <450) FFAA 478 No M viscerales

14 Nomograma TAX 327

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16 Algoritmo 2ª Línea Progresión sintomática DOCETAXEL RESPUESTA CLÍNICA OBJETIVA, CLÍNICA O BIOQUÍMICA (>30%) NO TOXICIDADES GRADO III INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN >3-6 meses NO SI RETRATAMIE NTO ECOG 0-1 NO comorbilidades significativas Pobre respuesta a docetaxel Progresión sintomática 1. Criterios de riesgo de progresión rápida y mala respuesta a un tratamiento hormonal, si bien individualmente no permiten por sí sólos indicar un tratamiento hormonal o citostático, sí quizá en combinación de varios factores: 2. Gleason >7 3. PSA DT corto 4. Metástasis viscerales 5. Progresión bioquímica, clínica y radiológica Gleason <8 No Met. viscerales PSA-DT largo Pacientes oligosintomáticos o asintomáticos CABAZITAXEL INDIVIDUALIZAR Hormonoterapia 2ª línea

17 Gleason 5+5, LDH alta, Anemia, Sintomático, progresión radiológica.. Y POBRE RESPUESTA AL TRATAMIENTO HORMONAL

18 Progression-free survival ADT sensitivity duration: a predictor of patients who can benefit from subsequent endocrine therapies 173 patients with CRPC Second-line HT: Abiraterone DES Ketoconazole Enzalutamide PSA response according to previous ADT sensitivity P= PFS according to previous sensitivity to ADT Median PFS 6.6 mo vs 3.2 mo (P=0.001) CRPC < 12 mo CRPC > 12 mo Time (months) Loriot Y et al. ASCO GU 2012

19 Nomograma predictor supervivencia. COU-AA-301 Albúmina ECOG METASTASIS HEPÁTICAS FFAA LDH TIEMPO DE TTO HORMONAL (>36 m) HASTA INICIO DE ABIRATERONA POST-DOCETAXEL: Bueno (0-1): 21.8 m Intermedio (2-3): 10.6mths Malo (4-6): 6.8mths PRE-DOCETAXEL: Bueno: 45.6 m Intermedio o Malo: 34.5 m

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26 Quimioterapia: TROPIC: Cabazitaxel vs Mitoxantrone mcrpc patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs. 2) Measurable vs. non-measurable disease cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=378) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily. Primary endpoint: OS Secondary endpoints: Progression-free survival (PFS), response rate, and safety mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=377) Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or PSA progression

27 Primary Endpoint: Overall Survival (ITT Analysis) Proportion of OS (%) 100 MP CBZP 80 Median OS (months) Hazard Ratio 95% CI P-value < months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months Number at risk MP CBZP

28 Cabazitaxel: Tratamiento Pre-Protocol MP (n=377) CBZP (n=378) Total prior docetaxel dose (mg/m²) Median Months from last docetaxel dose to progression Median Number of patients progressed (%) During last docetaxel treatment <3 months since last docetaxel dose months since last docetaxel dose

29 Tratamiento previo con docetaxel

30 Docetaxel refractory patients Cabazitaxel 1 Retrospective review of 186 mcrpc patients 33 (17.7%) docetaxel refractory 2 nd line therapy: cabazitaxel (n=18), abiraterone (n=15) 3 rd line therapy: cabazitaxel (n=10), abiraterone (n=9), enzalutamide (n=2) Multivariate analysis: signiificant OS benefit with cabazitaxel versus new AR-targeted agents Abiraterone 2 Retrospective study of 44 patients with mcrpc treated with first-line docetaxel followed by abiraterone 7/44 patients docetaxel refractory 0/7 had a subsequent PSA, radiological or clinical response to abiraterone. 1. Di Lorenzo et al. Eur Urol 2013, (epub ahead of print) 2. Muckerjie et al. J Clin Oncol 2012, 30, (suppl 5; abstr 17) )

31 ... Realidad clínica Paciente de 78 a. Carcinoma de próstata actualmente en progresión con niveles de castración de testosterone (CPRC) VIII/09: 1º Diagnóstico de CaP: Gleason 8 (4+4) Debut: T4 M1 óseas + Dolor óseo PSA: 258 U/L ECOG 1: Dolor óseo y dificultad miccional

32 Secuencia Terapéutica IX/2009: Bloqueo Hormonal: RC bioquímica X/2011: CPRC Zoledrónico hasta la fecha Docetaxel: TVP tto heparina bajo peso molecular. Progresión durante 4º ciclo. Dolor óseo generalizado. Mal control, intolerancia a mórficos ECOG 1 plus Corticoides: Dolor óseo Analgesia de segundo escalón (no tolera mórficos) Anemia LDH 570 (N<460 U/L) FFAA 678 No metástasis viscerales

33 NO CANDIDATO A QMT Dolor óseo UCP Radium223

34 Diseño del estudio ALSYMPCA PACIENTES TRATAMIENTO Confirmed symptomatic CRPC 2 bone metastases No known visceral metastases Post-docetaxel or unfit for docetaxel ESTRATIFICACIÓN Total ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use: Yes vs No Prior docetaxel: Yes vs No R A N D OM I S E D 2:1 N = injections at 4-week intervals Radium-223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Placebo (saline) + Best standard of care Planned follow-up is 3 years Clinicaltrials.gov identifier: NCT

35 ALSYMPCA: Supervivencia Global HR 0.695; 95% CI, P = % Placebo, n = 268 Median OS: 11.2 months Radium-223, n = 541 Median OS: 14.0 months Month Radium Placebo

36 Beneficio en Supervivencia: Análisis de Subgrupos

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38 Empezemos a INDIVIDUALIZAR EL TRATAMIENTO... Niveles hormonales, cinética de PSA, características clínicas Marcadores dinámicos.. y disponibilidad de tratamientos

39 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only Gracias!!