TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

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1 TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA AVANZADO. Dr. M.A. Climent Instituto Valenciano de Oncología

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3 Influencia hormonal en cáncer de próstata Hypothalamus LHRH Testes Sertoli Cells Leydig Cells Pituitary FSH LH GnRH Receptor Other Target Tissues Testosterone Androgen Receptor Prostate

4 ENFERMEDAD METASTASICA. TRATAMIENTOS HORMONALES Para la deprivación de la estimulación androgénica: - orquiectomía bilateral - supresión de la LH-RH hipofisaria - análogos de la LH-RH - estrógenos - antagonistas LH-RH - inhibición de la acción androgénica en el receptor celular: - antiandrógenos esteroideos - antiandrógenos no esteroideos - flutamida - nilutamida - bicalutamida - Enzalutamida, ARN509 (apalutamida) - inhibición de la síntesis de andrógenos suprarrenal e intratumoral: - abiraterona

5 Vía de síntesis de andrógenos suprarrenales Cholesterol Desmolase Pregnenolone Progesterone Deoxy-corticosterone Corticosterone Renin Aldosterone 17α-OHpregnenolone CYP17 17αhydroxylase 17α OHprogesterone 11β-Hydroxylase 11-Deoxy-cortisol Cortisol CYP17 C17,20- lyase DHEA Androstenedione Testosterone 5α-reductase CYP19: aromatase DHT Estradiol

6 Mecanismo de acción de enzalutamida Enzalutamida es un inhibidor de la señalización del RA que inhibe la señalización del receptor de tres formas distintas: DHT 1. Bloquea la unión del RA 2. Impide la translocación nuclear Citoplasma Núcleo 3. Bloquea la unión y la activación del ADN Enzalutamida RA Enzalutamida Enzalutamida Tran et al. Science 2009;324:787 90; Watson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107: RA, receptor androgénico; DHT, dihidrotestosterona

7 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA ENFERMEDAD LOCALIZADA BIOLÓGICA RECAÍDA RADIOLO GICA SINTOMÁTICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE PTR RT TTO. NEO- ADYUVANTE MESES DEPRIVACIÓN ANDROGÉNICA precoz vs tardía LHRHago vs BAM CONTINUA VS INTERMITENTE DOCETAXEL X 6 CICLOS en CPHS LHRH + ABIRATERONA?

8 Epidemiología cáncer de próstata en España

9 Epidemiología cáncer de próstata en España 60%

10 Distribución por grupos de riesgo 40,00 35,00 36,48 37,69 30,00 28,53 28,58 25,00 20,00 23,55 22,94 15,00 10,00 5,00 0,00 Localizado bajo riesgo Localizado riesgo intermedio Localizado riesgo alto 4,58 5,48 Localmente avanzado 1,21 1,04 Afectación linfática sin metástasis 4,71 3,63 Metastásico CC.AA. Madrid Resto de España Valor de p : 0 394

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12 Deprovación androgénica precoz vs tardia The New England Journal of Medicine Copyright, 1999, by the Massachusetts Medical Society VOLUME 341 December 9, 1999 NUMBER 24 Hormonal Therapy vs Observation After Surgery for Node-Positive Prostate Cancer Observation Immediate Therapy IMMEDIATE HORMONAL THERAPY COMPARED WITH OBSERVATION AFTER RADICAL PROSTATECTOMY AND PELVIC LYMPHADENECTOMY IN MEN WITH NODE-POSITIVE PROSTATE CANCER Edward M. Messing, MD, Judith Manola, MS, Michael Sarosoy, MD, George Wilding, MD, E. David Crawford, MD, and Donald Trump, MD MRC Study Medical Research Council Immediate versus deferred therapy in asymptomatic patients Stage D2 Stage C (T3) 987 patients P=0.001 Prostate Cancer-Specific Survival Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): Survival (%) Months Survival Benefit of Earlier Hormone Therapy in Nonmetastatic Disease Late Hormones Early Hormones Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2): Years Since Randomization Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol 1997; 79(2):

13 Deprivación androgéncia precoz vs tardía Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:

14 Tto. hormonal precoz vs tardío La indicación de tratamiento precoz no se establece de forma clara en la guías. Hay una tendencia creciente al tto. precoz (elevación PSA) Panel de expertos de ASCO: no establece una recomendación clara (no hay claro beneficio en la SG). Deben realizarse más estudios. DEBE VALORARSE CON EL PACIENTE LOS PROS Y CONTRAS En los pacientes M+ de novo, debe plantearse el tratamiento conjunto con docetaxel x 6 ciclos y/o abiraterona+prednisona

15 TRATAMIENTO HORMONAL. Efectos secundarios. acaloradas Disminución de la líbido. Ginecomastia Osteopenia Aumento de peso Depresión Anemia Disminución de masa muscular Hepatotoxicidad (antiandrógenos) Aumento de morbi-mortalidad cardiovascular tardía

16 ENFERMEDAD METASTASICA. BLOQUEO ANDROGÉNICO MÁXIMO. Asociación de antiandrógeno + castración (LH-RH ago). Conclusiones metanalisis (27 ensayos y 8275pts): El BAM aumenta supervivencia a 5a entre un 2-3% (límites de 0-5%). No hay diferencias de eficacia por grupos de edad. El BAM es algo inferior en pacientes M0

17 TRATAMIENTO HORMONAL. Tratamiento intermitente La mayoría utilizan ADT hasta un nadir de PSA, momento en el que se para el tratamiento. Se reinstaura cuando el PSA alcanza un nivel predefinido y arbitrario entre 10 y 20 ng/ml. Se ha comunicado una disminución de los efectos adversos en los estudios clínicos. Estudios comparativos fase III con resultados dispares.

18 ADT intermitente vs continuo

19 ADT intermitente vs continuo

20 Epidemiología cáncer de próstata en España 40%

21 QT en QT pacientes en pacientes hormonosensibles: hormonosensibles: CHAARTED CHAARTED

22 STAMPEDE: diseño

23 QT en QT pacientes pacientes hormonosensibles: STAMPEDE CHAARTED

24 QT QT en pacientes pacientes hormonosensibles: metanálisis CHAARTED

25 ENSAYO LATITUDE

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27 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA PROGRESIÓN CASTRACION-RESISTENTE cuándo se considera CPRC? debe manteneres de LHRH-ago? BIOLÓGICA CLÍNICA SINTOMÁTICA? PROGRESION TTO. HORMONAL DE 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARDIN-Ra223? 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

28 cuándo consideramos un paciente castración-resistente? Antes de considerar un paciente castración-resistente debe considerarse: - determinar los niveles de testosterona. - suspensión del antiandrógeno en caso de BAM: 20% de respuestas en niveles de PSA, sin efecto en supervencia - si no ha habido tto. previo, antiandrógenos: 20-30% de RO. Se ha descrito respuestas cruzadas entre antiandrógenos.

29 PACIENTES RESISTENTES A LA CASTRACIÓN DEBE MANTENERSE EL AGONISTA LH-RH? No hay estudios aletorizados que respondan esta pregunta Tenemos evidencias indirectas de hormonosensibilidad: Un 20-40% de los pacientes responden a una segunda maniobra hormonal Existen flares de la enfermedad si se administran andrógenos Análisis retrospectivo de 4 ensayos de ECOG (241 pts): en análisis de factores pronósticos hay beneficio en la supervivencia si se mantiene el tratamiento hormonal. Análisis retrospectivo de 5 ensayos de QT de SWOG (250 ptes): no encuentra diferencias en supervivencia.

30 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO/ VISCERAL PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

31 COU-AA-302 COU-AA-302 y PREVAIL: Diseño Patients Progressive chemo-naïve mcrpc patients (Planned N = 1088) Asymptomatic or mildly symptomatic R A N D O M I Z E D 1:1 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Efficacy end points Co-Primary: rpfs by central review OS Secondary: Time to opiate use (cancerrelated pain) Time to initiation of chemotherapy Time to ECOG-PS deterioration 1717 varones con CPRCm en progresión Asintomático/ levemente sintomático No Quimioterapia previa Se permitía uso con Corticoides pero no era obligatorio R A N D O M I Z A D O Enzalutamida 160 mg/día (capsulas) n=872 Placebo n=845 TTPP Objetivos Co-primarios: SG rpfs V1.0 1:1

32 COU-AA-302 y PREVAIL: Superviencia libre de progresión radiológica y supervivencia global NYR = Not Yet Reached Enzalutamida no está autorizado en indicación prequimioterapia

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35 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO/ VISCERAL PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223? QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. hormonales OTROS TTOS. PALIATIVOS

36 TAX 327: docetaxel vs mitoxantrone

37 J Clin Oncol 26: TAX 327: resultados Docetaxel /3s Docetaxel semanal Mitoxantrone SV mediana 19.2 meses 17.8 meses 16.3 meses SV > 3 años %

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39 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION? TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223 OTROS TTOS. PALIATIVOS

40 TROPIC: Study Design 146 Centers in 26 Countries mcrpc patients progressing during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) R A N D O M I Z E cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (CBZP) (n=378) mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 courses (MP) (n=377) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily. Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs 2) Measurable vs nonmeasurable disease Premedication Premedication in the cabazitaxel group: antihistamine, steroid, and H₂ antagonist administered by IV infusion at least 30 minutes prior to each dose of cabazitaxel Antiemetic prophylaxis was administered when necessary

41 TROPIC: Supervivencia global Proportion of OS (%) Time (months) Number at Risk MP CBZP

42 TROPIC: Efectos secundarios más frecuentes

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44 Fase III: COU-AA-301 Ensayo fase III, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para estudiar los beneficios clínicos de abiraterona junto a prednisona, en pacientes con cáncer de prostata metastásico que han progresado tras uno o varios regímenes de quimioterapia N=1195 Pacientes 1 o 2 regímenes de QT previa, uno de ellos docetaxel ALEATORIZACIÓN 2:1 Abiraterona 1000 mg día Prednisona 5 mg BID N=797 Placebo Prednisona 5 mg BID n=398 Objetivo principal OS Objetivos secundarios (ITT) TTPP rpfs Repuesta PSA

45 FASE III COU-AA-301 : Análisis Final Supervivencia Mediana de seguimiento: 20.2 months Mediana de duración de tratamiento: 8 meses con AA vs. 4 meses con placebo Fizazi et al. ECCO 2011: Abstract 7000 (oral presentation)

46 FASE III COU-AA-301: Perfil de tolerancia Efectos adversos en su mayoría leves, fácilmente manejables, y reversibles. Sin toxicidad hematológica asociada al tratamiento.

47 Fase III: Ensayo AFFIRM de enzalutamida en pacientes con mcprc después de la quimioterapia AFFIRM es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo n = 1199 mcprc 1 2 regímenes de quimioterapia previos* R 2:1 Enzalutamida 160 md/día (n = 800) Placebo por día (n = 399) * 1 docetaxel (el uso de glucocorticoides se permitió, pero no se requirió) Objetivo primncipal: Supervivencia global Variables de estratificación: ECOG (0 1 frente a 2) cuestionario abreviado del dolor Brief Pain Inventory (<4, 4) Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: <

48 AFFIRM: Supervivencia global <

49 AFFIRM: resumen de AA Acontecimientos adversos, n (%) Acontecimientos totales (todos los grados) Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) Acontecimientos de grado 3 Enzalutamida (n = 800) Placebo (n = 399) 1 acontecimientos adversos 785 (98) 390 (98) 362 (45) 212 (53) Cualquier acontecimiento adverso grave Interrupciones debidas a acontecimientos adversos Acontecimientos causantes de muerte Acontecimientos adversos de interés, n (%) 268 (34) 154 (39) 227 (28) 134 (34) 61 (8) 39 (10) 37 (5) 28 (7) 23 (3) 14 (4) 23 (3) 14 (4) Cansancio 269 (34) 116 (29) 50 (6) 29 (7) Trastornos cardíacos (cualquiera) 49 (6) 30 (8) 7 (1) 8 (2) Infarto de miocardio 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) Alteración transaminasas* 8 (1) 6 (2) 3 (<1) 3 (<1) Convulsiones 7 (<1) 0 5 (<1) 0 N Engl J Med 2012; 367: <

50 ALPHARADIN: RADIUM 223

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52 ALPHARADIN: RADIUM 223

53 HISTORIA NATURAL DEL CANCER DE PROSTATA BIOLÓGICA PROGRESIÓN CASTRACIÓN-RESISTENTE ASINTOMÁTICO CLÍNICA SINTOMÁTICO PROGRESION TTO. HORMONAL 2ª LÍNEA SIPULEUCEL-T ZOLEDRÓNICO/DENOSUMAB ALPHARADIN-Ra223 QUIMIOTERAPIA 2ª LÍNEA QUIMIOTERAPIA Ttos. Hormonales Ra 223? OTROS TTOS. PALIATIVOS

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55 Nuevas moléculas en cáncer de próstata

56 Olaparib en cáncer de próstata

57 ENFERMEDAD METASTASICA. OTROS TRATAMIENTOS. Tratamiento paliativo exclusivo. Radioterapia paliativa. Tratamiento focalizado en el hueso: Acido zoledrónico Denosumab Isótopos radiactivos: Estroncio-89 Samarium-153

58 N=214 + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg N=208 + daily oral vit D 400UI and calcium 500mg

59 22% reduction

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61 Prostate cancer: Randomized, Double-Blind, Active- Controlled study, phase 3 trial Key Eligibility Criteria Adult histologically confirmed prostate cancer Prior or current radiographic evidence of at least 1 bone metastasis Documented failure of at least one hormonal agent, evidenced by rising PSA Serum testosterone < 50 ng/dl ECOG 1 performance status of 0, 1, or 2 No prior or current IV bisphosphonate use Denosumab 120 mg SC + Placebo IV infusion over 15 minutes Q4W E E N N R D O L O L F M E N T EOS * N = 1901 Placebo SC + Zoledronic acid 4 mg IV infusion over 15 minutes Q4W S T U D Y Study Week Screening/Enrollment Treatment Period

62 Time to First On-Study SRE

63 Adverse Events of Interest Subject incidence, n (%) Zoledronic Acid (N = 945) Denosumab (N = 943) Infectious AEs 375 (39.7) 402 (42.6) Infectious serious AEs 108 (11.4) 130 (13.8) Acute phase reactions (first 3 days) 168 (17.8) 79 (8.4) Renal AEs* 153 (16.2) 139 (14.7) Cumulative rate of osteonecrosis of the jaw (ONJ) 12 (1.3) 22 (2.3) Year 1 5 (0.5) 10 (1.1) Year 2 8 (0.8) 22 (2.3) Hypocalcemia 55 (5.8) 121 (12.8) New primary malignancy 10 (1.1) 18 (1.9) *Includes renal failure, increased blood creatinine, acute renal failure, renal impairment, increased blood urea, chronic renal failure, oliguria, hypercreatininemia, anuria, azotemia, decreased creatinine renal clearance, decreased urine output, abnormal blood creatinine, proteinuria, decreased glomerular filtration rate, and nephritis. P = 0.09 Fizazi K. et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl. ASCO 2010). Abstract LBA4507 and Oral Presentation

64 Enzalutamida docetaxel Ra223 Enzalutamida Ra223

65 Castración resistencia: Definición NO M+CLINICAS MANTENER CASTRACIÓN EVIDENCIA :III, B Paciente mayor, frágil Comorbilidades Paliativo TRATAMIENTO?: Metronomica, Ra223 Taxotere semanal, AA, Enza. M+ CLINICAS MANTENER CASTRACIÓN EVIDENCIA :III, B RETIRADA ANTIANDROGENO: A, II3 Ketaconazol II-1,B OBSERVACIÓN TTO. HORMONAL 2ª LINEA SINTOMATICO M+ VICERALES M+ GANGLIONARES? SI M+ OSEAS: ZOLEDRONICO (DENOSUMAB) ASINTOMATICO SIN M+ VISCERALES PROGRESION DOCETAXEL: IA, I MITOXANTRONE? TTO.PALIATIVO? CABAZITAXEL IB, A ABIRATERONA: IB,A RE-TTO TAXOTERE MITOXANTRONE TTO PALIATIVO: radiofármacos SIPULEUCEL T TTO HORMONAL 2ª LINEA DOCETAXEL

66 ABIRATERONA ENZALUTAMIDA ALPHARADIN (RA 223 SIPULEUCEL-T QUIMIOTERAPIA CON DOCETAXEL ALPHARADIN RA 223 CABAZITAXEL ENZALUTAMIDA RADIOTERAPIA PALIATIVA DENOSUMAB/ZOLEDRONICO ABIRATERONA ENSAYO CLINICO

67 Muchas gracias por su atención