SESIÓN N DE REVISTA: NEJM

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1 SESIÓN N DE REVISTA: NEJM Esperanza Castelar Delgado Residente de Medicina Interna 28 de Noviembre de 2011

2 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS Eric Nguyen-Khac, M.D., Ph. D., Thierry Thevenot, MD., Marie-Astrid Piquet, M.D., Ph. D., Saïd Benferhat, M.D., Odile Goria, M.D., Denis Chatelain, M.D., Ph. D., Blaise Tramier, M.D., François Dewaele, M.D., Salah Gh irb, MD., Marika Rudler, M.D., Nicolas Carbonell, MD., Hervé Tossou, M.D., Abdeslam Bental, M.D. N Engl J Med 2011;365:

3 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS La hepatitis alcohólica aguda es una enfermedad grave que pone en peligro la vida del paciente. Aunque el tratamiento con glucocorticoides sigue siendo el recomendado y se ha observado que mejora la supervivencia, la mortalidad sigue siendo alta. Un 35% de los pacientes mueren dentro de los 6 primeros meses.

4 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS A largo plazo el consumo de alcohol aumenta la permeabilidad intestinal, empeora la endotoxemia y estimula las células de Kupffer que son las responsables de la lesión hepática temprana inducida por el etanol. La activación de las células de Kupffer (Receptor de tipo Toll 4 y CD14 que captan endotoxina) activa la transcripción de citocinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa) y la producción de superóxidos (prooxidantes). El TNF alfa penetra a las células de Kupffer en el hígado, iniciando la síntesis de colágeno y fibrosis. La fibrosis causará la pérdida de la función hepática.

5 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS Esta situación se acompaña de una disminución importante del glutatión mitocondrial, el principal antioxidante en la célula. (los hepatocitos son más sensibles al TNF alfa cuando sus reservas de antioxidantes son más bajas). Por lo tanto, el tratamiento combinado de un antioxidante con glucocorticoides tendría la ventaja de que los dos actúan sobre el proceso inflamatorio y la reconstitución celular de las reservas de glutatión.

6 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS FUNDAMENTO Y OBJETIVO N-acetilcisteína podría tener por tanto valor como antioxidante en el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda, porque el grupo tiol de la N-acetilcisteína es capaz de reducir los niveles de radicales libres y aumentar las reservas de glutatión de los hepatocitos. - OBJETIVO: Evaluar si el tratamiento combinado con glucocorticoides más N- aceticisteína mejora la supervivencia de los pacientes con hepatitis alcohólica aguda grave en comparación con los pacientes tratados únicamente con glucorticoides.

7 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS PACIENTE Y MÉTODOS - En el estudio se incluyeron hombre y mujeres de 18 o más años de edad que estuvieran hospitalizados por Hepatitis alcohólica aguda grave. En el estudio participaron 11 hospitales franceses durante el período Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado. Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y exclusión fueron asignados al azar para recibir tratamiento con prednisolona y N-acetilcisteína o prednisolona únicamente.

8 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Pacientes con una edad de 18 años o superior. - Consumo de alcohol promedio de más de 50 gr. de etanol al día los 3 meses previos al estudio. - Función discriminante de Maddrey de 32 o más. FD = 4,6 x (TP seg TP control) + Bilirrubina mg/dl FD > MORTALIDAD del 50% en 1 mes - Hallazgos histológicos compatibles con hepatitis alcohólica.

9 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Síndrome hepatorrenal - Carcinoma Hepatocelular - Infección y/o hemorragia gastrointestinal 4 días antes del inicio del estudio - Enfermedad de Wilson - Enfermedad de alfa 1 antitripsina - Hepatitis inducida por paracetamol - Pacientes neoplásicos - Hepatitis C y B - VIH - Hepatitis autoinmune - Alergia a N-acetilcisteína - Enfermedad cardíaca o pulmonar grave - Enfermedad neurológica - Hemocromatosis

10 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La evaluación inicial incluyó biopsia hepática, ecografía abdominal y endoscopias, así como ecocardiograma, control de constantes (TA, temperatura ) analítica completa (TP, br, FA, albúmina, creatinina, sodio, potasio, hb, hierro, transferrina, ferritina, alfa 1 antitripsina, plaquetas, autoinmunidad, serologías para VHC, VHB y VIH), analítica de orina, hemocultivos, Rx de tórax y exploración física para descartar o confirmar signos de encefalopatía hepática, ascitis o/y ictericia.

11 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La cantidad de alcohol y abuso del mismo se evaluó con el test AUDIT y cuestionario CAGE.

12 Las puntuaciones del test AUDIT van de 0 a 40, están determinadas por 10 preguntas estandarizadas sobre el uso de bebidas alcohólicas en los últimos años. Una puntuación de más de 8 indica uso nocivo del alcohol.

13 Las puntuaciones van de 0 a 4. Una puntuación de 2 a 4 sugiere abuso de alcohol.

14 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - Los pacientes fueron controlados semanalmente durante el primer mes y posteriormente mensualmente hasta los 6 meses o hasta la muerte. - Cada revisión incluía un examen clínico completo, detección de complicaciones (hemorragias, encefalopatía hepática ), evaluación del cumplimento terapéutico y la abstinencia de consumo de alcohol, pruebas de laboratorio y el cálculo de la función discriminante de Maddrey y el cálculo de la puntuación de Child-P ugh.

15 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS Se asignaron aleatoriamente a 174 pacientes para recibir prednisolona más N-acetilcisteína (85 pacientes) o prednisolona (89 pacientes). Todos los pacientes recibieron 4 semanas de prednisolona (40 mg v.o/día) Los primeros 5 días el grupo de pacientes prednisolona más N-acetilcisteína recibió infusiones intravenosas de N-acetilcisteína: - El día 1 recibieron 150 mg por kilogramo en 250 ml de glucosado al 5% durante 30 minutos; 50 mg/kg en 500 ml de glucosado al 5% durante 4 horas y 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% durante 16 horas. - De los días 2 al 5 recibieron 100 mg/kg en 1000 ml de glucosado al 5% al día. Los pacientes del grupo prednisolona sólo recibió en los 5 primeros días 1000 ml de glucosado al 5%.

16 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - Se permitió el uso de diuréticos, albúmina y restricción de sodio para el tratamiento de la ascitis, así como el uso de beta-bloqueantes para el tratamiento de la hipertensión portal. - El uso de paracetamol, pentoxifilina o anti-tnf fue prohibido. - Todos los pacientes recibieron nutrición normal (1800 a 2000 kcal por día)

17 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La evaluación primaria fue la supervivencia a los 6 meses, mientras que las evaluaciones secundarias se basaron en la supervivencia en los meses 1 y 3, la comparación de los niveles de bilirrubina después del 7 y el 14 días de tratamiento, la aparición de complicaciones hepáticas y los efectos adversos relacionados con el uso de N-acetilcisteína.

18 RESULTADOS

19 ci i rv Se na r te In a in ic E ed L M U o CA

20 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La mortalidad a los 6 meses no fue significativamente menor en el grupo prednisolona-n-acetilcisteína que en el grupo prednisolona (27% vs 38%, p=0.07). - Al mes la mortalidad fue significativamente menor en el grupo prednisolona- N- acetilcisteína que en grupo prednisolona ( 8% vs 24% p=0.006) pero no a los 3 meses (22% vs 34% p=0.06.

21 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS MORTALIDAD - 57 pacientes murió a los 6 meses (38% en el grupo prednisolona (34 de 89) y 27% en el grupo prednisolona- N-aceticisteína (23 de 85)). - El tiempo promedio de muerte fue de días en el grupo de prednisolona y de días en el grupo de la combinación prednisolona- N-acetilcisteína. - En cuanto a los resultados secundarios al mes murieron el 24% en el grupo de prednisolona y el 8% el grupo de prednisolona-n-acetilcisteína; y el 34% y el 22% a los 3 meses.

22 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CAUSAS DE MUERTE - A los 6 meses, el 22% de los pacientes del grupo de la prednisolona había fallecido por síndrome hepatorrenal, frente al 9% de los pacientes del grupo de prednisolona- N-acetilcisteína. - Las muertes debidas a infecciones representaron el 9% de los pacientes en el grupo prednisolona frente al 8% en el grupo prednisolona- N-acetilcisteína. - En el grupo prednisolona 4 pacientes murieron por shock séptico, 3 de infecciones pulmonares y uno por peritonitis bacteriana espontánea, otros pacientes fallecieron por AIT, insuficiencia hepática terminal, hemorragia por varices esofágicas ; en el grupo prednisolona-n-acetilcisteína, dos pacientes murieron por shock séptico, 2 por infecciones pulmonares y un paciente por absceso subfrénico, otro por peritonitis espontánea y otro por pielonefritis. Otras causas fueron hemorragia por varices esofágicas, AIT, insuficiencia hepática terminal

23 EFECTOS ADVERSOS

24 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS Entre los pacientes con recaída en el consumo de alcohol después de un mes 13% murieron en el grupo de prednisolona frente al 7% que lo hizo en el grupo de prednisolona- N-acetilcisteína.

25 En un análisis multivariante, los factores asociados con la supervivencia a los 6 meses fueron 4.

26 GLUCOCORTICOIDS PLUS N-ACETYLCYSTEINE IN SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CONCLUSIONES - Se observó mejoría en la supervivencia en un mes entre los pacientes con hepatitis aguda alcohólica grave que recibieron terapia de combinación con prednisolona más N-acetilcisteína en comparación con los que recibieron prednisolona únicamente. - A los 6 meses se observó que la supervivencia no mejoraba con la terapia de combinación frente al tratamiento con prednisolona.

27 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS Philippe Mathurin, MD., Ph. D., Christophe Moreno, MD., Ph. D., Didier Samuel, M.D., Ph. D., Jerome Dumortier, MD., Ph. D., Julia Salleron, MS., François Durand, MD., Ph. D., Hélene Castel, MD., A lain Duhamed, Md., et al. N Engl J Med 2011;365:

28 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - El trasplante de hígado en pacientes con hepatopatía alcohólica tienes buenos resultados, aunque sigue siendo un tema controvertido. El no realizar el trasplante en estos pacientes muchas veces se basa en la idea de que ellos son responsables de su enfermedad y es probable que después del trasplante reanuden el consumo de alcohol. - Para la selección de estos pacientes, la mayoría de los programas, requieren un período de abstinencia de 6 meses (para poder considerarlo para trasplante hepático). Sin embargo este período también es controvertido, ya que, muchos de los pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica grave, que no responden a tratamiento médico, mueren en este periodo. - Por lo tanto, debería haber estudios donde se evaluara la necesidad de trasplante hepático, al inicio, en pacientes cuidadosamente seleccionados.

29 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS OBJETIVOS - Determinar si el trasplante hepático precoz mejora la tasa de supervivencia (a 6 meses) de los pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica grave. Objetivos secundarios: Evaluar la tasa de recaídas post-trasplante hepático en estos pacientes.

30 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS PACIENTE Y MÉTODOS - Hasta septiembre de 2010 se realizaron 891 trasplantes en 7 centros de trasplante hepático, 315 de estos trasplantes fueron por hepatopatía alcohólica. Un total de 26 pacientes de los 891 totales (2.9%) y 26 de los 315 (8.3%) fueron trasplantados de forma precoz. - Por lo tanto, se seleccionaron 26 pacientes con hepatopatía alcohólica, que no respondía a tratamiento médico, de siete centros de trasplante hepático precoz. - La hepatitis alcohólica se consideró grave si la función discriminante de Maddrey era mayor de 32 (umbral para iniciar tto con glucocorticoides). Función discriminante de Maddrey de 32 o más. FD = 4,6 x (TP seg TP control) + Bilirrubina mg/dl FD > MORTALIDAD del 50% en 1 mes

31 - La falta de respuesta al tratamiento médico (40 mg al día de prednisona) se definió de acuerdo con el modelo de Lille como una puntuación de 0.45 o más después de 7 días de tratamiento médico o un aumento de la puntuación en el test de MELD, que refleja empeoramiento de la función hepática. La falta de respuesta al tratamiento médico se asocia con 6 meses de supervivencia del 30% aproximadamente. Los puntajes más elevados indican peor pronóstico Puntaje de Lille: x edad, en años plus x albúmina en el día o, en g/l plus x el cambio en la bilirrubina, en micromoles/l x insuficiencia renal, catalogada como 0 si no existe y 1 si está presente x bilirubinemia en el día (en micromoles/ml) veces el tiempo de protrombina (en segundos). En los pacientes trasfundidos con albúmina, se utiliza el último valor de albuminemia antes de comenzada su infusión. El puntaje de Lille oscila de 0 a 1. Un puntaje de Lille mayor de 0.45 indica la falta de respuesta a los corticoides.

32 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CRITERIOS DE INCLUSIÓN - Pacientes diagnosticados de hepatitis alcohólica severa ya considerados desde el principio como candidatos para trasplante hepático. - Falta de respuesta al tratamiento médico (según el modelo de Lille). - Primer episodio de descompensación hepática. - Cercanía de familiares de apoyo. - Ausencia de trastornos psiquiátricos y condiciones sociales severas. - Compromiso por parte de los pacientes para la abstinencia alcohólica. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN - Pacientes que no cumplieran los criterios de inclusión.

33 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La función hepática y renal se analizó semanalmente, desde el primer día de tratamiento médico, hasta que el paciente se incluyó en la lista de espera de trasplante hepático. - Durante el período de estudio (desde el inicio de tratamiento hasta 24 meses después del trasplante) se registraron los datos relacionados con infecciones y tratamiento posterior u otras patologías así como recaídas en el alcohol, incluidas aquellas pasadas los 6 meses del trasplante. - La supervivencia se comparó entre los pacientes que se sometieron a un trasplante hepático temprano y los pacientes que no y los pacientes que se sometieron a un trasplante hepático temprano por falta de respuesta al tratamiento médico y los pacientes que respondieron a tratamiento médico.

34 RESULTADOS

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37 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - La hepatitis alcohólica se comprobó por la muestra de biopsias obtenidas por vía transyugular (23 pacientes) y se confirmó en todos ellos a través del análisis histológico de los explantes. - La falta de respuesta a la terapia médica se definió como una puntuación de 0.45 o más en 25 pacientes y empeoramiento de la función hepática en un paciente cuyo MELD aumentó de 23 en el día 7 a 36 en el día 21 (puntuación de Lille 0.26) pacientes del total (26) fueron tratados con glucocorticoides durante 12 días. Los 2 pacientes restantes no recibieron glucocorticoides antes del trasplante hepático.

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40 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - El beneficio de realizar el trasplante hepático precoz fue apoyado por el hecho de que el 90% de las muertes entre los pacientes no trasplantados se produjo dentro de los 2 meses después de la identificación de la falta de respuesta al tratamiento médico. - Entre los fallecimientos en el grupo de trasplante hepático precoz, 5 de los 6 fallecimientos se relacionaron con infección por Aspergillus en las 2 semanas posteriores de la intervención quirúrgica.

41 La tasa de supervivencia a los 6 meses fue mayor entre los pacientes sometidos a trasplante hepático precoz en comparación con los pacientes no trasplantados y no respondedores al tratamiento médico, pero no significativamente diferente que la tasa de respuesta entre los pacientes no trasplantados si respondedores al tratamiento médico.

42 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS - No se observaron recaídas dentro de los primeros 6 meses de seguimiento. Posteriormente 3 de los 26 pacientes reanudó el consumo de alcohol, uno a los 720 días, una a los 740 días y otro a los 1140 días después del trasplante hepático. - A pesar de asesoramiento por un especialista en adicciones, dos pacientes se mantuvieron consumidores diarios (30 gr día y más de 50 gramos día) y el otro bebía de vez en cuando (aproximadamente 10 gr por semana) - Ninguno de ellos ha tenido disfunción del injerto.

43 EARLY LIVER TRANSPLANTATION FOR SEVERE ALCOHOLIC HEPATITIS CONCLUSIONES - El trasplante hepático precoz es una opción apropiada y puede mejorar la supervivencia en pacientes seleccionados cuyo primer episodio de hepatitis alcohólica grave no responde a tratamiento médico, después de una cuidadosa evaluación de su perfil de adicción.

44 - GRACIAS -