DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. Preparado por Pfizer Inc. Fecha Efectiva de CDS: 07 de Julio de 2016

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1 GABAPENTIN 0 JUL 01 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A. Preparado por Pfizer Inc. Fecha Efectiva de CDS: 0 de Julio de 01 Fecha de CDS Reemplazada: 0 de Enero de 01 GABAPENTINA VERSIÓN 1.0 1

2 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO NEURONTIN. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA La gabapentina se suministra en forma de cápsulas conteniendo 300 mg y 400 mg de la droga activa, para administración oral. La gabapentina también se suministra como tabletas recubiertas de 00 mg y 00 mg. La gabapentina es un sólido cristalino blanco o blanquecino. Son soluciones acuosas tanto en medio básico como ácido. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas, tabletas recubiertas 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones Terapéuticas La gabapentina está indicada: 1) Como coadyuvante en el tratamiento de la epilepsia resistente a la terapia convencional con uno o más fármacos. ) Monoterapia en el tratamiento de la epilepsia parcial con o sin generalización en el adulto. 3) Tratamiento del dolor neuropático. 4. Posología y método de administración Generalidades La gabapentina se administra oralmente con o sin alimentos. Cuando a juicio del clínico exista la necesidad de disminución de la dosis, descontinuación o sustitución por un medicamento alternativo, esto se debe implementar gradualmente como mínimo durante 1 semana. Epilepsia Adultos: Dosis: 00 mg/día a 400 mg/día, administrados en 3 o 4 tomas La terapia se puede iniciar administrando 300 mg tres veces al día el Día 1 o titulando la dosis (TABLA 1). La dosis puede ser aumentada en tres dosis divididas por igual, hasta una dosis máxima de 400 mg/día. En el régimen de tres veces al día, el intervalo máximo entre las dosis no debe exceder 1 horas para prevenir convulsiones repentinas.

3 TABLA 1 ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN: TITULACIÓN INICIAL Dosis Día 1 Día Día 3 00 mg 300 mg QDP a 300 mg BIDP b 300 mg TIDP c a QD = una vez al día b BID = dos veces al día c TID = tres veces al día No es indispensable monitorear las concentraciones plasmáticas de gabapentina para optimizar una terapia con gabapentina. Además, la gabapentina se puede usar en combinación con otras drogas antiepilépticas, sin temor de alteración de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o de las concentraciones séricas de otras drogas antiepilépticas. Terapia Adjunta en el tratamiento de crisis de epilepsia parcial con o sin generalización secundaria Dosis: 00mg a.400mg/día, administrados en tres o cuatro tomas divididas de forma equitativa. Dolor Neuropático en Adultos: La dosis inicial es de 300mg/día. Se recomiendan 00 mg/día administrados en tres dosis divididas por igual, las cuales pueden ser aumentadas con base en la respuesta hasta una dosis máxima de 300 mg/día. La terapia se debe iniciar con titulación de la dosis (TABLA 1). Ajustes de dosis en pacientes con deterioro de la función renal que presentan dolor neuropático o epilepsia En los pacientes con función renal comprometida y/o sometidos a hemodiálisis, se recomienda un ajuste de dosis (TABLA ). TABLA DOSIFICACIÓN DE GABAPENTINA EN ADULTOS CON BASE EN LA FUNCIÓN RENAL Depuración de Creatinina (ml/min) Dosis Diaria Total a (mg/día) b -00 <1 10 b -300 a La dosis diaria total se debe administrar en régimen de tres veces al día. Las dosis usadas para tratar pacientes con función renal normal (depuración de creatinina >0 ml/min), están en el rango de 00 mg/día a.400 mg/día. Las dosificaciones disminuidas son para pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < ml/min). b Para ser administrada como 300 mg interdiarios (un día sí, otro no). Ajustes de dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis Para los pacientes sometidos a hemodiálisis que nunca han recibido gabapentina, se recomienda una dosis de carga de 300 mg a 400 mg y luego 00 mg a 300 mg de gabapentina después de cada 4 horas de hemodiálisis. 3

4 4.3 Contraindicaciones La gabapentina está contraindicada en pacientes que son hipersensibles a la gabapentina o a los componentes del producto. 4.4 Advertencias y precauciones especiales para el uso Generales No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche de su existencia ni durante la lactancia. Aunque no hay evidencia de crisis de rebote con la gabapentina, la interrupción abrupta de los anticonvulsivantes en los pacientes epilépticos puede precipitar un status epilepticus (Ver la Sección 4. Posología y Método de Administración Generalidades). Gabapentina no se considera eficaz en el tratamiento de las crisis de ausencia. El tratamiento con gabapentina se asoció con mareos y somnolencia, lo que podría incrementar la ocurrencia de lesiones accidentales (caídas). También se han registrado informes posteriores a la comercialización, de confusión, pérdida de consciencia y trastornos mentales. Por lo tanto, debe aconsejarse a los pacientes que tengan cuidado hasta que se familiaricen con los potenciales efectos del medicamento. Pacientes que requieren un tratamiento concomitante con opioides, pueden experimentar un incremento en las concentraciones de gabapentina. Debe observarse cuidadosamente la presencia de signos de depresión del sistema nervioso central (SNC), tales como somnolencia, sedación y depresión respiratoria, y las dosis de gabapentina u opioide deben ser reducidas apropiadamente. (Ver la Sección 4. Interacciones con Otros Productos Medicinales y Otras Formas de Interacción). Rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos Se han reportado reacciones de hipersensibilidad sistémica severa y amenazante a la vida tales como el rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman medicamentos antiepilépticos incluyendo gabapentina. Es importante resaltar que se pueden presentar manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, tales como fiebre o linfadenopatía, aun cuando la erupción no sea evidente. Si están presentes tales signos o síntomas, el paciente debe ser evaluado de inmediato. La gabapentina debe ser descontinuada si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas. Anafilaxia La gabapentina puede causar anafilaxia. Los signos o síntomas en los casos reportados han incluido dificultad para respirar, hinchazón de los labios, la garganta y la lengua, y la hipotensión que requieren tratamiento de emergencia. Los pacientes deberán ser instruidos de interrumpir la gabapentina y buscar atención médica inmediata en caso de que experimenten signos o síntomas de anafilaxia. Abuso y dependencia. Se ha informado sobre casos de abuso y dependencia en la base de datos postcomercialización. Como con cualquier medicamento activo en el SNC, evalúe cuidadosamente a los pacientes en 4

5 busca de historial de abuso de drogas y obsérvelos para detectar posibles signos de abuso de gabapentina. Información para los pacientes Para garantizar un uso seguro y efectivo de la gabapentina, a los pacientes se les debe suministrar la siguiente información e instrucciones: 1. Debe informar a su médico acerca de cualquier medicamento de prescripción o sin prescripción, alcohol, o drogas que usted esté tomando o planificando tomar durante su tratamiento con gabapentina.. En caso de estar embarazada, o si planifica quedar embarazada, usted debe informárselo a su médico e igualmente debe hacerlo si queda embarazada mientras esté tomando gabapentina. 3. La gabapentina se excreta en la leche humana y se desconoce el efecto sobre el lactante. Si usted está amamantando, debe informárselo a su médico. (Ver la Sección 4. Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Uso en Madres en período de lactancia). 4. La gabapentina puede afectar su capacidad para manejar un vehículo u operar maquinaria potencialmente peligrosa. Hasta que se sepa que este medicamento no afecta su capacidad para realizar dichas actividades, no maneje ningún vehículo ni opere maquinaria potencialmente peligrosa.. Usted no debe dejar pasar más de 1 horas entre sus dosis de gabapentina, para prevenir convulsiones repentinas.. Antes del inicio del tratamiento con gabapentina, el paciente debe ser instruido para que esté al tanto de que la erupción u otros signos o síntomas de hipersensibilidad tales como fiebre o linfadenopatía pueden alertar sobre un evento médico serio y que el paciente debe reportar cualquier ocurrencia de inmediato a un médico. 4. Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción Existen informes espontáneos y en la literatura, de casos de depresión respiratoria y/o sedación asociadas con el uso de gabapentina y opioides. En algunos de estos informes, los autores consideraban que esto era particularmente inquietante con la combinación de gabapentina y opioides, especialmente en pacientes ancianos. Morfina En un estudio clínico con pacientes saludables(n=1), cuando se administró una cápsula de liberación controlada de 0mg de Morfina horas antes de administrar una cápsula de 00mg de gabapentina, se observó un incremento en el Área Bajo de la curva (ABC) en un 44% de gabapentina en comparación a la administración de gabapentina en ausencia de morfina. Esto estuvo asociado con un incremento en el umbral del dolor (prueba presora del frío). El significado clínico de esa variación no ha sido definido. Los parámetros farmacocinéticos evaluados de la morfina no sufrieron ninguna alteración por la administración de gabapentina horas después de la morfina. Los efectos mediados por opioides asociados con la morfina más la gabapentina no tuvieron diferencia significativa con respecto a los de la morfina más el placebo. La magnitud de la

6 interacción a otras dosis es desconocida. (Ver la Sección 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales para el Uso: General). No se ha observado interacción entre la gabapentina y el fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina. La farmacocinética en estado estable de la gabapentina, es similar en sujetos saludables y en pacientes con epilepsia que reciben esos agentes antiepilépticos. La coadministración de gabapentina con anticonceptivos orales que contienen noretindrona y/o etinil-estradiol no tiene ninguna influencia sobre la farmacocinética en estado estable de cualquiera de los componentes. La coadministración de gabapentina con antiácidos contentivos de aluminio y magnesio disminuye la biodisponibilidad de la gabapentina en cerca de 0%. Se recomienda que la gabapentina sea tomada alrededor de horas después de la administración del antiácido. La excreción renal de la gabapentina no es alterada por el probenecid. La ligera disminución en la excreción renal de la gabapentina, que se observa cuando se coadministra con la cimetidina, no se espera que tenga importancia clínica. Pruebas de Laboratorio Cuando la gabapentina se sumó a otras drogas anticonvulsivantes, se reportaron lecturas positivas falsas con la prueba Ames N-Multistix SG dipstick test. Se recomienda usar el procedimiento más específico de precipitación con ácido sulfosalicílico, para determinar las proteínas urinarias. 4. Fertilidad, embarazo y lactancia Fertilidad No hay efectos sobre la fertilidad en estudios realizados en animales (ver Sección.3 Datos de seguridad preclínica: Deterioro de la fertilidad). Embarazo No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, esta droga debe ser usada en el embarazo solamente si el beneficio potencial para la paciente justifica el riesgo potencial para el feto. (Ver la Sección.3 Información Preclínica de Seguridad: Teratogénesis). Lactancia La gabapentina se excreta en la leche humana. Como se desconoce el efecto sobre el lactante, se debe tener precaución cuando se administre la gabapentina a una madre amamantando. La gabapentina debe ser usada en madres que estén amamantando, solamente si los beneficios superan claramente a los riesgos. 4. Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas Los pacientes deben ser advertidos de no manejar vehículos, ni operar maquinarias peligrosas, hasta que se sepa que este medicamento no afecta su capacidad para realizar esas actividades.

7 4. Efectos indeseables Epilepsia La seguridad de la gabapentina ha sido evaluada en más de.000 sujetos y pacientes en estudios de terapia adjunta y fue bien tolerada. De estos, 43 pacientes participaron en estudios clínicos controlados. Como la gabapentina fue administrada con mayor frecuencia en combinación con otros agentes antiepilépticos, no fue posible determinar cuál(es) de los agente(s), si alguno, estuvo asociado con los eventos adversos. La gabapentina también ha sido evaluada como monoterapia en más de 00 pacientes. Los eventos adversos fueron usualmente de intensidad leve a moderada. Incidencia en Estudios Clínicos Controlados de Terapia Adjunta La TABLA 3 presenta una lista de los signos y síntomas emergentes con el tratamiento, que ocurrieron en al menos el 1% de los pacientes con crisis parciales, que participaban en estudios de terapia adjunta controlados con placebo. En esos estudios, la gabapentina o el placebo se sumaron a la terapia antiepiléptica que estaban tomando los pacientes. Los eventos adversos se reportaron usualmente como leves a moderados. TABLA 3 Resumen de los Signos y Síntomas emergentes del Tratamiento en 1% de los Pacientes tratados con Gabapentina en Estudios de Terapia Adjunta controlada con placebo COSTART Sistema Corporal/Evento Adverso El organismo como un todo a GabapentinaP N=43 a PlaceboP N=3 Dolor abdominal Dolor de espalda Fatiga Fiebre Dolor de cabeza Infección viral Cardiovascular Vasodilatación Sistema Digestivo UEstreñimiento Anormalidades dentales Diarrea Dispepsia Apetito aumentado Boca o garganta seca Nausea y/o vómito Hematológico y Linfático Leucopenia WBC disminuida Metabólico y Nutricional

8 TABLA 3 Resumen de los Signos y Síntomas emergentes del Tratamiento en 1% de los Pacientes tratados con Gabapentina en Estudios de Terapia Adjunta controlada con placebo COSTART Sistema Corporal/Evento Adverso a GabapentinaP N=43 a PlaceboP N=3 Edema periférico Aumento de peso Sistema Musculoesquelético Fractura Mialgia Sistema Nervioso Amnesia Ataxia Confusión Coordinación anormal Depresión Mareo Disartria Labilidad emocional Insomnio Nerviosismo Nistagmo Somnolencia Pensamiento anormal Temblor Espasmo Sistema Respiratorio Tos Faringitis Rinitis Piel y Apéndices Abrasión Acné Prurito Erupción/Exantema Sentidos Especiales Ambliopía Diplopía Sistema Urogenital Impotencia 1. 4 a Incluye terapia concomitante con drogas antiepilépticas Pts: pacientes Otros eventos adversos observados durante todos los estudios clínicos:

9 Terapia Adjunta A continuación se resumen los eventos ocurridos en al menos 1% de los participantes con epilepsia que recibieron gabapentina como terapia adjunta en algún estudio clínico y que no se describieron en la sección anterior como signos y síntomas emergentes del tratamiento ocurridos frecuentemente durante estudios controlados con placebo. Generales: astenia, malestar, edema facial. Sistema Cardiovascular: hipertensión. Sistema Digestivo: flatulencia, anorexia, gingivitis. Sistemas Hematológico y Linfático: púrpura, descrita más frecuentemente como moretones resultantes de traumatismos físicos. Sistema Musculoesquelético: artralgia. Sistema Nervioso: vértigo; hiperquinesia; reflejos aumentados, disminuidos o ausentes; parestesia; ansiedad; hostilidad. Sistema Respiratorio: neumonía. Sistema Urogenital: infección del tracto urinario. Sentidos Especiales: visión anormal, descrita más frecuentemente como un trastorno visual. Monoterapia Durante los estudios clínicos de monoterapia no se reportaron eventos adversos nuevos o inesperados. El mareo, ataxia, somnolencia, parestesia y nistagmo, mostraron una relación con la dosis al comparar 300 mg/día con 3.00 mg/día. Uso Geriátrico Cincuenta y nueve individuos con años de edad o mayores, recibieron gabapentina en estudios clínicos pre-comercialización. Los efectos secundarios informados entre esos pacientes, no difirieron en clase de aquellos reportados en individuos jóvenes. En casos de pacientes con función renal comprometida, se deben hacer ajustes de la dosis. (Ver Sección 4. Posología y Método de Administración: Ajuste de Dosis en insuficiencia renal en los pacientes con dolor neuropático o epilepsia y ajuste de la Dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis). Suspensión del tratamiento debido a eventos adversos Tratamiento coadyuvante Aproximadamente el % de los más de.000 voluntarios sanos y pacientes con epilepsia, espasticidad, o migraña que recibieron gabapentina en los estudios clínicos, se retiró debido a los eventos adversos. En todos los estudios clínicos, los eventos más frecuentes que contribuyeron a la interrupción de la

10 gabapentina incluyen somnolencia, ataxia, mareos, fatiga y náuseas y / o vómitos. Casi todos los participantes tuvieron múltiples quejas, ninguna de las cuales podría caracterizarse como primaria. Monoterapia Aproximadamente el % los pacientes que recibieron gabapentina como monoterapia o conversión a monoterapia en estudios de pre-comercialización, descontinuó el tratamiento debido a un evento adverso. Los eventos adversos más comúnmente asociados con retiro de la droga, fueron mareo, nerviosismo, ganancia de peso, nausea y/o vómito y somnolencia. Dolor neuropático TABLA 4 Resumen de Signos y Síntomas emergentes con el Tratamiento en 1% de los Pacientes tratados con Gabapentina en Estudios de Dolor Neuropático controlados con Placebo COSTART Sistema Corporal/Evento Adverso El Organismo como un Todo Gabapentina N=1 Placebo N=3 Dolor abdominal Lesión/Herida accidental Astenia Dolor de espalda Síndrome gripal Dolor de cabeza Infección Dolor Sistema Digestivo Estreñimiento Diarrea Boca seca Dispepsia Flatulencia Nausea Vómito Metabólico y Nutricional Edema periférico Ganancia de peso Sistema Nervioso Marcha anormal Amnesia Ataxia Confusión Mareo Hiperestesia Somnolencia Pensamiento anormal Temblor Vértigo

11 TABLA 4 Resumen de Signos y Síntomas emergentes con el Tratamiento en 1% de los Pacientes tratados con Gabapentina en Estudios de Dolor Neuropático controlados con Placebo COSTART Sistema Corporal/Evento Adverso Sistema Respiratorio Gabapentina N=1 Placebo N=3 Disnea Faringitis Piel y Apéndices Erupción/Exantema Sentidos Especiales Ambliopía Experiencia post-comercialización Se reportaron muertes repentinas, inexplicables, cuya relación causal con el tratamiento con gabapentina no ha sido establecida. Los eventos adversos adicionalmente reportados post-comercialización incluyen aumento de la creatina cinasa en sangre, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda, agitación, reacción alérgica incluyendo urticaria, alopecia, anafilaxia, angioedema, hiperglicemia e hipoglicemia (con mayor frecuencia se observa en pacientes con diabetes), hipertrofia mamaria, dolor de pecho, erupción cutánea y eosinofilia con síntomas sistémicos, pruebas de función hepática (LFTs) elevadas, eritema multiforme, caídas, eritema generalizado, ginecomastia, alucinaciones, hepatitis, hipersensibilidad incluyendo reacciones sistémicas, hiponatremia, ictericia, pérdida de la conciencia, trastornos de movimiento tales como coreatetosis, discinesia y distonía, mioclono, palpitación, pancreatitis, disfunción sexual (como cambios en la líbido, trastornos de la eyaculación y anorgasmia), síndrome Stevens-Johnson, trombocitopenia, tinnitus e incontinencia urinaria También se han reportado eventos adversos subsiguientes a la descontinuación abrupta de la gabapentina. Los eventos más frecuentemente reportados, fueron ansiedad, insomnio, nausea, dolor y sudoración. 4. Sobredosis No se ha observado toxicidad aguda, que amenace la vida, con una sobredosis de gabapentina de hasta 4 g. Los síntomas de las sobredosis incluyen mareo, visión doble, habla atropellada/balbuceos, somnolencia, pérdida de la conciencia, letargo y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron completamente con cuidados de soporte. La absorción disminuida de la gabapentina a dosis altas, podría limitar la absorción de la droga en el momento de la sobredosificación y, en consecuencia, minimizar la toxicidad por sobredosis. Aunque la gabapentina puede ser removida por hemodiálisis, esto no se requiere con base en experiencias previas. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal severa podría estar indicada la hemodiálisis. 11

12 En ratones y ratas que recibieron dosis tan altas como.000 mg/kg, no se pudo identificar una dosis letal de la gabapentina. Los signos de toxicidad aguda en los animales, incluyeron ataxia, respiración laboriosa, ptosis, hipoactividad o excitación.. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS.1 Propiedades farmacodinámicas La gabapentina ingresa al cerebro y previene convulsiones en un amplio número de modelos de epilepsia en animales. La gabapentina no tiene afinidad con los receptores GABAA o GABAB, tampoco altera el metabolismo de GABA. No se une a otros neurotransmisores, receptores del cerebro ni interactúa con los canales de sodio. La gabapentina se une con alta afinidad a la subunidad αδ (alfa--delta) de los canales de calcio voltaje dependientes y se propone que la unión a dicha subunidad αδ puede estar involucrada con los efectos anticonvulsivos de la gabapentina en los animales. Los análisis de detección de amplio espectro no sugieren ningún otro objetivo del medicamento distinto a αδ. Evidencias de varios modelos preclínicos informan que la actividad farmacológica de la gabapentina puede estar mediada por la unión a αδ al reducir la liberación de neurotransmisores excitadores en regiones del sistema nervioso central. Tal actividad puede representar la actividad anticonvulsiva de la gabapentina. Falta establecer la relevancia de estas acciones de la gabapentina en los efectos anticonvulsivos en humanos. La gabapentina también demuestra eficacia en varios modelos preclínicos de dolor animal. Se propone la unión específica de la gabapentina con la subunidad αδ para dar como resultado varias acciones diferentes que puedan ser responsables de la acción analgésica en modelos animales. La acción analgésica de la gabapentina puede producirse en la médula espinal así como también en los centros cerebrales superiores a través de interacciones con vías descendentes de inhibición del dolor. Se desconoce la relevancia de estas propiedades preclínicas en la acción clínica en humanos.. Propiedades farmacocinéticas La biodisponibilidad de la gabapentina no es proporcional a la dosis. Es decir, a medida que se aumenta la dosis, la biodisponibilidad disminuye. Después de una administración oral, las concentraciones pico plasmáticas de gabapentina se observan dentro de a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de gabapentina, es de aproximadamente 0%. Los alimentos, incluyendo dietas altas en grasa, no tienen efecto sobre la farmacocinética de la gabapentina. La eliminación de la gabapentina desde el plasma, se describe mejor por farmacocinética lineal. La vida media de eliminación de la gabapentina, es independiente de la dosis y promedia a horas. La farmacocinética de la gabapentina no se ve afectada por la administración repetida y las concentraciones plasmáticas en estado estable se pueden predecir con base en datos de dosis única. 1

13 Aunque en los estudios clínicos las concentraciones plasmáticas de gabapentina generalmente se encuentran entre g/ml y 0 g/ml, dichas concentraciones no predicen seguridad o eficacia. Las concentraciones plasmáticas de gabapentina son proporcionales en el rango de 300 mg o 400 mg administrados cada horas. Los parámetros farmacocinéticos se presentan en la TABLA. TABLA Resumen de los Promedios (%DER) de los Parámetros Farmacocinéticos en estado Estable de la Gabapentina Después de su Administración c/h Parámetro Farmacocinético 300 mg (n = ) mg (n = 11) CRmaxR ( g/ml) 4.0 (4).0 (1) trmaxr (h). (1).1 (4) t1/ (h). (1).1 ND ABC(0- )/ g (h/ml) 4. (4) 33.3 (0) Ae% NA NA 3. (14) ND = No determinado NA = No disponible La gabapentina no se une a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución igual a. L. Las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con epilepsia, son de aproximadamente el 0% de las concentraciones valle plasmáticas en estado estable correspondientes. La gabapentina solo se elimina por excreción renal. No existe evidencia de que ocurra metabolismo en el humano. La gabapentina no induce las enzimas oxidasas hepáticas de función mixta, responsables del metabolismo de las drogas. En pacientes ancianos y en pacientes con función renal insuficiente, la depuración ( clearance ) plasmática de la gabapentina está disminuida. La constante de velocidad de eliminación, la depuración plasmática y la depuración renal de la gabapentina son directamente proporcionales a la depuración de creatinina. La gabapentina es removida desde el plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con función renal comprometida o en aquellos sometidos a hemodiálisis. (Ver Sección 4. Posología y Método de Administración, ajuste de Dosis para la insuficiencia renal en pacientes con dolor neuropático o epilepsia y ajuste de Dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis)..3 Información de seguridad preclínica Carcinogénesis La gabapentina se administró en la dieta a ratones en dosis de 00, 00 y.000 mg/kg/día y a ratas en dosis de 0, y.000 mg/kg/día por años. Solamente en las ratas machos y con las dosis más altas, se determinó un aumento significativo en la incidencia de tumores de las células acinares pancreáticas. Las concentraciones picos plasmáticas en las ratas que recibieron.000 mg/kg/día fueron 10 veces más altas, que las concentraciones plasmáticas en humanos que recibieron 3.00 mg/día. Dichos tumores de las células acinares pancreáticas encontrados en las ratas machos, resultaron en tumores malignos de bajo grado, los cuales no afectaron la supervivencia, no hicieron metástasis ni

14 invadieron tejidos circundantes y eran similares a los observados en controles concurrentes. No está clara la relevancia de esos tumores de las células acinares pancreáticas en las ratas machos, para el riesgo carcinogénico en humanos. Mutagénesis La gabapentina no demostró ningún potencial genotóxico. No fue mutagénica in vitro en estudios estándares usando células bacterianas o mamíferas. La gabapentina no indujo in vitro o in vivo aberraciones cromosómicas estructurales en células mamíferas y tampoco indujo la formación de micronúcleos en la médula ósea del hámster. Deterioro de la fertilidad No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas, en dosis de hasta.000 mg/kg (aproximadamente veces la dosis diaria máxima humana sobre una base de mg/mp P). Teratogénesis La gabapentina no aumentó, en comparación con los controles, la incidencia de malformaciones en la descendencia de ratones, ratas o conejos en dosis de hasta 0, 30 y veces, respectivamente, la dosis diaria humana de 3.00 mg (4, u veces, respectivamente, la dosis diaria humana, en una base de mg/mp P). La gabapentina indujo osificación demorada en el cráneo, vértebras, extremidades anteriores y posteriores en roedores, indicativo de retardo en el crecimiento fetal. Esos efectos ocurrieron cuando ratones preñados recibieron dosis orales de o mg/kg/día durante la organogénesis y en ratas recibiendo.000 mg/kg/día antes de y durante el apareamiento y hasta la gestación. Dichas dosis representan aproximadamente 1 a veces la dosis humana de 3.00 mg, en una base de mg/mp P. No se observaron efectos en ratones preñados que recibieron 00 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria humana, en una base de mg/mp P). Se observó mayor incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas que recibieron.000 mg/kg/día en un estudio de fertilidad y reproducción general; 1.00 mg/kg/día en un estudio teratológico; y 00, y.000 mg/kg/día en un estudio perinatal y posnatal. Se desconoce la significación de estos hallazgos, pero ellos han sido asociados con un retardo del desarrollo. Estas dosis también son de aproximadamente 1 a veces la dosis humana de 3.00 mg, sobre una base de mg/mp P. En un estudio teratológico en conejos, hubo una mayor incidencia de pérdida fetal postimplantación, que se manifestó en conejos hembras con 0, 300 y 1.00 mg/kg/día administradas durante la organogénesis. Estas dosis representan aproximadamente 1/4 a veces la dosis diaria humana de 3.00 mg, en una base de mg/mp P.. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS.1 Lista de excipientes Cada cápsula también contiene lactosa monohidrato, almidón de maíz y talco. 14

15 Cada tableta también contiene poloxámero 40, copolividona, almidón de maíz, estearato de magnesio, Opadry White, y cera candelilla.. Incompatibilidades No aplica.3 Período de Validez 4 meses.4 Precauciones especiales de Almacenamiento Almacene a temperaturas por debajo de 30ºC.. Naturaleza y contenidos del envase - Neurontin Cápsulas: Blíster de PVC / PVDC Cristal atóxico / Foil de Aluminio en estuche de cartón. - Neurontin Tabletas Recubiertas: Blíster de PVC / PE / PVDC / Foil de Aluminio en estuche de cartón.. Precauciones especiales para la eliminación y otro tipo de manipulación No aplica. Régimen de Venta: Con Prescripción Facultativa. 1