Historia de la Heparina

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Felisa Villanueva Ortiz de Zárate
hace 6 años
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Historia de la Heparina La heparina es el medicamento anticoagulante y antitrombótico más utilizado en el mundo, y ha sido considerado como un fármaco de primera necesidad por la Organización Mundial

1 Historia de la Heparina La heparina es el medicamento anticoagulante y antitrombótico más utilizado en el mundo, y ha sido considerado como un fármaco de primera necesidad por la Organización Mundial de la Salud, ya que ayuda a salvar más de 100 millones de vidas al año. Este medicamento fue descubierto hace 100 años, concretamente en 1916 por Jay McLean, un joven estudiante de medicina de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore (Estados Unidos). Realizando un estudio de células hepáticas caninas consiguió aislar in vitro un poderoso anticoagulante proveniente de hígado de perro. Dos años más tarde, William H. Howell, investigador de la misma Universidad y con el que McLean trabajaba, describió cómo obtener este anticoagulante y sus propiedades, y le puso el nombre de heparina, proveniente de hepar, que significa hígado en latín. Howell siguió investigando esta sustancia, pero no era el único. En 1920, Charles Best médico canadiense, inició el desarrollo clínico de la heparina no fraccionada (HNF) al obtenerla a partir de hígado de buey, demostrando que era una fuente de heparina mejor que el hígado de perro. Después de estos primeros descubrimientos, otros equipos se sumaron a la investigación en diferentes puntos del mundo, y durante los años 30 avanzan en sus estudios y ensayos. En 1933, David Scott y Arthur Charles, de la Universidad de Toronto estandarizan un método de purificación de la heparina, hasta lograr un preparado con la suficiente pureza como para iniciar estudios clínicos en pacientes. Determinaron que el tejido pulmonar de vacuno era mejor fuente de obtención del preparado anticoagulante, por encima del hígado canino. Estos avances fomentaron que en 1935 fuera factible desarrollar el primer estándar internacional para la sal sódica de la heparina. En el campo de la investigación apareció también Gordon Murray, que describió la eficacia de la heparina no fraccionada en modelos experimentales de trombosis. Conjuntamente con Charles Best, en 1936 empezaron a realizar los primeros ensayos clínicos en pacientes en profilaxis y tratamiento de tromboembolismo

2 venoso (TEV), para determinar las dosis de heparina necesarias para prevenir la trombosis y la coagulación durante las transfusiones de sangre. Esta técnica resultaría especialmente útil unos años más tarde, durante la II Guerra Mundial. Ese mismo año, en 1937, se hacía otro gran descubrimiento para el avance de este fármaco, el de un antídoto capaz de neutralizar su acción anticoagulante. Los científicos Erwin Chargaff y Kent Olson demostraron que la protamina tenía un papel fundamental como antídoto de la heparina, ya que ayudaba a frenar una posible hemorragia. Poco después, en 1939, distintas preparaciones de heparina no fragmentada fueron aprobadas para su uso clínico, tanto en Estados Unidos como en Suecia. Y en 1948 se daba un paso más hacia la heparina tal y como la conocemos hoy en día, ya que Taylor y Moloney descubrieron un nuevo método más barato que permitía obtener heparina del intestino del cerdo, de donde proviene en su mayoría actualmente. Pidieron la patente de este nuevo método, que no les fue concedida hasta La investigación permitió la introducción del tiempo de tromboplastina parcial activado, un test que permitía monitorizar en el laboratorio la acción de la heparina como anticoagulante, en Este test, desarrollado por Langdell, Wagner y Brinkhous, permitió dosificar la heparina y constituyó un paso definitivo para poder generalizar su uso clínico. En 1960, Barrit y Jordan publicaron el primer estudio aleatorizado en el que se comparó el uso de heparina y antagonistas de vitamina K, frente a la no utilización de tratamiento anticoagulante, en pacientes diagnosticados de episodios agudos de Tromboembolia venosa. Sin embargo, fue tan alta la mortalidad del grupo no tratado que el ensayo se tuvo que suspender por motivos éticos. A finales de la década de los sesenta se empezó en Francia la síntesis de heparinas de bajo peso molecular (HBPM) que aventajaban a las heparinas normales por su vida media más larga y menor riesgo de sangrados. Este hallazgo del Instituto Choay de que solo una parte de la molécula de heparina era precisa para la inhibición del Factor Xa, condujo a la producción y comercialización veinte años más tarde de las denominadas heparinas de bajo peso molecular.

3 Sin embargo, antes de que eso ocurriera, las investigaciones proseguían su curso. En 1970 Sharnoff y DeBlasio publican los primeros resultados del uso de la heparina en la prevención del TEV y, poco más tarde, Kakkar realizó los primeros grandes ensayos multicéntricos que demostraron la eficacia y la seguridad de la heparina en esta indicación. Partiendo de la heparina no fragmentada, los trabajos de investigación realizados durante las décadas 60 y 70 permitieron identificar y desarrollar las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), descubiertas por el Instituto Choay. En 1968 se identificó la antitrombina (AT) como el cofactor de la heparina, y que cuando se unen provocan un cambio conformacional que hace mucho más eficaz la acción inhibitoria de la antitrombina. Esta inhibición se reduce conforme disminuye el tamaño y el peso molecular de las fracciones de la heparina, mientras que siguen inhibiendo al FXa. Este descubrimiento sirvió para demostrar el potencial antitrombótico y la mayor selectividad de las fracciones de HBPM, y gracias a ello se fabricaron distintas HBPM que fueron desplazando a la HNF en la mayoría de sus indicaciones. Este tipo de heparina se obtiene mediante técnicas de despolimerización de la heparina sódica, como en el caso de la enoxaparina. Las heparinas de bajo peso molecular tienen fundamentalmente dos ventajas en relación con las heparinas no fragmentadas. En primer lugar, que su vida es más prolongada, por lo que permite una única administración diaria, o máximo dos. En segundo lugar, tiene menor riesgo de hemorragia, ya que sus cadenas de polisacáridos son más cortas y no inhiben otros factores de coagulación. La primera vez que se utilizó una heparina de bajo peso molecular fue en 1982, cuando Kakkar la empleó en la profilaxis del TEV, y después Bratt las usó en su tratamiento en Más tarde, numerosos ensayos clínicos y diversos metaanálisis demostraron que la mayor eficacia y seguridad de las HBPM. Gracias a la heparina, el pronóstico de diferentes enfermedades ha cambiado para bien. Su uso es tan generalizado que cada año se necesitan más de 800 millones de cerdos, destinados a alimentación humana, para obtener la materia prima necesaria.

4 A pesar de que hoy en día disponemos de distintos tipos de anticoagulantes, la heparina sigue siendo líder tras cien años de vida, siendo el medicamento de primera elección para tratar problemas de coagulación en todo el mundo. Su larga trayectoria hace que cuente con una sólida base científica y su eficacia esté altamente contrastada. Su mecanismo de acción ha sido ampliamente descrito: acelera la inhibición de las proteínas del sistema de coagulación de la sangre y, como resultado, previene la formación de coágulos. Por ello, está indicado para prevenir trombo embolismos arteriales, venosos y pulmonares, accidentes coronarios, enfermedades arteriales periféricas o ateroesclerosis, entre otras. De hecho, el potencial de la molécula de la heparina y sus derivados para el desarrollo de nuevos fármacos es enorme. Se está estudiando la actividad de la heparina en el tratamiento del cáncer, la malaria, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el trasplante de órganos, la artritis, la fibrosis quística, el asma o el enfisema pulmonar, entre otros.

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