Citomegalovirus en Pacientes con Transplante. Fernando Riera Médico Infectólogo Sanatorio Allende Hospital Córdoba Universidad Nacional de Córdoba

Transcripción

1 Citomegalovirus en Pacientes con Transplante Fernando Riera Médico Infectólogo Sanatorio Allende Hospital Córdoba Universidad Nacional de Córdoba

2 Linea de Tiempo Infecciones en Transplantes de Organos Sólidos

3 Infección por CMV Herpes virus Prevalencia de infección en adultos de % Capacidad de producir infección latente En Inmunocompentes la primoinfección puede ser asintomática Presentarse como mononucleosis. Hener reactivaciones cuando hay conifecciones por otros virus.

4 CMV en Transplantados Escenarios: Transmisión a través del órgano transplantado Reactivación de infección latente Primoinfección en pacientes seronegativos. Aparece luego de los 30 a 90 días del transplante. Factor de riesgo mas importante (D +/ R - )

5 Factores de Riesgo para Infección por CMV Transplante Organo Solido Discordancia Serológica: CMV D+/R-, CMV D+/R+ y CMV D-/R+ CMV D-/R- (< 5%) Otros factores: Inmunosupresión intensa, uso de ac depresores de ac antilinfocitos, rechazo agudo, edad avanzada del receptor, HLA, infecciones concurrentes (HV6 y 7) y polimorfismos genéticos. Transplante Hematopoyeticos: El riesgo de enfermedad es mayor R +, idependientemente del estado serólogico del donante y en presencia del GVHD

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7 Definiciones de Infección y Enfermedad por CMV Infección Latente Luego de la primoinfección, el virus persiste en estado latente principalmente en células del linaje mieloide, y emplea varios mecanismos para sobrevivir. Infección Activa Hay presencia de replicación viral detectada en suero o en los tejidos. Enfermedad Síndrome Viral: Signos y síntomas que son confirmados por evidencia de replicación viral. Fiebre, astenia, leucopenia, trombocitopenia y aumento de enzimas hepaticas. Enfermedad Invasiva: Signos de afección del órgano afectado, con hallazgo histológico que demuestra el efecto citopático del virus. En esta instancia puede o no haber replicación viral o en sangre periferica.

8 Incidencia de la Enfemedad según el tipo de Transplante sin Profilaxis Pulmón o Pulmón Corazón: 50 a 75% Pancreas y Renopancreaticos: 50% Transplante de Cardiaco: 9 a 23% Higado: 22 a 29% Riñón: 8 a 32 % T Hematopoyetico alogénico 30% T Hematopoyetico autologo 5 %

9 Momento de Aparición de la Enfermendad Transplante de Organo Sólido entre 30 y 90 días es raro luego de los 180 días La profiláxis puede retardar la aparición

10 Efectos de la Infección por CMV EFECTOS CITOPATICOS DIRECTOS: Neumonía, Gastrointestinal, Hepatitis, encefalitis y retinitis. EFECTOS INDIRECTOS Disfunción del injerto, Rechazo, Aceleración de arteroesclerosis, aumenta el riesgo de otras infecciones oportunistas. (INMUNOMODULACION)

11 Métodos Diagnósticos Infección por CMV Diagnóstico Infección por CMV (biomarcadores) Detección de Ag pp65 PCR, permite monitorear la replicación viral luego del transplante Detección de anticuerpos no tiene valor en estos pacientes. Histología del Tejido afectado Estudio del Lavado Bronquioalveolar

12 IgM: Anticuerpos CMV, interpretación Se utilizan pretransplante Primer anticuerpo que aparece Puede permanecer en suero por largos periodos de tiempo Puede aparecer con las reinfecciones por nuevas cepas. Por lo que no tiene valor para diagnóstico de PRIMOINFECCION. IgG: Aparece luego de 6 a 8 semanas de infección y puede permanecer indefinidamente, con fluctuación en sus niveles. Se utiliza para definir el estado serológico del paciente. Repetir si se demora el transplante o se realizan transfusiones.

13 CMV, Diagnóstico Antigenemia Método Rápido, detecta los CMV fagocitados por los neutrófilos en sangre periferica, utilizando como marcador los ac monoclonales para pp65. Resultado se expresa en cantidad de neutrofilos infectados en relación al número total de neutrofilos. Es altamente específica y comparable a PCR. Puede haber infecciones con bajo números de celulas infectadas. Tiene valor predictivo en cuanto a la gravedada de la infección. También se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento.

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16 CMV, Diagnóstico Antigenemia Ventajas Rapidez (6 hs) No requiere equipo sofisticado Desventajas Se debe procesar dentro de 6 horas. La cuantifícación es subjetiva Necesita un gran número de celulas circulantes (no con menos de 1000 PMN

17 CMV, Diagnóstico RT-PCR Detecta ADN viral y Replicación viral Resultados en 24 a 48 horas Puede hacerse en plasma, sangre entera, LCR: También en Bal, con poca concordancia con infección sistémica. Los valores cuantitativos tienen diferencias entre los laboratorios. Por lo tanto los cut - off, son variables. > Altos niveles se correlacionan con desarrollo de enfermedad. > 2000 copias/ml en sangre entera se considera el punto de intervención. Limite de detecciòn varia según los test, lo ideal sería < 10 copias.

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19 CMV, Resistencia Viral Tema controvertido, pocos estudios han evaluado. Mutación en la proteinkinasa UL97 y ADN polimerasa UL54.

20 Estrategias Terapeuticas Infección por CMV 1. Prevención mediante Profilaxis Administración de antivirales a todos los pacientes o a un subgrupo de pacientes con elevado riesgo de replicación viral 2. Tratamiento Anticipado Administración de antivirales ante la detección temprana de la replicación viral, antes del desarrollo de los síntomas o la enfermedad 3. Tratamiento de la Infección Establecida

21 Integración de los biomarcadores En el Manejo de Pacientes Infectados Detección de escape Gatilla el tratamiento Confirmar el Diagnóstico Monitorear la Respuesta No Enfermedad Marcador de Enfermedad temprana Presencia de Signos y Síntomas Enfermedad Confirmada Secuelas Profilaxis Tratamiento Anticipado Tratamiento Empírico Tratamiento Clásico

22 Profilaxis CMV Administración a todos los pacientes o grupos de mayor riesgo no infectados Tiempo 3 a 6 meses postransplante. Debe iniciarse inmediatamente posterior al transplante. Puede ocurrir infección tardía luego de la suspensión. Grupo de pacientes con mayor justificación (D + / R -) - Rechazo - Tx con TMG

23 CMV, Profilaxis Ventajas Previene la replicación viral y la enfermedad. Disminuye los efectos indirectos La necesidad de monitoreo de replicación no es necesario Desventajas Costos y eventos adversos de antivirales. Posibilidad de que enfermedad aparezca al suspender, disminución de la sospecha. Resistencia viral, que puede ser cruzada con foscarnet.

24 Tratamiento Anticipado CMV Administración a pacientes que tengan evidencia de replicación viral por encima cut off Basado en el monitoreo periodico del paciente. En general la evidencia de replicación gatilla el tratamiento para evitar efectos indirectos.

25 CMV, Tx Presuntivo Ventajas Menor costo Menor incidencia de eventos adversos. Se estimula la respuesta inmunitaria frente a CMV. Desventajas Previene parcialmente los efectos indirectos Logistica para la realización de la prueba Pruebas semanales, durante 3 a 6 meses.

26 Profilaxis vs Tx Presuntivo Hay pocos estudios comparativos randomizados, pero los datos demuestran eficacia similar Khoruy et al. 98 pacientes 5 desarrollaron Enfermedad (5%) Prof 4 (8%) vs Tx Pres 1 (2%) Mayor viremia en el grupo Tx Pres (59 vs 29%) Mayor enfermedad tardía en grupo Prof (24%) Kliem et al. Disminución de la infección a los 12 meses (Prof 17% vs 50%) Grupo profilaxis desarrollaban infección luego 100 d. 135 vs 39 d No había alteración funcion renal en el corto plazo pero el rechazo a los 4 años fue mayor en el grupo Tx pres 78 vs 92 %

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28 Profilaxis CMV

29 Tratamiento CMV