Controversias en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. Elvira del Barco Morillo

Transcripción

1 Controversias en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado Elvira del Barco Morillo

2 Cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado Forma de presentación más frecuente Mal pronóstico La enfermedad locorregional es el único lugar de afectación en el 50% de los pacientes que fallecen La eficacia de tratamientos curativos pasa por alcanzar control locorregional End point de estudios

3 ABORDAJE MULTIDISCIPLINAR DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO TRATAMIENTOS SISTÉMICOS QTI SOPORTE TRATAMIENTO MULTICISCIPLINAR Concomitante Alternante RDT QTRDT RT-E Sequential CIRUGÍA

4 Enfermedad localmente avanzada Controversias Quimioradioterapia vs Bioradioterapia vs Quimio- Bio-Rt Papel de la quimioterapia de inducción Deintensificación en HPV + Integración de nuevas terapias: Biología molecular e inmunoterapia

5 Intensificación QuimioRadioterapia Ongoing RTOG phase III trial (0522) Stages III and IV* SCC of: oropharynx hypopharynx larynx (n=720) R Accelerated RT Cisplatin Accelerated RT Cisplatin CETUXIMAB

6 QUIMIO-RT vs BIO-RT

7 QUIMIORT vs BIORT TTCC

8 Toxicidad aguda de la quimioradioterapia Acute adverse effects: Grade 3 Mucositis p<0.01 Dermatitis p<0.05 Leukopenia RT alone (n=140) CRT (n=130) Nausea/emesis Xerostomia ns Patients (%) Wendt TG, et al. J Clin Oncol 1998;16:

9 Pacientes % Toxicidad tardía de la quimioradioterapia Análisis de 203 pacientes sometidos a QRT de los estudios: TTOG 91-11, 97-03, % 27% 13% 12% 10% Cualquier tipo de toxicidad tardía Disfunción faríngea SNG >2 años tras RT Disfunción laríngea Muertes Machtay M et al. JCO 2008

10 Forasterier, 2013 RTOG Glotis y Supraglotis resecables (N = 547) Objetivo principal: S. Libre de laringectomia Concurrente QTRT RT 70 Gy Cisplatino 100 mg/m 2 Días 1, 22, 43 (n = 171) Inducción PF Cisplatino 100 mg/m 2 Día 1 5-FU 1000 mg/m2 PC Días ciclos cada 3 semanas (n = 173) RT sola 70 Gy (2.0 Gy/sem. x 5 días /sem. ) por 7 semanas (n =171) RC o RP EE Progresión 3º ciclo de PF seguido de RT sola Laringectomia Seguido de RT Exclusión: T1 y T4 (si invasión > 1 cm en base de lengua o invasión del cartílago

11 Forasterier, 2013 RTOG La mediana de seguimiento: 10,8 años Inducción y concomitancia superior a RT sola Induction chemotherapy v RT alone: hazard ratio [HR], 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.95; P =.02 Concomitant chemotherapy v RT alone: HR, 0.78; 95% CI, 0.78 to 0.98; P =.03 Inducción y concomitancia eficacia similar (Supervivencia libre de Laringectomia) Supervivencia global: no diferencias Muertes NO atribuidas al cáncer de laringe > con QRTR. QTRT: 30,8%. QTI: 20,8%. RT: 16,9%

12 QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN

13 Ventajas y desventajas potenciales de la Quimioterapia de inducción como parte del tratamiento secuencial Ventajas MEJORA SUPERVIVENCIA (MACH-NC): PF en 15 EC Sp 5años en un 2,4% (p=0.01) Esquemas de tratamiento óptimo, con altas tasas de respuesta y toxicidad manejable Eficacia establecia en preservación de órganos Predice R a RT y selecciona pacientes. Reduce la necesidad de Cx de rescate tras RT Desventajas Prolonga la duración total de terapia Retrasa el inicio de la definitiva con RT o CX Manejo de los síntomas temprano y rápido (trismus, disfagia, dolor) Reduce el necesidad de intervenciones (traqueotomía urgente, PEG), Mejora el estado nutricional y el PS Toxicidad de la quimioterapia Los efectos secundarios pueden reducir o comprometer la intensidad de RT Es un tratamiento precoz de las metástasis a distancia (beneficio en pacientes de alto R: T4, N2-3)

14 Esquema de tratamiento óptimo para la inducción

15 Estudio 2503 Grupo español de TTCC TPF (155 pacientes) Docetaxel 75 mg/m 2 Día 1 Cisplatino 75 mg/m 2 Día 1 5-FU 750 mg/m 2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos Cirugía de rescate si enfermedad residual antes o después de RT Localmente avanzado Irresecable (N = 439) December 2002 and May 2007 Sin Inducción QTRT (128 pacientes) RT Gy Cisplatino 100 mg/m 2 Días 1, 22, 43 PF (156 pacientes) Cisplatino 100 mg/m 2 Día 1 5-FU 1000 mg/m 2 PC, Días 1-5 Cada 3 semanas por 4 ciclos OP: Tiempo al fracaso terapeutico * (Progresión, recurrencia, muerte, perdida por efectos adversos o no control local)

16 Estudio 2503 Grupo español de TTCC PFS y TTF en la población por intención de tratamiento TPF-CCRT PF-CCRT CCRT Median (months) TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.912; 95%CI, to 1.202; p= PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.911; 95%CI, to 1.201; p= TPF-CCRT PF-CCRT CCRT Median (months) TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.998; 95%CI, to 1.300; p= PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.949; 95%CI, to 1.236; p= (months)

17 Estudio 2503 Grupo español de TTCC PFS y TTF en la población por protocolo TPF-CCRT PF-CCRT CCRT Median (months) TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.719; 95%CI, to 0.983; p= PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.774; 95%CI, to 1.047; p= TPF-CCRT PF-CCRT CCRT Median (months) TPF-CCRT vs CCRT: HR, 0.700; 95%CI, to 0.947; p= PF-CCRT vs CCRT: HR, 0.743; 95%CI, to 0.995; p= (months) (months)

18 DeCIDE: A phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil (F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) Ezra E. W. Cohen, Theodore Karrison, Masha Kocherginsky, Chao H Huang, Mark Agulnik, Bharat Bhushan Mittal, Furhan Yunus, Sandeep Samant, Bruce Brockstein, Luis E. Raez, Ranee Mehra, Priya Kumar, Frank G. Ondrey, Tanguy Y. Seiwert, Victoria Meucci Villaflor, Daniel J. Haraf, Everett E. Vokes N2/N3 TPF x 2 ciclos D (75 mg/m 2 ), P (75 mg/m 2 ), F (750 mg/m 2 day 1-5) QTRT RT hiperfracionada + DFHX 400 pt 280 pt QTRT RT hiperfracionada + DFHX 5 days of Docetaxel (25 mg/m 2 ), FU (600 mg/m 2 ), hydroxyurea (500 mg BID), and RT (150 cgy BID) followed by a 9 day break CohenEE, Karrison T, KocherginskyMet al. DeCIDE: A phase II randomized trial of docetaxel, cisplatin, 5FU induction chemotherapy in patients with N2 N3 locally advanced squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol 2012;30(suppl 15):5500.

19 The PARADIGM trial: Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial Haddad R, O'Neill A, Rabinowits G, Tishler R, Khuri F, Adkins D, Clark J, Sarlis N, Lorch J, Beitler JJ, Limaye S, Riley S, Posner M. Estadio III/IV A TPF x 3 ciclos NR DOCETAXEL SEMANAL x4 RT ACELERADA BOOST (1-5) 6 SEMANAS A1 330 pt. ESPERADOS 145 RECLUTADOS 08/04-12/08 D (75 mg/m 2 ), P (100 mg/m 2 ), F (1000mg/m 2 day 1-4) CR CARBOPLATINO SEMANAL RT (1-5) x7 SEMANAS. A2 CISPATINO SEMANA (1,4) RT ACELERADA BOOST (1-5) 6 SEMANAS. B Lancet Oncol Mar;14(3):257-64

20 75% 73%

21 Cetuximab/RT versus concomitant CT/RT with or without induction TPF in locally advanced H&N squamous cell carcinoma. Toxicidad y eficacia (NCT ) QT-RT (PF x2) Localmente avanzado irresecable (N =420) C. Oral OroF. HipoF. RT- cetuximab TPF x 3 TPF x3 QT-RT (PF x2) RT- cetuximab 1, SG a 3 años entre Inducción vs No inducción 2, Toxicidad grado 3-4 entre QTRT vs RT-cetX

22 Toxicidad_ CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

23 Cumplimiento_ CT/RT vs Cet/RT (+/- IC)

24 Eficacia : Response Rate by concomitant treatment: CT/RT vs Cet/RT (+/- IC) CRT n=225 Cet/RT n=147 p value Overall RR 181 (80.5%) 119 (80.5%) Complete Response 76 (34%) 54 (36.5%) NS Partial Response 105 (46.5%) 65 (44%) Stable Disease 8 (3.5%) 8 (5%) Progressive Disease 36 (16%) 20 (13.5%)

25 PFS and OS (ITT) CT/RT vs Cet/RT (+/- IC) PFS OS

26 Induction TPF Response rate G3-4 toxicity ORR 76%

27 Haematological G 3-4 toxicites during Concomitant Treatment (IC vs no-ic) Non haematological * all Grade 2

28 Cumplimiento del tratamiento con RT (IC vs no-ic) * 1 renal toxicity G2, 1 intestinal occlusion, 1 diarrhea G4, 2 Unk; 1 Allergic reaction G3 (cetuximab)

29 Slide 18 Presented By Maria Ghi at 2014 ASCO Annual Meeting

30

31 Fallo Locoregional y a distancia (IC vs no-ic) Fallo Locoregional Fallo a distancia Locoregional progression, death related to disease without a documented progression or death from an unknown cause were considered loco-regional failure (RTOG criteria)

32 NO Univariate and multivariate analysis

33 Oropharynx cancer: PFS and OS (unplanned) (IC vs no-ic) Progression Free Survival Overall Survival 63% 52% 48% 54% median PFS mo: 37.5 vs 33 median OS mo: 55 vs 46.5 *HPV analysis in progress

34 NON OPC: PFS and OS (unplanned) (IC vs no-ic) Progression Free Survival Overall Survival median OS mo: 33.5 vs 19 median PFS mo: 23.5 vs % 49.5% 37% 26.5%

35 Por lo tanto No hay diferencias en la toxicidad de campo grado 3-4, con similar eficacia y actividad El cumplimiento del tratamiento es más favorable para la rama de CRT Inducción con TPF es superior a RT concomitante sin inducción en RC, Control locorregional, PFS y OS con una tendencia positiva en la reducción de metástasis a distancia El efecto beneficioso de la induccion puede ser diferente en función a la localizacion (negativo en orofaringe)

36 Qué pacientes se benefician de la QTI? Gran volumen tumoral al diagnóstico Sintomáticos Mal pronóstico (no HPV) Jóvenes sin comorbilidad Con qué concomitar después?/ igual en pacienetes que no R vs si respondedores? CDDP en PC/CDDP semanal/cetuximab?

37 SELECIÓN DE PACIENTES HPV + Actualización control locorregional. OROFARINGE. Status p16 y tratamiento RT ± Cetuximab in HNC: Phase III trial Bonner JA et al. N Engl J Med 2006 Curran D et al. J Clin Oncol 2007 Bonner JA et al. Lancet Oncol 2010 Rosenthal D et al. 49th ASCO Meeting 2014

38 Treatment deintensification for HPV-asscociated Oropharyngeal Cancer Progression-free survival and overall survival by RT dose ECOG, E318 Fase 2 multicentrico Objetivo primario: PFS a 2 años Secundarios: supervivencia, respuestas, QOL, seguridad y biomarcadores Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014

39 Treatment deintensification for HPV-asscociated Oropharyngeal Cancer Best outcome for < T4, T1-N2b, < 10 Pack/years Cmelak A et al. 49th ASCO Meeting 2014

40 SELECCIÓN MOLECULAR Candidate therapeutic targets and driver oncogenic events TCGA consortium. Nature 517, (2015)

41 Nuevo paradigma Necesidad de tejido tumoral Necesidad de rebiopsiar Tratamiento personalizado

42 Inmunoterapia en SCCHN. Expresión de PD-L1 HPV +: 50-70% HPV : 30-40% Sinergia Cetuximab con proteínas de control inmunológico durante la presentación antigénica

43 Ensayos en localmente avanzado y adyuvancia A Phase Ib Trial of Concurrent Cetuximab (ERBITUX ) and Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) With Ipilimumab (YERVOY ) in Locally Advanced Head and Neck Cancer Ipilimumab, Cetuximab, and Intensity-Modulated Radiation Therapy in Treating Patients With Previously Untreated Stage III-IVB Head and Neck Cancer Immunotherapy With MK-3475 in Surgically Resectable Head and Neck Squamous Cell Carcinoma clinicaltrials.gov Mayo 2015

44 CONCLUSIONES Tratamiento multidisciplinar = base del tratamiento: CONTROL LOCORREGIONAL Los resultados de la QTRT y la RT-E (a excepción de HPV+) continúan siendo muy pobres TPF seguida de RT concomitante en comparación con RT concomitante sola mejora el CLR, SLP y SG de algunos tumores PERO el efecto beneficioso de la induccion puede ser diferente en función a la localización (negativo en orofaringe) y del tratamiento concomitante La inducción y la concomitancia no deben considerse entidades separadas Estudios aparentemente negativos podrían tener más valor si se hubiera evitado la toxicidad y tenido en cuenta HPV SELECCIÓN PACIENTES en EC y ASISTENCIAL Morbilidad Localización Estatus HPV y tabaco Molecular Integración de AcMo contra EGFR, nuevos fármacos y la inmunoterapia en los esquemas que incorporan QTI y RT

45 Elvira del Barco Morillo IBSAL. HUSA