Característiques de la cèl lula tumoral

Transcripción

1 Característiques de la cèl lula tumoral Gabriel Capellá. Laboratori de Recerca Translacional. Institut Català d Oncologia. gcapella@iconcologia.net

2 Los tumores son expansiones clonales Normal Tumor

3 Genética y Cáncer Todos los tumores son secundarios a alteraciones genéticas.

4 Oncogenes Genes normales (regulan el crecimiento celular) ras, myc 1ª mutación (Conduce a una aceleración de la división celular) Dominante: La mutación en 1 alelo (copia) es suficiente para tener un papel en el desarrollo tumoral

5 Genes Supresores Tumorales Genes normales (previenen el cáncer) p53, p16 1ª mutación (portador susceptible) 2ª mutación o pérdida (conduce al cáncer) Recesivo: La mutación en los 2 alelos (copias) es necesaria para evidenciar todo el potencial oncogénico

6 El cáncer como enfermedad genética: Carcinogénesis secuencial Normal epithelium Hyperproliferativ epithelium Aberrant crypt foci Small adenoma Big adenoma Carcinoma mutación en el gen APC Sobreexpresión COX-2 mutaciones K-ras Smad4 Pérdida 18q Mutaciones p53 APC es un gen supresor tumoral portero (gatekeeper)

7 VIA ONCOGENICA WNT/β-CATENINA/ TCF ESTÁ ACTIVADA EN EL 100% DE LOS CCR Tipo Wnt-1 transformante Mutaciones 80-90% CCR APC AXIN Pi GSK3β Pi β-catenina Frizzled Dsh E-cadherina β-catenina p120 γ-catenina Mutaciones exon 3 10% CCR CBP Tcf4 Mutaciones 40% CCR MIN(+) c-myc ciclina D1 matrilisina COX-2 E-cadherina Tcf1

8 El cáncer como enfermedad genética: Carcinogénesis secuencial Normal epithelium Hyperproliferativ epithelium Aberrant crypt foci Small adenoma Big adenoma Carcinoma mutación en el gen APC Sobreexpresión COX-2 mutaciones K-ras Smad4 p16 Mutaciones p53 Pérdida 18q

9 El número d alteracions genètiques que afecten a proteïnes és molt elevat

10 El número d alteracions genètiques driver o funcionalment clares és menor

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13 1ª mutación (Conduce a una aceleración de la división celular) Genes ras Oncogenes activados con mayor frecuencia en tumores humanos Mutaciones localizadas en codones 12 y 13 Codones 12 y 13

14 VIA ESTIMULADORA EGFR/RAS EGF EGFR K-ras + CiclinaD1/cdk4? p16 RB/RBPi

15 VIA ESTIMULADORA EGFR/RAS EN CANCER DE PANCREAS EGF Expresión ligandos 30-50% Sobreexpresión 100% EGFR Mutaciones puntuales % K-ras? + CiclinaD1/cdk4 NO ES TANTO UNA ALTERACION EN UN Pérdidas en p16 GEN homozigosis COMO UNA 80% ALTERACION EN UNA RUTA RB/RBPi DE SEÑALIZACIÓN. ALTERACIONES EN DIFERENTES GENES No LOH PUEDEN TENER EL MISMO SIGNIFICADO BIOLÓGICO.

16 El ciclo celular Oncogenes G 1 M (crecimiento (mitosis) celular) G 2 Genes reparadores del ADN S (síntesis) G 0 (reposo) Genes supresores tumorales

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18 RESISTENCIA A LA MUERTE CELULAR La tasa de muerte celular es también fundamental para controlar la homeostasis tisular. La apoptosis es la forma más frecuente de muerte celular fisiológica Se asocia a: condensación cromatínica digestión DNA encogimiento celular

19 APOPTOSIS Y PROCESO TUMORAL a) Célula normal PROLIFERACION APOPTOSIS HIPERPROLIFERACION APOPTOSIS c-myc, E2F1, ras Mecanismo de protección contra el stress oncogénico (las mutaciones en oncogenes)

20 APOPTOSIS Y PROCESO TUMORAL b) Célula tumoral HIPERPROLIFERACION c-myc, E2F1, ras X APOPTOSIS SEÑALES DE SUPERVIVENCIA Factores de crecimiento (obtenidos del exterior) Moléculas de adhesión (integrinas) (supervivencia con adhesión al substrato)

21 OTROS MECANISMOS DE RESISTENCIA A MUERTE CELULAR: AUTOFAGIA DESTRUYE ORGANÚLOS INTRACELULARES OFRECIENDO METABOLITOS QUE PERMITEN SOBREVIVIR EN CIRCUNSTANCIAS ADVERSAS

22 OTROS MECANISMOS MUERTE CELULAR: NECROSIS Visión clásica: muerte celular asociada a la ruptura de la célula Visión emergente: Muerte celular que puede ser regulada Libera señales proinflamatorias que inducen respuesta immunitaria o incluso señales de supervivencia a células del entorno (IL1a).

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24 SÍNTESIS DE ADN Y CROMOSOMA Los telómeros son secuencias repetidas de los extremos del cromosoma Su función es evitar que la célula reconozca los extremos de los cromosomas como roturas de doble cadena

25 La acumulación de duplicaciones celulares es el procesos que más afecta la longitud de los telómeros. EXISTE UNA ESTRECHA ASOCIACIÓN ENTRE TELOMERASA (LA ENZIMA QUE ALARGA LOS TELÓMEROS) E INMORTALIZACION CELULAR Entre el 85-90% de los tumores en algún momento de su evolución reactivan la telomerasa

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27 HIPOXIA, ANGIOGENESIS Y ADAPTACIÓN METABÓLICA T 0 2 = 2% T 0 2 = 0.2% La célula tumoral es altamente resistente a la hipoxia y con metabolismo con alto consumo de glucosa.

28 La célula tumoral no está sola. Para su crecimiento utiliza, al máximo, su entorno. Las células normales ayudan a las células tumorales a crecer.

29 LOS VASOS TUMORALES DEL TUMOR Son diferentes de los vasos normales: son permeables y tortuosos de diámetro irregular y con paredes delgadas. expresan otro repertorio de moléculas lo componen también las células tumorales

30 Angiogénesis y cáncer El crecimiento progresivo de los tumores depende de la angiogénesis. Cuando un grupo de células adquieren el fenotipo angiogénico, el tumor empieza a crecer de manera rápida y detectable

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32 NATURE REVIEWS CANCER 3:1-6, 2003

33 LA INTERACCIÓN CÉLULA TUMORAL- ESTROMA OTRA VEZ Fibroblastos MMPs Fibroblastos deficientes en MMP-11, -2 y -9 retrasan el crecimiento tumoral Expresión de MMP3 y 14 y 7 aumenta los tumores de mama Células del sistema inmune Tumor

34 LA IMPORTANCIA DE LA TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA Programa de desarrollo embrionario crucial en la transformación de la célula epitelial en una célula que invade y disemina Este programa puede ser inducido por señales externas a la célula neoplásica

35 Cómo se sustenta esto a nivel celular?

36 MUCHAS REDES DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR CONVERGEN EN PROGRAMAS TRANSCRIPCIONALES QUE SUSTENTAN ESTAS CARACTERÍSTICAS

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38 S C I E N C E 1 October 1976, Volume 194, pp The Clonal Evolution of Tumor Cell Populations Peter C. Nowell Heterogeneity Selection

39 THE MUTATOR PHENOTYPE HYPOTHESIS ERRORS IN DNA SYNTHESIS CARCINOGEN EXPOSURE Polymerase errors Mismatches during Homologous recombination DNA REPAIR Early in tumorigenesis an alteration in gene/s maintaining genome instability must occur

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41 En todos los estadios de la progresión tumoral la inflamación puede jugar un papel relevante

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44 Año 2000 La célula tumoral no está sola. Para su crecimiento utiliza, al máximo, su entorno. Las células normales comunican a las células tumorales sus señales de crecimiento

45 Año 2011

46 Ya tiene repercusiones terapéuticas

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