TAMSULOSINA STADA 0,4 mg cápsulas EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 OBJETIVO TAMSULOSINA STADA 0,4 mg cápsulas EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas duras de liberación modificada EFG se ha realizado siguiendo las Directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para demostrar que este genérico es intercambiable con el producto de referencia Omnic 0,4 mg cápsulas de Astellas Pharma, S.A. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG. MATERIAL Y MÉTODOS Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG es Medicamento Genérico autorizado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios en noviembre de 2005, con la categoría de EFG, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 315 (Ley 13/1996 de 30 de Diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social) y la Circular Nº 3/97 del Ministerio de Sanidad y Consumo. Se realizaron tres estudios de bioequivalencia, uno a dosis única en ayunas, otro a dosis única tras la ingestión de alimentos y otro a dosis múltiples durante 7 días en el estado estacionario. Los estudios de bioequivalencia, se realizaron en Farmovs-Parexel Clinical Research Organisation (Bloemfontein, South Africa), siguiendo las directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para la elaboración de los mismos (2), y las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. El estudio se llevó a cabo tras el dictamen favorable del comité ético para la investigación médica de la universidad de Free State y del comité ético de las autoridades sanitarias sudafricanas. Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios: 32 voluntarios sanos de sexo masculino para cada unos de los 3 estudios. Tipo de estudio: Abierto, aleatorizado, ciego, a dosis única y cruzado a dos periodos para cada unos de los 3 estudios. Especialidad de referencia: Omnic cápsulas 0,4 mg (Astellas Pharma, S.A.). Especialidad del ensayo: Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG. Dosis y vía de administración: Estudio a dosis única en ayunas: Administración oral única de una cápsula conteniendo 0,4 mg de tamsulosina. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Administración oral única de una cápsula conteniendo 0,4 mg de tamsulosina. Estudio a dosis múltiples en el estado estacionario: Administración oral única de 0,4 mg de tamsulosina con ingesta de alimentos durante los días 1 a 7 de cada periodo

2 Período de lavado: Tiempo de muestreo: Estudio a dosis única en ayunas: 16 días. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: 14 días Estudio a dosis múltiples en el estado estacionario: de 16 a 17 días Estudio a dosis única en ayunas: 72 horas. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: 72 horas. Estudio a dosis múltiples en el estado estacionario: se realizó una toma de muestra antes de la administración en los días 5º y 6º y durante el día 7º y 8º se tomaron muestras durante 24 horas. Nº de muestras por voluntario: Estudio a dosis única en ayunas: 21 muestras por periodo. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: 22 muestras por periodo. Estudio a dosis múltiples en el estado estacionario: 20 muestras por periodo. 18 muestras durante el 7º y 8º día y una muestra los días 5º y 6º. RESULTADOS El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de la tamsulosina en plasma. La variable principal del estudio a dosis única en ayunas y tras la ingestión de alimentos fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud: AUC 0-t, AUC 0- y en velocidad: C max y T max. En el estudio a dosis múltiples en el estado estacionario, la variable principal del estudio fue el cálculo en un intervalo de dosificación de los principales parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud AUC ss y en velocidad C max,ss, C min,ss y T max,ss. La determinación del principio activo en plasma y el análisis farmacocinético de la tamsulosina se realizó en Quinta-Analytica (República Checa), utilizándose una metódica analítica validada de HPLC/MS/MS. Los resultados obtenidos se expresan en las Tablas 1, 2 y 3 como medias, obtenidas a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario, y coeficiente de variación (CV) expresado en %. Tabla 1. Estudio a dosis única en ayunas: Fármaco AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) T max (h) Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG 206,8 (49,63) 216,5 (52,27) 15,44 (28,79) 4,97 (17,32) Omnic 0,4 mg cápsulas 214,3 (43,59) 224,3 (45,91) 16,29 (28,28) 5,09 (18,05)

3 Tabla 2. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Fármaco AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) T max (h) Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG 170,5 (44,61) 176,6 (44,23) 10,73 (34,02) 7,14 (50,16) Omnic 0,4 mg cápsulas 166,3 (45,53) 175,3 (47,03) 9,67 (32,09) 7,16 (51,05) Tabla 3. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario: Fármaco AUC ss (ng h/ml) C max,ss (ng/ml) C min,ss (ng/ml) T max,ss (h) Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG 165,60 (48,29) 12,10 (40,26) 3,49 (61,29) 6,27 (28,66) Omnic 0,4 mg cápsulas 168,32 (55,85) 11,76 (43,30) 3,72 (81,67) 6,84 (29,61) En las Figuras 1, 2 y 3 se muestran las curvas de los niveles plasmáticos medios obtenidos a partir de la concentración media en cada tiempo de muestreo de tamsulosina para ambas formulaciones, la de referencia (Omnic 0,4 mg cápsulas) y la de ensayo (Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG), en los 3 estudios realizados.

4 Figura 1. Estudio a dosis única en ayunas: Concentración media de tamsulosina (ng/ml) Concentración media de tamsulosina (ng/ml) Tiempo (h) Figura 2. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Tamsulosina Bayvit 0,4 mg cápsulas EFG Omnic 0,4 mg cápsulas Tamsulosina Bayvit 0,4 mg cápsulas EFG Omnic 0,4 mg cápsulas Tiempo (h)

5 Figura 3. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario: Concentración media de tamsulosina (ng/ml) Tamsulosina Bayvit 0,4 mg cápsulas EFG Omnic 0,4 mg cápsulas Tiempo (h) de extracción de muestras a partir del día 7 El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0- y C max de tamsulosina, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA) para los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingestión de alimentos y de los parámetros farmacocinéticos AUC ss, C max,ss y C min,ss para el estudio a dosis múltiples en el estado estacionario El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%), fue del % para AUC 0-t, AUC 0-, C max, y AUC ss, C max,ss y C min,ss. Los resultados obtenidos para Tamsulosina 0,4 mg cápsulas STADA comparados con Omnic 0,4 mg cápsulas se expresan en las Tablas 4, 5 y 6: Tabla 4. Estudio a dosis única en ayunas: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido AUC 0-t % 86,04-101,81% AUC % 86,25-101,36% C max % 89,22-100,86%

6 Tabla 5. Estudio a dosis única tras la ingestión de alimentos: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido AUC 0-t % 95,50-112,91% AUC % 94,72-111,72% C max % 99,61-122,23% Tabla 6. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario: Parámetros Intervalo aceptado Intervalo obtenido AUC ss % 94,63-107,04% C max,ss % 95,99-110,48% C min,ss % 94,35-110,80% CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas EFG pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de tamsulosina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir la bioequivalencia entre ambas formulaciones estudiadas. Esta bioequivalencia se demostró después de administrar el medicamento: a dosis única, en ayunas y tras la ingestión de alimentos, y a dosis múltiples en el estado estacionario. De todo ello se concluye que Tamsulosina STADA 0,4 mg cápsulas duras de liberación modificada EFG y Omnic 0,4 mg cápsulas, son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

7 Referencias: (1) A study to compare the bioavailability of two tamsulosin hydrochloride modified release capsule products, A food effect study to compare the bioavailability of two tamsulosin hydrochloride modified release capsule products y A study to compare the bioavailability of two tamsulosin hydrochloride modified release capsule products at steady-state under fed conditions. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

8 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. T max : Tiempo desde la administración del medicamento hasta que se alcanza la concentración plasmática máxima. C max : Concentración plasmática máxima. AUC ss : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas calculada por el método trapezoidal en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. C max,ss : Concentración plasmática máxima observada en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. C min,ss : Concentración plasmática mínima observada en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. T max,ss : Tiempo desde la última administración del medicamento al que se observó la C max,ss. ANOVA: Análisis de la Varianza. CV: Coeficiente de variación. HPLC/MS/MS: Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectroscopia de masas. IC: Intervalo de confianza.