MANEJO DE LA NEUMONÍA EN LA ERA DE LAS RESISTENCIAS AL NEUMOCOCO

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1 Nº276 1.º La nueva presentación de claritromicina de liberación modificada permite la administración de una sola toma diaria MANEJO DE LA NEUMONÍA EN LA ERA DE LAS RESISTENCIAS AL NEUMOCOCO 2.º Los macrólidos tienen un efecto antiinflamatorio que puede ser muy beneficioso 3.º Los niveles elevados que alcanzan los macrólidos, como claritromicina, en secreciones respiratorias pueden superar los niveles de resistencia XXXIV Congreso Nacional de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) A Coruña, 9-12 Junio 2001

2 SIMPOSIO SATÉLITE Ponentes del simposio MANEJO DE LA NAC EN LA ERA DE LAS RESISTENCIAS AL NEUMOCOCO A Coruña, punto de encuentro de la neumología española este año, acogió el congreso de la SEPAR, celebrado del 9 al 12 de junio. En este marco tuvo lugar el simposio satélite sobre el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en la era de las resistencias al neumococo, moderado por A. Torres, de Barcelona. Durante la sesión, se comentaron las directrices de tratamiento de la NAC recomendadas por las diferentes normativas que han ido publicando las sociedades médicas en un intento de sistematizar el abordaje de la enfermedad. Al introducir la sesión, el Dr. Torres recordó que la neumonía adquirida en la comunidad es una enfermedad muy común, con la que se enfrentan todos los neumólogos en la práctica clínica, razón por la que es fundamental establecer unas pautas claras de actuación respecto a la mejor forma de abordarla y tratarla. La sesión constó de tres ponencias; la primera, presentada por R. Pallarés, de Barcelona, tuvo carácter epidemiológico y analizó la resistencia de Streptococcus pneumoniae a los antibióticos. La segunda, a cargo del moderador, el Dr. Torres, se dedicó a la influencia de la resistencia in vitro a S. pneumoniae en el tratamiento y resultado clínico de la NAC. Finalmente, en la tercera ponencia, de carácter más práctico, M.S. Niederman, de Nueva York, expuso las evidencias del beneficio de los macrólidos en el tratamiento de la NAC, así como las últimas recomendaciones de la American Thoracic Society (ATS) para el tratamiento de esta enfermedad. EPIDEMIOLOGÍA DE LA RESISTENCIA ANTIBIÓTICA DE «STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE» Streptococcus pneumoniae es, sin duda, el principal responsable de la NAC, en la que persiste una elevada tasa de morbimortalidad. La incidencia más alta se observa en niños menores de 2 años y en adultos mayores de 70. En los últimos 20 años, S. pneumoniae ha desarrollado resistencia a múltiples antibióticos. El Dr. Pallarés, del Hospital «Vall d Hebron» de Barcelona, explicó que la emergencia de la resistencia a la penicilina empezó en los años cuarenta, en cepas de laboratorio. En los sesenta aparecieron las primeras cepas resistentes en humanos y en los años setenta surgieron en Sudáfrica los primeros casos de meningitis con resistencia a la penicilina. A principios de los ochenta, empezaron a encontrarse en España cepas resistentes y, a partir de esta década, la resistencia se ha diseminado en todo el mundo, incluido Estados Unidos. S. pneumoniae se ha vuelto resistente a todos los grupos de antibióticos y ha desarrollado resistencias a cada uno de ellos al cabo de unos años de su utilización en clínica. Según el Dr. Pallarés, los tres mecanismos básicos de desarrollo de resistencia son la adquisición de un clon resistente, la transmisión genética de 3

3 R. Pallarés la resistencia y la presión antibiótica que selecciona las cepas resistentes. En los últimos 15 años se han descubierto los mecanismos genéticos que determinan la resistencia a cada uno de los antibióticos. Así, las resistencias a betalactámicos se deben a alteraciones genéticas de las PBP (peniciline binding proteins). En la resistencia a los macrólidos, cabe distinguir dos tipos de cepas: de baja resistencia (fenotipo M), con moderada resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad frente a clindamicina; y las de alta resistencia (fenotipo MLS), con resistencia cruzada con todos los macrólidos, de 14, 15 y 16 átomos de carbono, así como a clindamicina. En Estados Unidos, el fenotipo prevalente es el M, mientras que en Europa es el MLS. Para las quinolonas hay dos mecanismos de resistencia; las cepas de baja resistencia, con alteraciones de la parc o pare, y las de alta resistencia, con combinación de alteraciones de la parc y de la gyra. Un estudio multicéntrico internacional publicado recientemente ha confirmado que el neumococo se ha vuelto resistente a todos los antibióticos, señaló el Dr. Pallarés. En Europa se ha detectado un grupo de países con elevada prevalencia de resistencia a los antibióticos (sur de Europa y antigua Europa oriental) y otro con baja prevalencia de resistencia. A grandes rasgos, afirmó el experto, «esto se correlaciona con el uso de antibióticos, al menos en la población pediátrica». Es decir, los países en los que los antibióticos se utilizan de forma más indiscriminada en la población pediátrica presentan niveles más altos de resistencia del neumococo a la penicilina y otros antibióticos. En España, se alcanzó en los años noventa un plató del 40% de neumococos resistentes a la penicilina. Raramente, en nuestro medio se encuentran neumococos con una concentración inhibitoria mínima (CIM) a la penicilina superior a 4 µg/ml, «lo que puede ser de gran importancia a la hora de tratar a los pacientes». En cuanto a las cefalosporinas, las resistencias aparecieron a finales de los ochenta y hoy día se ha alcanzado un plató de aproximadamente el 20% de resistencia a ceftriaxona o cefotaxima entre las cepas de neumococos que causan enfermedad invasiva, con CIM de moderada resistencia (1 µg/ml) y CIM superior a 2 µg/ml. La mayoría de las cepas no superan los 2 µg/ml. Por lo que respecta a la resistencia a otros antibióticos menos utilizados, como tetraciclinas y cloramfenicol, se constata un descenso importante a menos de la mitad de las resistencias que existían a finales de los ochenta. El desarrollo de resistencias se ha correlacionado con el uso de antimicrobianos. En España, explicó el ponente, han aumentado mucho los antibióticos frente a los que el neumococo se ha vuelto resistente, como cefalosporinas, quinolonas, macrólidos y penicilinas resistentes a betalactamasas. Por el contrario, se han reducido las resistencias a tetraciclinas y cloramfenicol. La resistencia del neumococo se concentra especialmente en algunos serotipos (serotipo 6, 19, 14, 23 y 9). Los serotipos resistentes a la penicilina y a otros antibióticos se agrupan en una serie de clones muy específicos. Así, el Dr. Pallarés resaltó que el clon 1 pertenece al serotipo 23 y al 19, y el clon 3 francés pertenece al serotipo 14 y al 27. Recientemente se ha descubierto, explicó, que los neumococos cambian de cápsula, con lo cual adquieren el mismo patrón de resistencia que el organismo con el que han cambiado la cápsula, «lo que es muy importante porque el cambio de cápsula entre serotipos ha comportado cambios en la resistencia en algunos de ellos». En cuanto a la resistencia a los betalactámicos, desde el punto de vista epidemiológico, no todos los betalactá- 4

4 micos tienen el mismo nivel de resistencia frente a neumococo. Así, algunos betalactámicos son mucho más activos que la penicilina frente a cepas con una resistencia moderada a la penicilina. En este sentido, algunos estudios demuestran que la mayoría de los pacientes con infección no meníngea puede responder a los betalactámicos, siempre que sean los adecuados y en dosis altas, a pesar de que tengan resistencia a penicilina. Esto se debe probablemente al tiempo en que los niveles séricos están por encima de la CIM. Por ejemplo, amoxicilina en dosis de 1 g cada 8 horas permite situarse por encima de la CIM más de un 40% del tiempo cuando existe resistencia moderada o alta a la penicilina. Cuando se administran por vía intravenosa aumenta la eficacia. «En principio, la eficacia del betalactámico depende del tiempo en que los niveles séricos permanezcan por encima de la CIM», afirmó el Dr. Pallarés. «La resistencia a las quinolonas es más reciente, con incrementos claros en los últimos años, y se correlaciona con el consumo de antibióticos en España» La resistencia a las quinolonas es más reciente, con incrementos claros en los últimos años, también se correlaciona con el consumo de antibióticos en España. Por lo que se refiere a la resistencia a macrólidos, hay que distinguir algunos aspectos importantes desde el punto de vista microbiológico y epidemiológico. Existen fenotipos sensibles a clindamicina y eritromicina, otro (R. Pallarés) TABLA 1. FACTORES DE RIESGO PARA RESISTENCIA A LA PENICILINA Tratamiento antibiótico previo Edad <5 años Estancia en guarderías Hospitalización previa Neumonía previa Adquisición nosocomial Condiciones de inmunosupresión Infección por VIH fenotipo (M) sensible a clindamicina y resistente a eritromicina, en cuyo caso las resistencias son relativamente moderadas a los macrólidos de 14 y 15 átomos de carbono, y otro, el fenotipo MLS, resistente a eritromicina y clindamicina, que muestra alta resistencia a los macrólidos. Por otro lado, siguió explicando el experto, algunos nuevos antibióticos, como los ketólidos, no muestran resistencia cruzada con los macrólidos. Un aspecto que se ha puesto de actualidad recientemente es la tolerancia de neumococo a vancomicina. No se ha descrito ningún caso de neumococo resistente a vancomicina, pero sí se han encontrado algunas cepas de neumococo, fundamentalmente del serotipo 9v, que presentan tolerancia in vitro. En cuanto a los factores de riesgo que permitan identificar a los pacientes que presentarán mayor o menor grado de resistencia a los antibióticos, muchos estudios han evaluado los factores de riesgo predisponentes a resistencia a penicilina, quinolonas o macrólidos, señaló el ponente. Para la resistencia a la penicilina, todos los estudios indican como factores de riesgo el consumo previo de antibióticos, corta edad, estar en guardería, etc. (tabla 1). Para la resistencia a quinolonas, se han establecido como factores de riesgo haber recibido antibióticos con anterio- 5

5 A. Torres 6 TABLA 2. FACTORES DE RIESGO PARA RESISTENCIA A QUINOLONAS Tratamiento antibiótico previo EPOC Edad avanzada Estancia en residencias Adquisición nosocomial Aislamiento del esputo ridad, edad avanzada y bronquitis crónica, entre otros (tabla 2). La estratificación por grupos de riesgo puede disminuir, según el Dr. Pallarés, el número de pacientes que presenten cepas resistentes. De hecho, se ha demostrado que cuando se selecciona a los pacientes en función de haber recibido previamente antibióticos o no, se observan tres veces menos resistencias en quienes no han sido tratados con antibióticos en los meses previos. A la hora de seleccionar el tratamiento antibiótico empírico, se deben considerar muchos factores, pero fundamentalmente la prevalencia local de los neumococos resistentes, los factores de riesgo en un paciente y si éste tiene o no meningitis. Otros factores importantes son la posibilidad de que existan otros patógenos causantes, la edad, condiciones subyacentes y gravedad de la enfermedad, así como la necesidad de hospitalización, historia de alergias farmacológicas, dosis y vía de administración, toxicidad potencial del fármaco y su coste. Respecto a la prevención de la enfermedad neumocócica, el Dr. Pallarés señaló que no es fácil encontrar una vacuna eficaz para el neumococo porque existen más de 90 serotipos. Hasta ahora se dispone de una vacuna, pero no es eficaz en niños y, además, es poco inmunógena. Las vacunas conjugadas despiertan mayor inmunidad, pero el problema que se está planteando es que puede haber infección por otros serotipos que no están incluidos en la vacuna. El Dr. Pallarés puso de manifiesto, para acabar su intervención, que en algunos estudios experimentales se están estudiando algunos antígenos de la membrana celular y de la pared del neumococo que no «Cuando se selecciona a los pacientes en función de si han recibido antibióticos con anterioridad o no, se observan tres veces menos resistencias en quienes no han sido tratados con antibióticos en los meses previos» (R. Pallarés) dependen de la cápsula y, por lo tanto, no dependen de los serotipos, son comunes a todos los neumococos y podrían tener carácter inmunógeno. Sin embargo, para saber si estas investigaciones conducen a algún hallazgo concreto que permita disponer de una medida de prevención más eficaz que las disponibles en la actualidad se tendrá que esperar aún un tiempo. INFLUENCIA DE LA RESISTENCIA «IN VITRO» A «S. PNEUMONIAE» EN EL TRATAMIENTO DE LA NAC S. pneumoniae es el microrganismo más frecuentemente responsable de la neumonía comunitaria, seguido de bacterias atípicas o virus (tabla 3), comenzó diciendo A. Torres, del Hospital Clínic de Barcelona. Si se utilizan técnicas más sensibles y específicas, como la punción percutánea pulmonar en casos de neumonía no diagnosticada, se observa que la incidencia de infección por S. pneumoniae

6 TABLA 3. ETIOLOGÍA DE LA NAC HOSPITALIZADA EN UNA GRAN SERIE DE BARCELONA (n= 182/395) (%) «S. pneumoniae» 21 Atípicos 14 Vírica 14 «Legionella» 8 «H. influenzae» 8 aumenta considerablemente, pasando en el estudio de Ruiz y cols. (1999) del 18 al 33%. Datos preliminares del estudio Reus 2000, realizado por el área TIR de la SEPAR y que aún no han sido publicados, indican que si se suman las resistencias moderadas y graves a los antimicrobianos en la NAC, casi un 40% de cepas de S. pneumoniae era resistente, frente a un 26% de cepas resistentes a macrólidos. Son, según el Dr. Torres, datos muy extrapolables, aun teniendo en cuenta que se trata de un estudio multicéntrico y que dos de cada tres diagnósticos se realizaron por hemocultivos y no por muestras respiratorias. Con respecto a los macrólidos, si se dividen en CIM >0,0032 µg/ml o <0,0032 µg/ml, se pone de manifiesto que son mucho más frecuentes las cepas con sensibilidad inferior a 0,0032 µg/ml. El incremento de las resistencias se ha producido en todo el mundo y con todos los antibióticos. Un estudio de Whitney y cols. (2000), realizado en Estados Unidos, muestra una tendencia muy clara en el ámbito de las resistencias de S. pneumoniae a los antibióticos, lo cual es fundamental a la hora de adoptar estrategias terapéuticas empíricas. De 1995 a 1998, se ha incrementado del 9 al 14% la resistencia a varios antibióticos, del 21 al 25% la resistencia a penicilina, del 10 al 14% a cefotaxima, del 10 al 16% para el grupo de carbapenem y del 11 al 15% la resistencia a eritromicina. Es interesante resaltar, según el Dr. Torres, que el 80% de los serotipos identificados en estas cepas estaba bien cubierto por las vacunas disponibles actualmente. También cabe destacar la variabilidad de las resistencias según los estados. GNEB 5 «P. aeruginosa» 4 «S. aureus» 3 Mixta 23 Desconocida 54 Respecto a esta variabilidad local, el ponente destacó que es importante conocer la epidemiología local porque puede modificar las pautas de tratamiento empírico. Otro aspecto importante es conocer los factores de riesgo de infección con patógenos específicos. En diferentes estudios epidemiológicos se ha observado que, para la resistencia del neumococo a penicilina y otros fármacos, los factores más importantes son edad superior a 65 años, tratamiento con betalactámicos en los 3 meses previos, alcoholismo, enfermedad inmunosupresora, comorbilidades médicas múltiples y exposición a niños que acuden a guarderías. Por lo que se refiere a los factores de riesgo para resistencia a los macrólidos, en la práctica no hay tantos estudios que los hayan evaluado, y se asume que son los mismos que para la resistencia a la penicilina. Así, los factores de riesgo principales incluyen edad inferior a 5 años y la adquisición nosocomial. De 1988 a 1992, los valores de resistencia se duplicaron, según un estudio de Moreno y cols., y pasaron del 8 al 16%. La importancia de la resistencia de neumococos a antibióticos obliga a plantear la cuestión de si influyen en la mortalidad. Para ello, es necesario repasar los estudios epidemiológicos que han abordado el tema, destacando, en primer lugar, el de Pallarés y cols. (1995), en el que los autores encontraron, como factores que influían en la mortalidad en pacientes con neumonía por neumococo (tabla 4), la resistencia a la penicilina, con una diferencia del 24 frente al 38%, estadísticamente significativa. 7

7 Cuando se analiza de forma diferente, excluyendo los casos que eran polimicrobianos y eligiendo sólo los que presentaban bacteriemia o sólo eran monomicrobianos, se pone de manifiesto que la resistencia a la penicilina dejaba de ser un factor de mal pronóstico, «lo que llevó a la idea general de que las resistencias no influyen en la mortalidad de los pacientes». Sin embargo, si se analizan los datos con más detalle, se observa que, al estudiar la mortalidad según el tratamiento antibiótico, con algunos hay una tendencia a la significación de la presencia de resistencia a la penicilina, pasando incluso del 42% en pacientes con resistencia a la penicilina al 21% en quienes son sensibles a ésta. Otros autores no han encontrado diferencias en la mortalidad dependiendo de si existía resistencia a la penicilina o no, pero sí se encontraron diferencias en la duración de la hospitalización en los dos grupos de pacientes, con 8 TABLA 4. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA MORTALIDAD EN 504 PACIENTES CON NEUMONÍA POR «S. PNEUMONIAE» Edad >70 años Comorbilidad Infección por VIH Insuficiencia cardiaca Shock 12 y 15 días de promedio, respectivamente. En un estudio propio, en el que se analizaron en 100 casos hospitalizados de neumonía neumocócica bien diagnosticada los factores pronósticos, se observó que en el análisis univariado se hallaba en el límite de la significación la presencia de resistencias a penicilinas y cefalosporinas valoradas conjuntamente. En el análisis multivariado, la «A favor del uso de macrólidos en la NAC en pacientes no hospitalizados, los estudios clínicos demuestran efectividad, comodidad de administración con claritromicina y las propiedades antiinflamatorias que recientemente se le han atribuido» (A. Torres) Multilobular Leucopenia Polimicrobiana Nosocomial Resistencia a la penicilina confusión y la insuficiencia renal eran factores de mal pronóstico. Cuando se analizaba en los grupos con y sin resistencia la mortalidad según el tratamiento antibiótico, se ponían de manifiesto algunas tendencias. En presencia de algún tipo de resistencia antimicrobiana, la mortalidad era del 15%, y descendía al 6% cuando no existían resistencias. Sumadas las resistencias intermedias y altas a la penicilina, la mortalidad era del 16%. En los últimos años se han llevado a cabo otros estudios, explicó el Dr. Torres, que han sugerido que cierto nivel de resistencias puede incrementar la mortalidad y que, por lo tanto, estos pacientes deberían ser tratados de forma diferente. En un estudio retrospectivo con un amplio número de pacientes, se observa que aquellos que muestran resistencias elevadas tanto a penicilina (CIM >0,004 µg/ml) como a cefotaxima (CIM >0,002 µg/ml) fallecen más después del cuarto día de estancia hospitalaria, lo que indica que probablemente estos pacientes requieren un tratamiento antibiótico diferente. Se han establecido los puntos de corte de la CIM para determinar resistencias de S. pneumoniae en NAC, de modo que se consideran cepas sensibles las que tienen menos de 0,001 µg/ml, de resistencia intermedia, 0,002 µg/ml, y de resistencia alta,

8 «El desarrollo de claritromicina de liberación modificada aporta varias ventajas, como la comodidad de administración una sola vez al día; la mejoría del cumplimiento terapéutico; la posibilidad de beneficios adicionales, como modulación del sistema inmune; una rápida resolución de los síntomas, y un buen perfil de seguridad». (A. Torres) >0,004 µg/ml, estas últimas bastante infrecuentes. Una vez analizados los factores de riesgo, el Dr. Torres pasó a valorar si los macrólidos encajan en el tratamiento de algunos pacientes. «Se dispone de pocos datos sobre si la resistencia de neumococo a los macrólidos influye directamente en la mortalidad», dijo. A favor del uso de macrólidos en la NAC no hospitalizada, los estudios clínicos demuestran efectividad, comodidad de administración con claritromicina y las propiedades antiinflamatorias que recientemente se le han atribuido. En un estudio que evaluó los resultados médicos y costes del tratamiento de pacientes ambulatorios con NAC según las pautas de la ATS, se constató que la mortalidad era igual tanto si se seguían las pautas como si no, pero las complicaciones eran ligeramente más altas cuando éstas no se seguían y, sobre todo, el coste del tratamiento era muy superior (5,4 frente a 18,5 $) cuando «Los macrólidos ejercen un efecto antiinflamatorio que puede ser muy beneficioso, como se ha demostrado en asma bronquial, exacerbación de la EPOC, panbronquiolitis difusa, bronquiectasias y sinusitis inflamatoria crónica» (A. Torres) no se actuaba según dichas pautas. En el trabajo de Álvarez y cols. (2001), con 221 pacientes con NAC tratados de forma ambulatoria, llama la atención la gran incidencia de patógenos atípicos, la casi ausencia de S. pneumoniae, y que el 71% de los pacientes fue tratado con macrólidos y el 100% se curaron, «lo que indica que hay un subgrupo de población sin factores de riesgo en los que pueden ser utilizados los macrólidos», aseguró el experto. El desarrollo de claritromicina de liberación modificada aporta varias ventajas, como la comodidad de administración, al tomarse una sola vez al día; la mejoría del cumplimiento terapéutico; la posibilidad de beneficios adicionales, como modulación del sistema inmune; una rápida resolución de los síntomas, y un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, según todos los datos, «los macrólidos, en un subgrupo de población, desempeñan un papel», y el Dr. Torres afirmó que «los macrólidos ejercen un efecto antiinflamatorio que puede ser muy beneficioso». Se ha demostrado así en asma bronquial, exacerbación de la EPOC, panbronquiolitis difusa, bronquiectasias y sinusitis inflamatoria crónica. Finalmente, como resumen, el Dr. Torres afirmó que para el tratamiento de la neumonía neumocócica confirmada, si la CIM es inferior a 0,0006 deben administrarse dosis estándar de penicilina o ampicilina; si la CIM es de 0,00012 a 0,001, están indicadas dosis altas de penicilina o ampicilina, y cuando la CIM es de 0,002-0,004 y superior a 0,004, normalmente se obtiene una buena respuesta con cefalosporinas de tercera generación o con las nuevas quinolonas, muy efectivas contra neumococo resistente a penicilina. NUEVAS ESTRATEGIAS PARA LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD: PAPEL DE LOS MACRÓLIDOS En el conocimiento de la NAC se ha progresado mucho, señaló M.S. Niederman, del Winthrop University Hospital, Mineola (Nueva York), y actualmente se están siguiendo nuevas direcciones: conocimiento del impacto económico, desarrollo de pautas, resistencia a los antibióticos en NAC, el posible papel de patógenos atípicos, las nuevas elecciones de antibióticos y la validación de pautas. 9

9 M.S. Niederman En cuanto al impacto económico de la NAC, el Dr. Niederman se centró en los datos epidemiológicos y en las oportunidades de recortar los costes. En Estados Unidos hay 5,6 millones de pacientes con NAC; de éstos, 1,7 millones tienen 65 años o más. El coste total de la asistencia sanitaria para la NAC es de 8,4 billones de dólares, de los cuales 8,0 billones se invierten en los 1,1 millones de pacientes hospitalizados. Los costes por fármacos supusieron el 12% del coste hospitalario. Los pacientes mayores de 65 años suponen un coste de 4,8 billones de dólares del total de 8,4 billones que cuesta la enfermedad, y el mayor incremento del coste viene generado por la hospitalización del enfermo. Ello obliga, según el Dr. Niederman, al desarrollo de estrategias que permitan reducir el coste de la NAC, como la modificación en la asistencia al paciente ambulatorio, «lo que no resulta fácil con las actuales estrategias de 10 «Según las nuevas pautas, en pacientes sin historia cardiopulmonar y sin factores modificadores, los macrólidos constituyen el tratamiento más adecuado» puntuación pronóstica, aunque podría ser más asequible con los nuevos antibióticos, es decir, las nuevas quinolonas con más alta biodisponibilidad y los macrólidos que penetran bien en el pulmón». Otra estrategia que podría ser válida sería pasar más rápidamente al tratamiento oral en los pacientes ingresados, ya que no es necesaria una observación durante las 24 horas si el paciente recibe tratamiento oral, así como obtener una respuesta clínica más rápida, lo que puede ser posible con nuevos agentes. Igualmente, debería ser posible establecer un tratamiento empírico más exacto, que supusiera menos fracasos en los pacientes ambulatorios y en los ingresados. El Dr. Niederman explicó que se han ido desarrollando muchas pautas a lo largo de los años. En 1993 se publicaron unas pautas canadienses y las de la ATS para el tratamiento de la NAC, a las que han seguido las de la IDSA, las británicas, de la European Respiratory Society (ERS), y nuevas pautas de la ATS, canadienses y de la IDSA. Las pautas de la ATS de 1993 son diferentes de las de la IDSA, puntualizó el experto, ya que la ATS propone cuatro grupos de tratamiento, dos con pacientes ambulatorios y dos con pacientes ingresados. Si la neumonía es leve o moderada en pacientes ambulatorios, el tratamiento dependerá de si existe comorbilidad y de si la edad es superior a 60 años o no. Si la neumonía es moderada o grave, el paciente está hospitalizado, e independientemente de la edad y de si presenta comorbilidad, se le debe ingresar en una unidad de tratamiento estándar. Si la neumonía es grave en un paciente ingresado, independientemente de la edad y de si tiene o no comorbilidad, normalmente se le ingresa en la UCI. En las nuevas pautas de la ATS, sin embargo, se diferencia en el paciente ambulatorio si tiene enfermedad cardiopulmonar y si hay factores modificadores o no. En los pacientes ingresados, cuando la enfermedad es leve o moderada, se valora también si hay historia de enfermedad cardiopulmonar y si existen factores modificadores, y cuando la NAC es grave, se valora si existe riesgo de infección por Pseudomonas. «Con estas pautas de la ATS del 2001 afirmó el Dr. Niederman se espera que será más fácil adoptar las decisiones terapéuticas más adecuadas.» Así, para el ponente, según las nuevas pau-

10 «En los pacientes con historia de enfermedad cardiopulmonar y algún factor modificador pueden utilizarse betalactámicos, quizás en combinación con macrólidos, y en los pacientes ingresados será adecuado el tratamiento con una quinolona o con un betalactámico y un macrólido» tas, en pacientes sin historia cardiopulmonar y sin factores modificadores, el tratamiento más adecuado es con macrólidos. También en los pacientes con historia de enfermedad cardiopulmonar y algún factor modificador pueden utilizarse betalactámicos, quizás en combinación con macrólidos. En los pacientes ingresados, será adecuado el tratamiento con una quinolona o con un betalactámico y un macrólido. Los factores que pueden afectar la bacteriología son, para el caso del neumococo resistente a fármacos, la edad superior a los 65 años, el tratamiento con betalactámicos en los tres meses previos, alcoholismo, inmunosupresión, comorbilidades múltiples y exposición a niños que acudan a guardería. Para microrganismos gramnegativos entéricos, los factores que se deben considerar son la permanencia en residencias de ancianos, presencia de enfermedad cardiopulmonar subyacente, comorbilidades múltiples y tratamiento antibiótico reciente. En caso de infección por Pseudomonas aeruginosa, los factores que pueden modificar la bacteriología incluyen enfermedad estructural del pulmón (bronquiectasias), tratamiento con corticosteroides (>10 mg/día de prednisolona), uso de antibióticos de amplio espectro, tratamiento durante más de 7 días en el último mes y malnutrición. Sobre los motivos por los que se ha de modificar la terapia si están presentes factores de resistencia farmacológica, el Dr. Niederman se refirió concretamente a tres: en primer lugar, para asegurar la eficacia frente a los organismos con niveles más altos de resistencia, aunque existen pocos datos que muestren que sea relevante para penicilina, a menos que la CIM «En pacientes externos, se pueden utilizar cefalosporinas y, en algunos casos, penicilinas, pero siempre debe añadirse un macrólido (como claritromicina) al betalactámico» sea por lo menos de 0,004 µg/ml; en segundo lugar, para evitar la selección de más resistencia en la comunidad. En este caso, puntualizó el experto, el empleo de agentes antineumocócicos altamente activos en pacientes con resistencia de nivel intermedio puede reducir la presión selectiva para que emerjan microrganismos con niveles más altos de resistencia. Finalmente, el objetivo es identificar pacientes que probablemente no presenten resistencia, por lo que se puede utilizar tratamiento focalizado (p. ej., macrólidos) y reservar los agentes más potentes para las situaciones clínicas que lo requieran. Por tanto, «las elecciones terapéuticas aceptables para pacientes con NAC dependerán de la presencia de factores de resistencia a fármacos», dijo el Dr. Niederman. En pacientes externos, se pueden utilizar cefalosporinas y, en algunos casos, penicilinas, pero siempre debe añadirse un macrólido (como claritromicina) al betalactá- 11

11 mico. De forma similar, en pacientes ingresados, son válidas las opciones de cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona) o penicilina (ampicilina/ sulbactam), pero siempre se debe asociar un macrólido al betalactámico, o bien una quinolona antineumocócica, como moxifloxacino o vancomicina, en pacientes seleccionados. Según las pautas, puede recurrirse también a nuevos agentes, como ketólidos y oxazolidononas. Las guías CDC son similares a las de la ATS, excepto en el hecho de que en pacientes ingresados fuera de la UCI recomiendan la administración de un betalactámico más un macrólido o una quinolona sola, pero limitan el uso de quinolonas a los pacientes que presentan alergia, fracaso del tratamiento o tienen un nivel alto documentado de resistencia (por lo menos 0,004 µg/ml). Asimismo, no recomiendan el uso sistemático de vancomicina, aunque consideran que puede usarse en pacientes con NAC que presenten meningitis asociada. 12 «En pacientes ingresados, son válidas las opciones de cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona) o penicilina (ampicilina/sulbactam), pero siempre se debe asociar un macrólido al betalactámico, o bien una quinolona antineumocócica» En este punto, el Dr. Niederman se refirió a un estudio sobre resistencia a la penicilina, en el que participaron 101 pacientes con neumonía neumocócica y 52 de éstos eran resistentes a fármacos. Un 49% era resistente a penicilina, un 31% a cefalosporinas, un 27% a macrólidos y un 17% a ciprofloxacino, constatándose que los resultados clínicos fueron los mismos con o sin resistencia. «Los niveles elevados que alcanzan los macrólidos en secreciones respiratorias pueden superar los niveles de resistencia» Otra cuestión que abordó el ponente fue la importancia de la resistencia a macrólidos en el tratamiento de la NAC. En este sentido, señaló que existen comunicaciones aisladas de pacientes con neumonía neumocócica bacteriémica después de tratamiento con macrólidos, que fueron tratados con éxito con levofloxacino. Por esa razón, hasta qué punto es importante la resistencia a macrólidos en el tratamiento de la NAC?, se preguntó el Dr. Niederman. «Es poco probable que sea un tema importante si se limita la monoterapia a los pacientes que no presentan factores de riesgo para resistencia a fármacos, ni para gramnegativos entéricos o aspiración», dijo. Los niveles elevados que alcanzan los macrólidos en secreciones respiratorias pueden superar los niveles de resistencia. En el transcurso de su presentación, el Dr. Niederman analizó también el papel de los patógenos atípicos, que en los estudios han demostrado ser comunes, sobre todo en personas de edad avanzada. Algunos de los más frecuentemente encontrados son Mycoplasma y Chlamydia. En cuanto a las elecciones de nuevos fármacos, puede elegirse entre macrólidos (azitromicina, claritromicina), quinolonas y nuevos betalactámicos (cefepima). Y en este panorama, cómo encajan las quinolonas en el tratamiento empírico de la NAC?, se preguntó el experto,

12 «Las guías CDC son similares a las de la ATS, excepto en el hecho de que en pacientes ingresados fuera de la UCI recomiendan la administración de un betalactámico más un macrólido o una quinolona sola, pero limitan el uso de quinolonas a los pacientes que presentan alergia, fracaso del tratamiento o tienen un nivel alto documentado de resistencia» «Hasta qué punto es importante la resistencia a macrólidos en el tratamiento de la NAC? Es poco probable que sea un tema importante si se limita la monoterapia a los pacientes que no presentan factores de riesgo» proponiendo como respuesta un papel en monoterapia alternativa a la combinación de betalactámicos y macrólidos, en pacientes ambulatorios con enfermedad cardiopulmonar o factores modificadores, y en pacientes ingresados con enfermedad cardiopulmonar o factores modificadores, en quienes pueden ser más coste-efectivos. Por lo que respecta a la validación de las guías, el Dr. Niederman se refirió a un estudio con casi pacientes con NAC realizado en Estados Unidos. Se excluyó a los individuos mayores de 65 años, a los inmunodeprimidos o a los que habían sido trasplantados, y que no habían recibido antibióticos en las últimas 40 horas antes de la inclusión. En el estudio, se valoró la mortalidad a 30 días. La terapia inicial se llevó a cabo con cefalosporinas solas, macrólidos solos, cefalosporina más macrólidos o quinolonas solas. Un 14,4% de los pacientes recibió un betalactámico más un macrólido, un 2% una quinolona sola y un 1,8% un macrólido solo. En comparación con la terapia de referencia con cefalosporinas de tercera generación, se observó que tres de estos tratamientos se asociaban a reducción de la mortalidad y dos la aumentaban. «Estas diferencias en mortalidad parecieron estar relacionadas con la elección de los antibióticos y no con las diferencias entre los pacientes», comentó el ponente. «Esto sugiere añadió que el tratamiento habitual con agentes que cubran tanto los patógenos típicos como los atípicos se asocia con mejores resultados clínicos, así como con una mortalidad reducida.» El experto indicó que se ha de tener en cuenta la gran variabilidad de comportamiento de los agentes atípicos frente a los fármacos. Como ejemplo, señaló que sólo en 1993 la adición de un macrólido al betalactámico se asoció con una reducción en la «La adición de un macrólido al betalactámico se ha asociado con una reducción en la mortalidad» mortalidad; en 1995, la monoterapia con macrólidos frente a otros regímenes se asoció con una reducción de la mortalidad, y lo mismo sucedió en 1997 con las quinolonas solas frente a betalactámicos solos. «Esto sugiere la enorme variabilidad de estos regímenes en cuanto a beneficios a lo largo del tiempo, que puede reflejar, a su vez, la variabilidad de los patógenos en el curso del tiempo.» El Dr. Niederman también comentó que las nuevas guías de la ATS recomiendan como primera estrategia la administración de un macrólido asociado a un betalactámico, o, como alternativa, una quinolona, en el paciente hospitalario. En esta línea, los datos de diversos estudios ponen de manifiesto que se administra de forma excesiva triple terapia y no se recurre suficientemente al uso de macrólidos o quinolonas en pacientes ambulatorios. Como conclusión, el Dr. Niederman señaló que, en el futuro, debe definirse el papel de los patógenos atípicos, el 13

13 «Las nuevas guías de la ATS recomiendan como primera estrategia la administración de un macrólido asociado a un betalactámico, o, como alternativa, una quinolona, en el paciente hospitalario» mejor modelo de admisión, la adecuada duración del tratamiento y la importancia de la resistencia a antibióticos, así como desarrollar estrategias para reducir las resistencias. Igualmente, deben resolverse las controversias sobre el diagnóstico, e invertir esfuerzos para disponer de pruebas diagnósticas mejores, definiendo el papel de la PCR, así como seguir investigando el beneficio de la vacunación de pacientes con NAC y validar las nuevas pautas. Ediciones Mayo, S.A. Muntaner, 374, 4 ọ, Barcelona. Soporte válido Ministerio de Sanidad SVR: 306. Depósito Legal: B ISSN: Impresión: Policrom 14