Tratamiento anti-factor de crecimiento endotelial vascular para las oclusiones venosas retinianas

Transcripción

1 Reimpresión Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 DOI: / Editor J. Cunha-Vaz, Coimbra Reimpresión de: Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 Tratamiento anti-factor de crecimiento endotelial vascular para las oclusiones venosas retinianas Peter A. Campochiaro Departments of Ophthalmology and Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Md., EEUU S. Karger Medical and Scientific Publishers Basel. Freiburg. Paris. London. New York. Bangalore. Bangkok. Shanghai. Singapore. Tokyo. Sydney

2 A vda. Burgos, 9 Oficina Madrid Tel: (+34) Fax: (+34) admin@contentednet.com Título y publicación originales: Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Treatment for Retinal Vein Occlusions. Peter A. Campochiaro. Ophthalmologica 2012;227(suppl 1): S. Karger AG. Copyright de la traducción al castellano 2012 Content Ed Net Communications S.L. Aunque se ha tenido el máximo cuidado al recopilar los contenidos de esta publicación, S. Karger AG, sus licenciatarios y sus empleados no son en modo alguno responsables del uso de la información, ni tampoco de cualquier posible error, omisión e inexactitud, o de las consecuencias derivadas de éstos. Sin embargo, la responsabilidad de la exactitud de la traducción es exclusivamente de Content Ed Net Communications S.L. Antes de la prescripción deberá revisarse la información sobre el producto aprobado. ES-NO-KG MF

3 Tratamiento anti-vegf para las oclusiones venosas retinianas Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 DOI: / Publicado online: 24 de Abril, 2012 Tratamiento anti-factor de crecimiento endotelial vascular para las oclusiones venosas retinianas Peter A. Campochiaro Departments of Ophthalmology and Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Md., EEUU Palabras clave: Hipoxia Edema macular Isquemia retiniana Oclusión venosa retiniana Fuga vascular Resumen La oclusión venosa retiniana (OVR) engloba dos tipos: la OVR central, en la que está obstruido el vaso de drenaje principal de la retina, y OVR de rama, en la que está obstruida una rama proximal de la vena central de la retina. En ambos trastornos se observa un aumento de la presión intraluminal e intersticial en toda la retina drenada por los vasos obstruidos, que comporta una reducción de la perfusión arterial, que es exacerbada por la insuficiencia arterial preexistente, así como diversos grados de isquemia retiniana. La isquemia retiniana causa un aumento de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que causa exudado vascular y edema macular. Los niveles elevados de VEGF fomentan también las hemorragias retinianas y exacerban la falta de perfusión capilar. Las inyecciones intraoculares de una proteína que se une al VEGF reducen la fuga vascular, y aportan una mejora del edema macular, aceleran la reabsorción de las hemorragias retinianas, y previenen el agravamiento de la falta de perfusión capilar. No se ha definido todavía el régimen de tratamiento ideal, aunque parece que las inyecciones mensuales administradas al inicio del curso de la enfermedad controlan el edema y pueden ser útiles para limitar la gravedad del trastorno en un porcentaje elevado de pacientes. El tratamiento debe individualizarse a lo largo del tiempo en función del momento de aparición y de la gravedad del edema recurrente y/o de la progresión de la falta de perfusión. El papel de los tratamientos adyuvantes no se ha definido aún, pero está claro que los antagonistas del VEGF constituyen un tratamiento de primera línea excelente que ha aportado una mejoría drástica de los resultados visuales en los pacientes con OVR. Introducción Copyright 2012 S. Karger AG, Basilea Existen dos tipos de oclusión venosa retiniana (OVR), la OVR central (OVCR), en la que hay una obstrucción del vaso de drenaje principal del ojo, y la OVR de rama (ORVR), en la que está obstruida una rama principal de la vena central de la retina. La OVR es la segunda causa más frecuente de enfermedad vascular de la retina, solo superada por la retinopatía diabética. Cada año se producen en EEUU aproximadamente nuevas OVR, que se desglosan en casos de ORVR y de OVCR [1]. Patogenia OVCR La patogenia de la OVCR no se conoce bien. Los pacientes presentan generalmente una pérdida de visión aguda o subaguda, hemorragias dispersas por toda la retina, manchas algodonosas, que son un signo de isquemia Fax karger@karger.ch S. Karger AG, Basel /12/ Accessible online at: Peter A. Campochiaro 717 Maumenee, Wilmer Eye Institute 600 North Wolfe Street Baltimore, MD (EEUU) Tel , correo electrónico jhmi.edu

4 retiniana, y un edema masivo de la retina. La angiografía con fluoresceína muestra a menudo un llenado tardío de los vasos retinianos, obstrucción de la fluorescencia por hemorragia intrarretiniana, tinción de las paredes de los vasos retinianos y fuga de contraste hacia la retina. Hay un grado variable de falta de perfusión capilar, que va de la inexistente a la muy extensa. Se ha llegado a la conclusión de que este cuadro se produce muy probablemente como consecuencia de una trombosis en el interior de la vena central de la retina que causa una obstrucción parcial del flujo sanguíneo de drenaje del ojo, un aumento de la presión intraluminal en las venas retinianas y un aumento del trasudado de sangre y plasma hacia la retina. Un estudio histopatológico ha confirmado la presencia de un trombo en la vena central de la retina en varios casos [2]. Sin embargo, la oclusión de la vena central de la retina mediante diatermia, a su salida del nervio óptico en la órbita de monos no produjo los signos de la OVCR que se han descrito antes sino una tortuosidad e ingurgitación transitorias de las venas de la retina [3]. No obstante, la diatermia tanto de la arteria como de la vena centrales de la retina causaron la aparición de una OVCR típica, con numerosas hemorragias, manchas algodonosas, ingurgitación vascular y edema. Esto sugiere que la OVCR constituye, de hecho, una obstrucción de la vena central de la retina combinada con un grado variable de insuficiencia arterial retiniana. Si el compromiso de las arterias retinianas no es mucho, lo cual ocurre con frecuencia en los pacientes jóvenes, se produce una reducción leve de la perfusión, debido probablemente a que el aumento del líquido y las proteínas intersticiales constituye seguramente un impedimento para la perfusión capilar y ello da lugar a una isquemia modesta. Si existe un compromiso sustancial de las arterias retinianas a causa de la aterosclerosis, la cual tiende a aumentar con la edad, la perfusión capilar se ve comprometida en mayor medida que la afectación basal causada por el aumento del líquido intersticial, y ello conduce a un mayor grado de isquemia retiniana. Si el flujo arterial está lo bastante comprometido por la aterosclerosis, los capilares a los que lleva sangre esa arteriola tienen una presión intraluminal inferior a la presión intersticial circundante y se produce la oclusión de los capilares. A menudo se dice que los pacientes con una oclusión extensa de capilares presentan una OVCR no perfundida y que los pacientes con una oclusión escasa o nula de los capilares tienen una OVCR perfundida. Esta clasificación es algo arbitraria, puesto que de hecho hay todo un espectro del grado de falta de perfusión y no dos categorías diferenciadas. No obstante, si esta clasificación en categorías hace que se centre la atención en los pacientes con una falta de perfusión amplia, resultará útil, ya que la falta de perfusión constituye un biomarcador de la isquemia retiniana grave, y los pacientes con isquemia grave presentan un riesgo elevado de desarrollar una neovascularización del iris y un glaucoma neovascular, que deben ser reconocidos y tratados de forma rápida para evitar la ceguera. Mientras que las complicaciones neovasculares son la causa más frecuente de la pérdida de visión catastrófica, la causa más común de pérdida de visión en los pacientes con OVCR es el edema macular. ORVR Las ORVR se producen a causa de una trombosis de una rama proximal de la vena central de la retina y dan lugar a una ingurgitación de las venas por todo el territorio de distribución de la rama venosa, generalmente la mitad de la retina. La hipertensión constituye un importante factor de riesgo para la ORVR [4]. La hipertensión crónica conduce a un engrosamiento de las paredes de las arteriolas retinianas, y puesto que las arteriolas y las venas de la retina comparten una misma adventicia común en los lugares de cruce, ello puede causar una constricción de las venas retinianas que puede conducir a la aparición de oclusiones [5, 6]. Al igual que en la OVCR, se produce un aumento de la presión intraluminal distal a la obstrucción que da lugar a un trasudado y aumento de la presión intersticial, pero la distancia entre el lugar de la obstrucción y los lechos capilares hace que haya menos oportunidades de circulación por colaterales que permitan una descompresión. Así pues, la presión intersticial puede ser mayor en la parte posterior de la retina adyacente a la obstrucción en los pacientes con ORVR, en comparación con lo que se observa en la parte posterior de la retina de los pacientes con OVCR. Tal como ocurre en la OVCR, la oclusión capilar puede ir desde la inexistente hasta la muy extensa, debido probablemente a las diferencias existentes en la presión de perfusión arterial basal que se producen como consecuencia de diferencias en la aterosclerosis, pero, en promedio, la cantidad de oclusión capilar posterior en las fases agudas es mayor en los pacientes con ORVR que en los que presentan una OVCR. Esto podría explicarse por la mayor presión intersticial que se ha propuesto que existe en la retina posterior adyacente a la obstrucción en los pacientes con ORVR en comparación con los pacientes con OVCR; para un rango de valores de presión de perfusión arterial similar, la mayor presión intersticial de la mitad posterior de la retina comportaría una mayor cantidad de oclusión capilar en toda el área afectada. Aunque estos efectos localizados 31 Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 Campochiaro

5 pueden ser mayores en los pacientes con ORVR, la cantidad total de retina afectada en los pacientes con ORVR es la mitad o menos de la afectada en los pacientes con OVCR, y por tanto la cantidad de isquemia retiniana es menor, con lo que las consecuencias a largo plazo tienden a ser menos graves en los pacientes con ORVR que en los pacientes con OVCR. Tratamiento El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un estimulador importante de la neovascularización retiniana y coroidea, la cual estimula también una permeabilidad vascular excesiva [7, 8]. La liberación sostenida de VEGF a la cavidad vítrea en los monos causa un edema macular [9]. La producción de VEGF está aumentada en el tejido isquémico, y dados los signos prominentes de isquemia retiniana existentes en la OVR, se propuso que el VEGF podía contribuir a producir el edema macular en la OVR. El desarrollo de ranibizumab (Lucentis TM ; Genentech, San Francisco, Calif., EEUU), un fragmento Fab, y de bevacizumab (Avastin TM, Genentech), un anticuerpo monoclonal humanizado de longitud completa, que se unen a todas las isoformas de VEGF y las neutralizan [10], hizo posible poner a prueba la hipótesis de que el VEGF contribuía a producir el edema macular en los pacientes con OVCR o con ORVR. Se estudió a 20 pacientes con OVCR y 20 pacientes con ORVR a los que se asignó aleatoriamente la administración de 3 inyecciones a intervalos mensuales de 0,3 o 0,5 mg de ranibizumab. En la evaluación realizada a los 3 meses para la variable de valoración primaria, los pacientes con OVCR o con ORVR que habían sido tratados con una u otra dosis de ranibizumab presentaron una notable reducción del edema y una mejora media de la agudeza visual con mejor corrección (MAVC) de alrededor de 15 letras según el protocolo de medición de la agudeza visual ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) [11]. Los niveles de VEGF en el humor acuoso a nivel basal fueron altos en todos los pacientes, pero el nivel medio fue significativamente mayor en los pacientes con OVCR en comparación con los pacientes con ORVR. Dentro de cada grupo, había todo un espectro de valores que iban de los niveles de VEGF moderadamente altos a los muy altos, y se observó una correlación inversa entre el nivel de VEGF y el resultado de agudeza visual. Otros ensayos piloto en los que se ha investigado el efecto de ranibizumab en pacientes con OVCR han puesto de manifiesto también un efecto beneficioso sustancial [12, 13]. Esto constituyó el fundamento para la realización de dos grandes ensayos multicéntricos, el estudio CRUISE (Ranibizumab for the Treatment of Macular Edema after Central Retinal Vein Occlusion) [14] y el estudio BRAVO (Ranibizumab for the Treatment of Macular Edema following Branch Retinal Vein Occlusion) [15]. Se consideró elegibles para la participación en el estudio CRUISE a los pacientes que presentaban un edema macular por una OVCR aparecida en los 12 meses previos a la inclusión en estudio, una MAVC de 20/40 a 20/320, y un grosor de subcampo central (GSC) 250 µm (Stratus OCT3). Se excluyó a los pacientes que presentaban un reflejo pupilar aferente vivo, a los que habían sido tratados con fotocoagulación dispersa con láser en los 3 meses previos, con una inyección intraocular de corticoides o de un antagonista de VEGF en los 3 meses previos, y a los que habían presentado una mejora de 10 letras de ETDRS en la MAVC entre el examen de selección inicial y la evaluación basal del estudio. Se asignó aleatoriamente a los pacientes la administración de inyecciones intraoculares mensuales de 0,3 (n = 132) o 0,5 mg (n = 130) de ranibizumab o de inyecciones simuladas (n = 130). Los 3 grupos estaban equilibrados en lo relativo a las características basales, con los siguientes valores medios en los 3 grupos: edad = 68 años, MAVC = 20/100, tiempo desde el diagnóstico de OVCR = 3,3 meses, y media de grosor de punto central (GPC) = 685 µm. En la evaluación de la variable de valoración principal a los 6 meses, el cambio medio de la puntuación de letras de MAVC respecto al valor basal fue de 12,7 y 14,9 en los grupos de 0,3 y 0,5 mg de ranibizumab, respectivamente, y de 0,8 en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes que obtuvieron una ganancia de 15 letras en la MAVC fue del 46,2% (0,3 mg) y del 47,7% (0,5 mg) en los grupos de ranibizumab y del 16,9% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con un equivalente de Snellen de la MAVC de 20/40 o mejor fue del 43,9% (0,3 mg) y del 46,9% (0,5 mg) en comparación con el 20,8% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con un equivalente de Snellen de la MAVC de 20/200 o peor fue del 15,2% (0,3 mg) y del 11,5% (0,5 mg) en comparación con el 27,7% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,005). Hubo una mayor reducción del edema macular en los grupos de ranibizumab ya que el GPC se redujo en 433,7 (0,3 mg) y 452,3 µm (0,5 mg) en comparación con 167,7 µm en el grupo de tratamiento simulado. El porcentaje de pacientes con un GPC 250 µm a los 6 meses fue del 75,0% (0,3 mg), 76,9% (0,5 mg) y 23,1% (tratamiento simulado, p < 0,0001). Así pues, 6 sesiones Tratamiento anti-vegf para Ophthalmologica 2012;227(supl 1): las oclusiones venosas retinianas

6 de inyecciones mensuales de 0,3 o 0,5 mg redujeron el edema macular y proporcionaron un beneficio visual sustancial en los pacientes con OVCR. Se consideró elegibles para participar en el estudio BRAVO a los pacientes que presentaban un edema macular por una OVCR aparecida en los 12 meses previos a la inclusión en el estudio, una MAVC de 20/40 a 20/400 y un GSC 250 µm (Stratus OCT3). Los criterios de exclusión fueron los mismos que en el estudio CRUISE. Se asignó aleatoriamente a los pacientes la administración de inyecciones intraoculares mensuales de 0,3 (n = 134) o 0,5 mg (n = 131) de ranibizumab o de inyecciones simuladas (n = 132). Los 3 grupos estaban equilibrados en lo relativo a las características basales, con los siguientes valores medios en los 3 grupos: edad = 66 años, MAVC = 20/80, tiempo desde el diagnóstico de ORVR = 3,5 meses y media de GPC de 520 µm. A partir del mes 3, los pacientes fueron considerados elegibles para un tratamiento de láser en rejilla si las hemorragias se habían resuelto lo suficiente como para permitir una aplicación segura del láser, la MAVC era 20/40 o la media de GSC era 250 µm, y en comparación con la visita de 3 meses antes de la visita actual, el paciente había presentado una ganancia de < 5 letras de MAVC o una disminución de < 50 µm de la media de GSC. Si la terapia de rescate con láser no se aplicaba en el mes 3, se utilizaban los mismos criterios en el mes 4, y si no se utilizaba la terapia de rescate con láser en el mes 4, se volvían a aplicar los criterios en el mes 5. En la evaluación de la variable de valoración principal a los 6 meses, el cambio medio de la puntuación de letras de MAVC respecto al valor basal fue de 16,6 y 18,3 en los grupos de 0,3 y 0,5 mg de ranibizumab, respectivamente, y de 7,3 en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes que obtuvieron una ganancia de 15 letras de la MAVC fue del 55,2% (0,3 mg) y del 61,1% (0,5 mg) en los grupos de ranibizumab, y del 28,8% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con un equivalente de Snellen de la MAVC de 20/40 o mejor fue del 67,9% (0,3 mg) y del 64,9% (0,5 mg) en comparación con el 41,7% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,0001). El porcentaje de pacientes con un equivalente de Snellen de la MAVC de 20/200 o peor fue del 1,5% (0,3 mg) y del 0,8% (0,5 mg) en comparación con el 9,1% en el grupo de tratamiento simulado (p < 0,01). Hubo una mayor reducción del edema macular en los grupos de ranibizumab ya que el GPC se redujo en 337,3 (0,3 mg) y 345,2 µm (0,5 mg) en comparación con 157,7 µm en el grupo de tratamiento simulado. El porcentaje de pacientes con un GPC 250 µm a los 6 meses fue del 91% (0,3 mg), 84,7% (0,5 mg) y 45,5% (tratamiento simulado, p < 0,0001). Hubo más pacientes del grupo de tratamiento simulado (54,5%) que recibieron laserterapia en rejilla como terapia de rescate, en comparación con los grupos de ranibizumab (18,7 y 19,8%; 0,3 y 0,5 mg, respectivamente). No se identificó ninguna señal de alarma en cuanto a la seguridad en ninguno de los dos estudios. Tras la evaluación de la variable de valoración primaria en los estudios CRUISE y BRAVO, los pacientes fueron evaluados cada mes, y si la MAVC del ojo en estudio era 20/40 o la media de GSC era 250 µm, se les administraba una nueva inyección de ranibizumab; los pacientes de los grupos de ranibizumab recibieron la dosis asignada y los pacientes del grupo de tratamiento simulado recibieron una dosis de 0,5 mg. El número medio de inyecciones de ranibizumab en los pacientes con OVCR entre los 6 y los 12 meses fue de 3,9, 3,6 y 4,2 en los grupos de tratamiento con 0,3 y 0,5 mg de ranibizumab, y con inyecciones simuladas/0,5 mg, y los porcentajes de pacientes que no recibieron ninguna inyección fueron del 7,0%, 6,7% y 4,3%, respectivamente [16]. La mejora respecto a la situación basal en cuanto a la puntuación de letras de ETDRS fue de 13,9 en los grupos de ranibizumab del estudio CRUISE en el mes 12, lo cual era muy similar a los resultados obtenidos en el mes 6 e indicaba que la visión se mantenía bien cuando las inyecciones se administraban solamente si había un edema macular recurrente o residual. La mejoría respecto a la puntuación basal de letras de MAVC fue de 7,3 en el mes 12 en el grupo de tratamiento simulado/0,5 mg en comparación con 0,8 en el mes 6. El porcentaje de pacientes en los que hubo una mejora respecto a la puntuación basal de letras de MAVC 15 en el mes 12 fue del 47,0% (0,3 mg) y del 50,8% (0,5 mg) en los grupos de ranibizumab, cifras estas que eran casi idénticas a las de los resultados obtenidos en el mes 6. En el grupo de tratamiento simulado/0,5 mg, un 33,1% de los pacientes mejoraron respecto a puntuación de letras de la situación basal en 15 en el mes 12 en comparación con el 16,9% en el mes 6. En el mes 12, el 43% de los pacientes de ambos grupos de ranibizumab presentaron una MAVC 20/40 en comparación con el 35% de los del grupo de tratamiento simulado/0,5 mg. El número medio de inyecciones de ranibizumab en los pacientes con ORVR entre los meses 6 y 12 fue de 2,9, 2,8 y 3,8 en los grupos de tratamiento con 0,3 y 0,5 mg y de tratamiento simulado/0,5 mg; el porcentaje de pacientes que no recibieron ninguna inyección fue del 17,2%, 20,0% y 6,5%, respectivamente [17]. La mejoría de la puntuación de letras de ETDRS respecto al basal fue de 16,4 (0,3 mg) y 18,3 (0,5 mg) en los grupos de ranibizu- 33 Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 Campochiaro

7 mab del estudio BRAVO, cifras estas muy similares a los resultados obtenidos en el mes 6. La mejoría respecto a la puntuación basal de letras de MAVC fue de 12,1 en el mes 12 en el grupo de tratamiento simulado/0,5 mg en comparación con 7,3 en el mes 6. El porcentaje de pacientes que presentaron una mejoría de la puntuación de letras de MAVC respecto al basal 15 en el mes 12 fue del 55,2% (0,3 mg) y del 61,1% (0,5 mg) en los grupos de ranibizumab, lo cual era casi idéntico a los resultados obtenidos en el mes 6. En el grupo de tratamiento simulado/0,5 mg, un 43,9% de los pacientes mejoraron respecto a puntuación de letras de la situación basal en 15 en el mes 12 en comparación con el 16,9% en el mes 6. En el mes 12, un 67,9% (0,3 mg) y un 64,4% (0,5 mg) de los pacientes de los grupos de tratamiento con ranibizumab presentaron un equivalente de Snellen de la MAVC de 20/40 en comparación con el 56,8% de los pacientes del grupo de tratamiento simulado/0,5 mg. Así pues, tanto en el estudio CRUISE como en el BRAVO, los pacientes de los grupos de tratamiento simulado mostraron una mejoría sustancial de la visión durante el segundo periodo de 6 meses en el que recibieron tratamiento con ranibizumab según las necesidades, pero su visión en el mes 12 no fue igual de buena que la de los pacientes de los grupos de ranibizumab. No se planteó ninguna preocupación de seguridad en los pacientes con OVCR o con ORVR tratados durante 1 año con ranibizumab. Aproximadamente el 87% de los pacientes que completaron el estudio CRUISE (n = 304; tratamiento simulado/0,5 mg = 98; 0,3 mg = 107; 0,5 mg = 99) y el 85% de los pacientes que completaron el estudio BRAVO (n = 304; tratamiento simulado/0,5 mg = 97; 0,3 mg = 103; 0,5 mg = 104) participaron en el estudio HORIZON, en el que los pacientes fueron visitados al menos cada 3 meses y tratados con 0,5 mg de ranibizumab en caso de recurrencia del edema macular. A mediados del segundo año del estudio, ranibizumab fue autorizado por la FDA para el tratamiento de la OVR, y según lo establecido en el protocolo, todos los pacientes abandonaron el estudio en un plazo de 30 días tras la fecha de la autorización. Como resultado de ello, la duración del seguimiento presentó grandes diferencias en los pacientes incluidos en el estudio HORIZON, con una media de ~ 14 ± 4,7 meses (rango de 1 24 meses). Alrededor de un 63% de los pacientes fueron visitados en el estudio a los 12 meses, 181 pacientes con OVCR (tratamiento simulado/0,5 mg = 60; 0,3/0,5 mg = 70; 0,5 mg = 51) y 205 pacientes con ORVR (tratamiento simulado/0,5 mg = 66; 0,3/0,5 mg = 66; 0,5 mg = 73). En los pacientes con OVCR que completaron el periodo de 12 meses, el número medio de inyecciones de ranibizumab (excluida la inyección del mes 12) fue de 3,8, 3,5 y 2,9 en los grupos de 0,3/0,5, y 0,5 mg, y tratamiento simulado/0,5 mg en comparación con 9,9, 9,6 y 4,2 durante los 12 meses del estudio CRUISE, respectivamente. Esta reducción del número de inyecciones se asoció a una cierta pérdida de los efectos beneficiosos alcanzados durante el estudio CRUISE; la puntuación de letras de MAVC se redujo en 6,2 (0,3/0,5 mg), 4,0 (0,5 mg) y 2,3 (tratamiento simulado/0,5 mg), y la media de GFC aumentó en 89, 72 y 63 µm. En los pacientes con ORVR que completaron 12 meses de estudio, el número medio de inyecciones de ranibizumab (excluida la inyección del mes 12) fue de 2,4, 2,1 y 2,0 en los grupos de 0,3/0,5, y de tratamiento simulado/0,5 mg, en comparación con 8,9, 8,8 y 3,8 durante los 12 meses del estudio BRAVO, respectivamente. La reducción de la frecuencia de inyecciones de ranibizumab durante el segundo año de seguimiento tuvo poco efecto en los pacientes con ORVR. La media de ganancia de MAVC alcanzada en el mes 12 en el estudio BRAVO se redujo en unos valores de la puntuación de letras de 2,0 (0,3/0,5 mg) y de 1,7 (0,5 mg) y aumentó en 2,4 en el grupo de tratamiento simulado/0,5 mg, mientras que el GFC medio aumentó en 16, 30 y 6 µm, respectivamente. Estos datos concuerdan con los de un estudio piloto en el que se puso de manifiesto que, después de un periodo de inyecciones mensuales, los pacientes con ORVR permanecían estables, en promedio, cuando eran examinados cada 2 meses y recibían tratamiento con una inyección de ranibizumab en caso de persistencia o recurrencia del edema, mientras que este mismo protocolo no fue suficiente para mantener la estabilidad en los pacientes con OVCR [18]. Sin embargo, hay excepciones, ya que en el estudio HORIZON algunos pacientes con OVCR se mantuvieron sin edema y no necesitaron ninguna inyección en el segundo año, algunos necesitaron inyecciones intermitentes y otros tuvieron que recibir inyecciones en cada visita. Una explicación probable de la diferencia entre los pacientes con ORVR y los pacientes con OVCR en el HORIZON es que los pacientes con OVCR tienden a presentar un mayor grado de isquemia retiniana y la media del nivel de VEGF en el humor acuoso es sustancialmente superior en los pacientes con OVCR que en los que presentan una ORVR [11]. Además, el uso del tratamiento con láser en rejilla en algunos de los pacientes con ORVR puede haber contribuido a producir la mayor estabilidad observada en los casos de ORVR en comparación con los pacientes con OVCR al reducir la producción de VEGF. El porcentaje de pacientes con ORVR incluidos en el estudio HORIZON que Tratamiento anti-vegf para Ophthalmologica 2012;227(supl 1): las oclusiones venosas retinianas

8 recibieron un tratamiento de láser en rejilla durante el estudio BRAVO fue del 43% (0,3/0,5 mg), 36% (0,5 mg) y 67% (tratamiento simulado/0,5 mg). Durante el estudio HORIZON, el porcentaje fue del 13% (0,3/0,5 mg), 11% (0,5 mg) y 9% (tratamiento simulado/0,5 mg). Así pues, un porcentaje elevado de pacientes con ORVR recibieron tratamiento con láser en rejilla, y la mayoría de estos tratamientos se produjeron durante el estudio BRAVO. Otra estrategia para reducir la producción de VEGF y por tanto la necesidad de inyecciones prolongadas de ranibizumab es la de la fotocoagulación dispersa en áreas periféricas de perfusión reducida. En la actualidad, esta estrategia está siendo investigada para la ORVR y la OVCR en el estudio RELATE (Ranibizumab Dose Comparison and the Role of Laser in Retinal Vein Occlusions; NCT ). El edema macular no es la única consecuencia de los niveles intraoculares elevados de VEGF. Los niveles altos de VEGF fomentan también las hemorragias retinianas, ya que, en comparación con los pacientes que reciben un tratamiento simulado, los tratados con inyecciones mensuales de ranibizumab presentan una resolución más rápida de las hemorragias intrarretinianas [16, 17]. Además, los pacientes con ORVR o OVCR a los que se aplica un tratamiento simulado presentan un empeoramiento de la falta de perfusión capilar a lo largo del tiempo, que se evita con las inyecciones mensuales de ranibizumab. Así pues, un tratamiento anti-vegf agresivo puede prevenir el empeoramiento de la enfermedad y acortar, por tanto, la duración necesaria del tratamiento. El tratamiento con ranibizumab durante un periodo de hasta 2 años aporta beneficios en los pacientes con OVR, sin que se haya identificado una toxicidad retiniana. El mensaje a recordar para la práctica clínica es que hay una considerable variabilidad entre los distintos pacientes con OVR. Algunos de ellos presentan una estabilización después de una inyección de ranibizumab al mes durante 6 meses y necesitan pocas inyecciones posteriores, mientras que muchos (con OVCR más que con ORVR) requieren un seguimiento frecuente e inyecciones continuadas para controlar el edema. Hasta el momento, el empleo de inyecciones frecuentes durante al menos 2 años, en los pacientes que las necesitan, no ha presentado inconvenientes notables. Los pacientes que recibieron tratamiento con 0,5 mg en el estudio CRUISE mantuvieron un beneficio durante el estudio HORIZON algo mejor que el de los pacientes que recibieron 0,3 mg de ranibizumab en el estudio CRUISE, si bien ambos grupos recibieron 0,5 mg de ranibizumab durante la fase de extensión. De igual modo, en comparación con los otros dos grupos, hubo un menor porcentaje de pacientes del grupo de 0,5 mg de ranibizumab que presentaron una pérdida 15 letras. Esto puede deberse al azar, pero también puede significar que se obtiene un beneficio con un tratamiento inicial más agresivo (dosis más altas o inyecciones más frecuentes) que reduce las necesidades de inyecciones a largo plazo. En la actualidad, se está investigando el papel que puede tener la dosis de 2 mg de ranibizumab en el tratamiento del edema macular tras la OVR. Las inyecciones intraoculares de bevacizumab aportan también un efecto beneficioso en los pacientes con OVR [19 21]. El VEGF Trap-Eye (EYLEA) es otro fármaco anti-vegf que ha sido autorizado para el tratamiento de la DMAE neovascular. Proporciona un efecto beneficioso en los pacientes con OVCR y constituye una nueva alternativa que se puede utilizar según cuál sea la cobertura de seguro de enfermedad del paciente. En resumen, los fármacos anti-vegf han pasado a ser el tratamiento de primera línea para los pacientes con edema macular debido a OVR. Aunque continúa habiendo muchas preguntas por resolver respecto al tiempo de tratamiento a largo plazo que es necesario y respecto a si existen formas de reducir la carga de dicho tratamiento prolongado, parece claro que estos fármacos aportan un enorme beneficio si se utilizan de manera agresiva en una fase temprana de la enfermedad y se emplean luego en un régimen individualizado según las necesidades de cada paciente. Declaración de intereses La redacción de este artículo fue financiada por Novartis. Bibliografía 1 Klein R, Moss SE, Meuer SM, Klein BE: The 15-year cumulative incidence of retinal vein occlusion: the Beaver Dam Eye Study. Arch Ophthalmol 2008; 126: Green WR, Chan CC, Hutchins GM, Terry JM: Central vein occlusion: a prospective histological study of 29 eyes in 28 cases. Trans Am Ophthalmol Soc 1981; 79: Hayreh SS: Occlusion of the central retinal vessels. Br J Ophthalmol 1965; 49: Eye Disease Case Control Study Group: Risk factors for branch retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol 1993; 116: Weinberg D, Dodwell DG, Fern SA: Anatomy of arteriovenous crossings in branch retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol 1990; 109: Zhao J, Sastry SM, Sperduto RD, Chew EY, Remaley NA: Arteriovenous crossing patterns in branch retinal vein occlusion: the Eye Disease Case-Control Study Group. Ophthalmology 1993; 100: Campochiaro PA: Retinal and choroidal neovascularization. J Cell Physiol 2000; 184: Ophthalmologica 2012;227(supl 1):30 35 Campochiaro

9 8 Campochiaro PA: Ocular neovascularisation and excessive vascular permeability. Expert Opin Biol Ther 2004; 4: Ozaki H, Hayashi H, Vinores SA, Moromizato Y, Campochiaro PA, Oshima K: Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates. Exp Eye Res 1997; 64: Ferrara N, Damico L, Shams N, Lowman H, Kim R: Development of ranibizumab, an antivascular endothelial growth factor antigen binding fragment, as therapy for neovascular age-related macular degeneration. Retina 2006; 26: Campochiaro PA, Hafiz G, Shah SM, Nguyen QD, Ying H, Do DV, Quinlan E, Zimmer- Galler I, Haller JA, Solomon S, Sung JU, Hadi Y, Janjua KA, Choy DF, Arron JR: Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions; implication of VEGF as a critical stimulator. Mol Ther 2008; 16: Pieramici DJ, Rabena M, Castellarin AA, Nasir M, See R, Norton T, Sanchez A, Risard S, Avery RL: Ranibizumab for the treatment of macular edema associated with perfused central retinal vein occlusions. Ophthalmology 2008; 115:e47 e Spaide RF, Chang LK, Klancnik JM, Yannuzzi LA, Sorenson J, Slakter JS, Freund KB, Klein R: Prospective study of intravitreal ranibizumab as a treatment for decreased visual acuity secondary to central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol 2009; 147: Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, Gray S, Rundle AC, Li Z, Rubio RG, Murahashi WY, Group CS: Efficacy and safety of ranibizumab in the treatment of macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III CRUISE study. Ophthalmology 2010; 117: Campochiaro PA, Heier JS, Feiner L, Gray S, Saroj N, Rundle AC, Murahashi WY, Rubio RG, Group BS: Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 6-month primary endpoint results of a phase III study. Ophthalmology 2010; 117: Campochiaro PA, Brown DM, Awh CC, Lee Y, Gray S, Saroj N, Murahashi WY, Rubio RG: Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology 2011; 118: Brown DM, Campochiaro PA, Bhisitkul RB, Ho AC, Gray S, Saroj N, Adamis AP, Rubio RG, Murahashi WY: Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: 12-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology 2011; 118: Campochiaro PA, Brown DM, Pearson A, Ciulla T, Boyer D, Holz FG, Tolentino M, Gupta A, Duarte L, Madreperla S, Gonder J, Kapik B, Billman K, Kane FE, FAME Study Group: Long-term benefit of sustained-delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts for diabetic macular edema. Ophthalmology 2011; 118: Iturralde D, Spaide RF, Meyerle CB, Klancnik JM Jr, Yannuzzi LA, Fisher YL, Sorenson J, Slakter JS, Freund KB, Cooney M, Fine HF: Intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment of macular edema in central retinal vein occlusion: a short-term study. Retina 2006; 26: Rabena MD, Pieramici DJ, Castellarin AA, Nair MA, Avery RL: Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of macular edema secondary to branch retinal vein occlusion. Retina 2007; 27: Stahl A, Agostini H, Lutz HL, Feltgen N: Bevacizumab in retinal vein occlusion results of a prospective case series. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2007; 245: Tratamiento anti-vegf para Ophthalmologica 2012;227(supl 1): las oclusiones venosas retinianas

10

11

12