Int. Cl. 7 : A61K 31/ Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/44 A61K 31/4436 A61N /06 A61P 17/06 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación : Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Tratamiento de la psoriasis a base de tazaroteno y fototerapia UVB. 30 Prioridad: US 4938 P 73 Titular/es: ALLERGAN, Inc. 22 Dupont Drive Irvine, California 92612, US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Sefton, John y Lew-Kaya, Deborah, A. 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Díez de Rivera de Elzaburu, Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Tratamiento de la psoriasis a base de tazaroteno y fototerapia UVB. Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a un medicamento para tratar la psoriasis en humanos con tazaroteno, preferiblemente en forma de un gel que comprende el 0,1% de tazaroteno en peso, y la fototerapia, por ejemplo, la fototerapia con UVB. El gel de tazaroteno puede administrarse por vía tópica y, luego, se administra la fototerapia tres veces a la semana. 2. Descripción de la técnica relacionada La psoriasis es una enfermedad crónica de la piel que para ser tratada presenta reconocidas dificultades. La psoriasis se caracteriza por muculopápulas discretas y reticuladas, de color rojizo, y con forma de escalas plateadas. Las lesiones psoriáticas se producen con más frecuencia en los codos, rodillas, tronco y cuero cabelludo. El tratamiento actual de la psoriasis incluye el uso de agentes tales como la antralina (dihidroxiantralina), azarabina, colchicina, fluorouracilo, metotrexato, metoxaleno (8-metoxipsoraleno), resorcinol, retinoides (por ejemplo, el ácido retinóico), corticosteroides (por ejemplo, triamcinolono acetonido, propionato de clobetasol, y sustancias parecidas), ciclosporina, iodoclorohidroxiquino, ácido salicílico, vitamina D, dapsona, somatostatina, azufre, alquitranes y óxido de zinc. El tratamiento con radiación ultravioleta, solo o en combinación con otros agentes tales como el psoraleno (es decir, tratamiento PUVA) se utiliza también para tratar la psoriasis. Se utilizan también baños con luz de sol o baños con radiación ultravioleta (UV) con las lesiones cubiertas de alquitrán, antralina, o psoralenos para tratar enfermedades de la piel tales como la psoriasis, dermatitis y eczema seborreico, (véase las patentes estadounidenses números,681,93 y,122,14). Otras referencias que describen el tratamiento fototerapéutico de enfermedades proliferativas de la piel, tales como la psoriasis, incluyen la patente estadounidense 4,73,98, en que la radiación UV se utiliza con combinación con derivados fototóxicos de hematoporfirina. Véase también la patente estadounidense,6,612, en que la radiación óptica se combina con una pantalla protectora del sol para proporcionar una fotoprotección preferencial en la fototerapia, la fotoquimioterapia, y la terapia fotodinámica. Se describen varios dispositivos para proporcionar radiación UV para tratar enfermedades de la piel tales como la psoriasis en las patentes estadounidenses 4,177,384; 4,287,4, 4,370,9 y 4,60,883. Se evaluaron la seguridad, eficacia, y admisibilidad por parte del paciente de los geles de tazaroteno al 0,1% y al 0,0% para tratar la psoriasis en dos ensayos clínicos de fase III. Basándose en los resultados prometedores de ensayos, Allergen, Inc. presentó una solicitud de autorización de una especialidad farmacéutica para el tazaroteno en junio 199, y ésta la aprobó la Agencia de Alimentos y Medicamentos Estadounidense (FDA). Resumen breve de la invención La presente invención proporciona un medicamento para tratar la psoriasis en un sujeto humano mediante la aplicación tópica de una cantidad efectiva de tazaroteno y una cantidad efectiva de radiación UVB a la psoriasis de dicho sujeto. Preferiblemente, en un medicamento de la invención, el tazaroteno se ha de aplicarse en forma de un gel al 0,0% ó 0,1% en peso. En un medicamento preferido de la invención, el tazaroteno se ha de aplicarse una vez al día por la tarde. Preferiblemente, la fototerapia UVB se administra mediante una caja de UVB Houva II, que está disponible en la Nacional Biological Corporation. Descripción breve de los dibujos La figura 1 compara la reducción en placas conseguida con el método de la presente invención, es decir, la combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB. La figura 2 compara la reducción en descamación que se consigue con el método de la presente invención, es decir, la combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB. La figura 3 compara la reducción en eritema que se consigue con el método de la presente invención, es decir, la combinación del tratamiento con tazaroteno y radiación UVB, con la conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB. 2

3 La figura 4 compara el índice de éxito que se consigue con el método de la presente invención y con el conseguido con tratamiento sólo con radiación UVB La figura compara la reducción en placas conseguida con el método de la presente invención y tratamiento solamente con radiación UVB, y con la conseguida con tratamiento con radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de tazaroteno. La figura 6 compara la reducción en descamación que se consigue con el método de la presente invención y tratamiento solamente con radiación UVB, con la conseguida con tratamiento con radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de tazaroteno. La figura 7 compara la reducción en eritema que se consigue con el método de la presente invención y la conseguida con tratamiento sólo con radiación UVB, y tratamiento con radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de tazaroteno. La figura 8 compara el índice de éxito que se consigue con el método de la presente invención y con el conseguido con tratamiento sólo con radiación UVB y con tratamiento con radiación UVB en combinación con placebo, es decir, el vehículo de tazaroteno. Descripción detallada de la invención El gel de tazaroteno preferido para usar en el método de esta invención se describe en la solicitud de la patente estadounidense número 623,184, que se titula Stable Gel Formulation for Topical Treatment of Skin Conditions, que se presentó el día 28 de marzo del 1996, a nombre de Prakash Charu. (Dicho gel preferido también se describe en la solicitud publicada con número PCT/US9/07338 o WO 9/33489.) Un método para la preparación de una formulación de tazaroteno para el tratamiento tópico de la psoriasis comprende las etapas de: ) mezclar agua purificada, edetato disódico, ácido ascórbico y Carbomer 934P, es decir, un polímero del ácido acrílico entrelazado con éteres de alilo de sucrosa, hasta que el carbomero se dispersa para forma una parte I; 2) mezclar agua purificada, Poloxamer 407, es decir, polímero de bloque α-hidroxi-ω-hidroxipoli (oxietileno) a - poli(oxipropileno) b -poli(oxietileno) a, en donde el valor medio de a es 1 y el valor medio de b es 6, para forma una parte II 3) añadir la parte II a la parte I y homogeneizar las partes I y II; 40 4) mezclar el polietileno glicol, polisorbato 40, es decir, polioxietileno 20 monopalmitato de sorbitan, hexileno glicol, hidroxitolueno butilado y hidroxianisol butilado y calentar para disolver la mezcla; ) enfriar la mezcla de la etapa 4) hasta temperatura ambiente y añadirle alcohol bencílico al tazaroteno para forma una parte III; 4 6) mezclar agua purificada y trometamina para formar la parte IV; 7) añadir la parte III a las partes I y II con agitación y, a continuación, añadir la parte IV con agitación hasta la homogeneidad. 0 Tanto las formulaciones en gel al 0,0% como al 0,1% en peso están disponibles de Allergan Inc. de Irvine, California, bajo el nombre de marca Tazorac. Descripción de la realización preferida 60 6 La hipótesis para el estudio que se describe a continuación era que tazaroteno más UVB surtiría efecto más rápido, tendría un índice de éxito más alto, y necesitaría menos exposición a UVB comparado con UVB más vehículo o con UVB sola, y que sería bien tolerado. El objetivo del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia durante semanas de pre-tratamiento con gel de tazaroteno al 0,1% y fototerapia con UVB en comparición con el vehículo de tazaroteno (placebo) y fototerapia, y con fototerapia con UVB sola. Durante la fototerapia con UVB, los agentes tópicos fueron aplicados tres veces a la semana a la lesión diana por la enfermera de la fototerapia. Fue un estudio multicéntrico, con el investigador ciego respecto al tratamiento recibido, que incluyó 60 sujetos y 120 lesiones dianas. Durante las dos semanas previas a la fototerapia con UVB, los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir dos de los siguientes tratamientos: gel de tazaroteno al 0,1% una vez al día; el gel del vehículo una vez al día; o ningún tratamiento. Los agentes tópicos se aplicaron una vez al día. Antes de la terapia con UVB, la dosis eritemal mínima (DEM) se evaluó sobre el intervalo de 20 mjulios/cm 2 a 0 mjulios/cm 2. La dosis inicial de UVB es del 2% de la DEM. Si la DEM es cuantificable, la dosis inicial es 2 mjulios/cm 2. Durante el periodo de diez semanas de fototerapia con UVB, los pacientes se trataron con terapia UVB tres veces a la semana y recibieron terapia tópica tres veces a la semana (gel de tazaroteno al 0,1%, gel del vehículo, o ningún tratamiento), administrados por la enfermera de la 3

4 fototerapia después de exposición a UVB. La población del estudio fue la siguiente: hombre o mujer sin posibilidad de estar embarazada; 18 años o más; psoriasis en placa estable; dos placas con simetría bilateral susceptibles a la fototerapia; no en exceso del 0% de SCT; elevación de las placas al inicio de al menos cuatro (moderado, en una escala de puntuación de 0 a 8); ningún retinoide oral en los últimos dos meses; ninguna terapia oral de psoriasis (salvo retinoides) o PUVA en el último mes, ninguna terapia UVB en las últimas dos semanas; ninguna enfermedad sistémica significativa o inmunodepresión. La exposición a UVB se incrementó hasta que se observara una mejoría en la psoriasis o hasta que se alcanzara la DEM. Si en una lesión diana se alcanzó la DEM antes que en la otra, se aplicó una cubierta fotoopaca a la primera lesión de modo que todavía se podría tratar la segunda lesión con una dosis más alta de radiación UVB. Si ambas lesiones diana se resolvieron, se interrumpió la UVB. Si una lesión diana se resolvió y la otra tuvo una mejoría del 7% o más, se interrumpió la UVB. Se aplicaron los siguientes criterios de evaluación: 1 Variable de eficacia Elevación de las placas, descamación, eritema: Escala de graduación 20 0 = ninguna, 2 = leve, 4 = moderada, 6 = grave, 8 = muy grave (con las otras puntuaciones (1, 3,, 7) actuando como puntos intermedios) Respuesta global al tratamiento 2 La exposición total acumulada a UVB (mjulios/cm 3 ) Respuesta global al tratamiento 30 El éxito del tratamiento se define como una respuesta moderada o mejor. 0: resolución completa 1: resolución casi completa 3 una mejoría de aproximadamente el 90% 2: respuesta acusada 40 una respuesta de aproximadamente el 70% 3: respuesta moderada una respuesta de aproximadamente el 0% 4 4: respuesta leve una respuesta de aproximadamente el 2% : estado sin cambios 6: empeoramiento en el estado Se incluyeron pacientes en este estudio. Las características demográficas de los pacientes que participaron en el estudio fueron las siguientes: Diez pacientes varones Medio Intervalo Edad (años) Peso (kg) Altura (cm) Raza Caucásica 8 Negra 1 Hispánica 1 4

5 Nueve pacientes completaron el estudio. Un paciente discontinuó debido a una quemadura de la UVB, no como consecuencia del tratamiento tópico Los resultados se presentan en las siguientes figuras. La reducción en la placa, descamación y eritema se presentan en las figuras 1 a 3, respectivamente. Fíjese que en cada caso, el tazaroteno en combinación con tratamiento con UVB fue más eficaz que el tratamiento sólo con UVB. Tal como se muestra en la figura 4, el índice de éxito del tratamiento con tazaroteno y fototerapia con UVB fue del 0% en el día 81. Al mismo tiempo, la fototerapia sola con UVB tuvo un índice de éxito de aproximadamente sólo el 60%. En las figuras a 8, las reducciones en las placas, descamación y eritema, respectivamente, son mayores con tratamiento con tazaroteno y UVB que con UVB sola, o UVB con vehículo (placebo). En la figura 8, tanto el tratamiento con tazaroteno y UVB, como el tratamiento con el vehículo y tratamiento con UVB tienen un índice de éxito del 0% a los 81 días. Sin embargo, el tratamiento con tazaroteno y UVB consigue un tratamiento exitoso más rápidamente que el tratamiento con vehículo y UVB. Por ejemplo, a los 3 días, aproximadamente, se consigue un índice de éxito de aproximadamente el 90% con tazaroteno y UVB, mientras que se consigue un índice del 30% con tratamiento con vehículo y UVB. Se informaron de los siguientes acontecimientos adversos durante el estudio: 2 30 Tazaroteno Vehículo Irritación perilesional 2 0 Dolor perilesional con la palpitación 0 1 Irritación lesional 0 1 Sensación de escozor 1 0 Picazón 1 0 Todos eran de una intensidad leve En conclusión, el tratamiento de psoriasis en humanos con una combinación de tazaroteno y fototerapia de UVB es más eficaz que una combinación de vehículo de tazaroteno y fototerapia de UVB o la fototerapia sola. Se llegó a las siguientes conclusiones en este estudio. Las reducciones en la elevación de las placas y descamación generalmente fueron mayores para las placas tratadas con UVB más el gel de tazaroteno al 0,1%. Se necesitó menos tiempo para alcanzar el éxito con el tratamiento para las placas tratadas con UVB más el gel de tazaroteno al 0,1%. La terapia de combinación se toleró bien y no se informó de ninguna fototoxicidad significativa de UVB-tazaroteno

6 REIVINDICACIONES Uso de una cantidad eficaz de tazaroteno para la producción de un medicamento para el tratamiento tópico de la psoriasis en combinación con radiación UVB. 2. Uso según la reivindicación 1, en donde el medicamento es un gel de tazaroteno al 0,1%. 3. Uso según la reivindicación 1, en donde la radiación UVB se ha de generarse mediante una caja de UV Houva Uso según la reivindicación 1, en donde el tazaroteno se ha de aplicarse tres veces a la semana seguido de la radiación UVB.. Uso según la reivindicación 1, en donde la dosis de radiación UVB es el 2% de la DEM. 6. Uso según la reivindicación 1, en donde la dosis de radiación UVB está dentro del intervalo de 20 a 0 mjulios/cm Uso según la reivindicación 1, en donde la radiación se ha de aplicarse durante dos semanas, seguida de la aplicación de tazaroteno y radiación UVB durante semanas

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