BIOEQUIVALENCIA. - Métodos, requerimientos y exenciones - Diseño y evaluación. -Interpretación de resultados INES FUENTES N

Transcripción

1 BIOEQUIVALENCIA - Métodos, requerimientos y exenciones - Diseño y evaluación -Interpretación de resultados INES FUENTES N

2 Bioequivalencia Medicos, mismos productos: Falta de respuesta terapéutica Buena respuesta Toxicidad Diferencias debidas a respuestas farmacocinéticas y/o farmacodinámicas diferentes entre individuos. Factores farmacodinámicos: Diferencias en sensibilidad del receptor Edad, tolerancia, interacciones y Factores patofisiológicos desconocidos.

3 Bioequivalencia Para realizar los estudios de bioequivalencia y demostrar, que un producto de prueba (genérico) es igual que un innovador en la biodisponibilidad del fármaco (velocidad y extensión), se necesitan técnicas estadísticas sensibles (detecten diferencias no atribuibles a la variabilidad individual. Requerimientos para los estudios: Estudios clínicos bien controlados (BPC) Los productos presentan un indice terapéutico angosto que requieren dosificación cuidadosa y monitoreo del paciente Falta de bioequivalencia con presencia de reacciones adversas.

4 Bioequivalencia Requerimientos para los estudios: Evidencia fisicoquímica El fármaco presenta poca solubilidad en agua (menor de 5 mg/ml) La velocidad de disolución de uno o mas productos es lenta (menos de 50% en 30 minutos probados con algún método compendial) El tamaño de partícula y/o área superficial es crítico al determinar su biodisponibilidad Fármaco presenta formas polimórficas, complejos, solvatos que se disuelven muy poco y afectan la absorción Relación de excipientes al fármaco activo es alta (5 a 1)

5 Bioequivalencia Evidencia farmacocinética El fármaco se absorbe en un sitio específico del tracto GI. El grado de absorción del fármaco es pobre Existe rápido metabolismo del fármaco en la pared intestinal o en el hígado durante la absorción. El fármaco se metaboliza y excreta rápoidamente de tal manera que se requiere rápida disolución y absorción para el efecto El fármaco es inestable en porciones específicas del tracto GI. Y se requieren formulaciones especiales El fármaco tiene cinética dosis dependiente en el intervalo terapéutico.

6 Exenciones en Bioequivalencia Si el producto tiene alguno de los siguientes criterios estará exento de estos estudios: El producto farmacéutico está en solución (admon. Iv.) Preparación tópica (crema, aceite, gel, efecto terapéutico local) Formas de dosificación oral que se pretende no se absorba (antiácido, medio radiopaco) Productos que se inhalan (gas o vapor) Soluciones orales, elixires, jarabes, etc

7 Diseño y evaluación Diseño, trabajo de equipo Protocolo Técnicas estadísticas (transformación logarítmica de los datos, efecto de secuencia y consideraciones especiales) Antes del estudio el Comité de ética, clínico, revisará el protocolo bajo las normas establecidas. El estudio normalmente se realiza en sujetos sanos, voluntarios, masculinos El número de sujetos dependerá de la variabilidad interindividual. Existen criterios de inclusión y exclusión para admitirlos. Los sujetos generalmente están en ayunas 10 a 12 horas antes del estudio (noche) y continúan de 2 a 4 h después. En los estudios los productos tanto el de pruebe como el de referencia tienen: Mismo fármaco activo Misma forma de dosificación (libaración inmediata o liberación controlada) Misma vía de admon. Dosis simple o dosis múltiple

8 Protocolo I. Título A. Investigador principal (coordinador del estudio) B. Número de protocolo y fecha II. Objetivo del estudio III. Diseño A. Diseño B. Productos farmacéuticos (1. De prueba 2. De referencia) C. Regimen de dosificación D. Esquema de colección de muestras E. Confinamiento F. Esquema de ayuno y alimentos G. Métodos analíticos IV. Población bajo estudio A. Sujetos B. Selección de sujetos 1. Historia médica 2. Exámen físico 3. Pruebas de laboratorio C. Criterios de inclusión /exclusión D. Restricciones/prohibiciones V. Procedimeintos clínicos A. Administración del fármaco y dosificación B. Esquema del muestreo biológico y técnicas C. Actividad de los sujetos VI. Consideraciones éticas A. Principios básicos B. Resumen institucional C. Consentimiento informado D. Indicaciones para salida de voluntarios E. Reacciones adversas y procedimientos de emergencia VII. Facilidades VIII. Análisis de los datos A. Procedimientos de validación analítica B. Tratamiento estadístico de los datos IX Contabilidad del fármaco X. Apéndices

9 Bioequivalencia Diseño cruzado Factores para el número de sujetos: (mínimo 12-24) De la diferencia mínima que se pretende detectar en las formulaciones Del nivel de significancia estadíatica, α, De la potencia del ensayo (1- β ), de la probabilidad de detectar la diferenciua si es que existe De la varianza residual Consideraciones éticas Voluntarios entre años, de preferencia masculinos, (ambos sexos en el caso de no afectar la reproducción) no fumadores. Considerar el polimorfismo genético.

10 Bioequivalencia Administración de los tratamientos: Para disminuir al máximo la variabilidad inter e intraindividual se estandarizan las condiciones: Secuencia y periodo adoptados, en condiciones de ayuno a la misma hora e idéntica ingesta de líquidos Se evitarán las comidas y bebidas que puedan interaccionar con la función renal, hepática Obtención y manipulación de las muestras biológicas Tipo, sangre total, plasma, suero u orina. Procedimiento de obtención, conservación, y horario de tomas. Etiquetadas adecuadamente: Voluntario, tiempo de toma, periodo de administración y tratamiento Tiempos delimitan las fases de las curvas de niveles plasmáticos (4, 3, 5) Diseños cruzados, periodo de lavado.

11 Estudios de bioequivalencia Métodos analíticos Validación en las condiones experimentales del estudio. Recuperación y precisión Especificidad Linealidad Sensibilidad Preparación curva estándar Controles, concentraciones y frecuencia de uso LCM LDM Tolerancia Estabilidad Exactitud Parámetros a comparar ABC0-t, ABC0-, Cmax, tmax (Qet. Qe y dq/dt.) (T1/2, TMR)

12 Diseño cruzado Cada sujeto recibe el producto de prueba y el de referencia una sola vez Cada sujeto es su propio control La variación sujeto a sujeto se reduce. (variaciones debido a secuencia, periodo y tratamiento).(tratamiento son formulaciones, periodo es el intervalo de tiempo del estudio, secuencia es el número de ordenes de tratamiento)

13 Diseño cruzado, cuadrado latino de 3 productos farmacéuticos en 6 voluntarios Producto farmacéutico Sujeto Periodo 1 Periodo 2 Periodo 3 1 A B C 2 B C A 3 C A B 4 A C B 5 C B A 6 B A C

14 Periodo 1 Periodo 2 Secuencia 1 T R Secuencia 2 R T R= referencia T=tratamiento

15 Bioequivalencia en valores promedio y en variabilidad. P=problema R= referencia Bioequivalencia en valores promedio pero no en variabilidad.

16 Bioequivalencia en la variabilidad pero no en valores promedio. P=problema, R=referencia

17 Diseños en paralelo, diseño aleatorio completo, cada indiciduo recibe una única formulación. Para fármacos potencialmente tóxicos o la vida media es muy prolongada

18 Análisis de varianza Procedimiento estadístico usado para probar las diferencias entre y dentro de los tratamientos en grupos control Un producto bioequivalente no producirá diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos estudiados. Puede evaluar la variabilidad en sujetos, grupos del tratamiento, periodo del estudio, formulaciones, etc. Poder de la prueba (probabilidad de que el ANOVA sea válido) es 0.80, alfa= 0.2 con nivel de significancia de 0.05.

19 Comparación de bioequivalencia, diseño cruzado dos vías, dosis simple, estudio en ayuno en 24 voluntarios. Las diferencias P>0.05, Parámetro Prueba Referencia Relación % (T/R) Limite de confianza 90% ANOVA T vs R Poder T vs R ABC o-t (ug h/ml) P<0.78 >99.9% ABC o- (ug h/ml) P<0.76 >99.7% Cmax (ug/ml) P<0.65 >87.9% Tmax (h)

20 4 formulaciones diferentes en 24 voluntarios, sujetos adultos, diseño cruzado, Forma de dosificación Cmax (ug/ml) Tmax (h) ABC o-24 (ug h/ml) Fb Intervalo de confianza para ABC (90%) Solución 16.1 ± ± ±235 Tableta A 10.5 ± 3.2c 2.5 ±1.0c 1523 ± % Tableta B 13.7 ± ± ± % Tableta C 14.8 ± ± ± % b, biodisponibilidad relativa a la solución c, P 0.05

21 Curva de niveles plasmáticos A B C ABC A = ABC B ABC C = 0.5 ABC A

22 Datos urinarios A B C

23 Parámetros de biodisponibilidad cuando hay cambios en velocidad y extensión. Extensión del fármaco, disminución de biodisponibilidad Velocidad del fármaco, disminución de biodisponibilidad Parámetro Cambio Parámetro Cambio Datos plasmáticos Tmax Mismo Tmax Aumenta Cmax Disminuye Cmax Disminuye ABC disminuye ABC misma Datos urinarios T (ddu/dt)max Mismo Disminuye T (ddu/dt)max Aumenta Disminuye Du disminuye Du misma