NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES EN CARDIOLOGÍA. Dr Antonio Címbora Ortega

Transcripción

1 NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES EN CARDIOLOGÍA Dr Antonio Címbora Ortega

2 1. INTRODUCCIÓN 2. DABIGATRAN 3. APIXABAN 4. RIVAROXABAN 5. CONCLUSIONES

3 1. INTRODUCCIÓN. La FA es la arritmia sostenida más frecuente. 5% (50-60 años) 10% (> 75 años.) F.R. para desarrollar FA: Edad, HTA, Diabetes, Obesidad, HVI y la presencia de enfermedad cardiovascular 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285:

4 La FA se asocia con aumento de riesgo de ictus, de IC y de mortalidad por todas las causas. La FA no valvular aumenta el RR de Ictus isquémico de 2 a 7 veces, de media 5 veces (con respecto a ptes en RS) El 20% de los Ictus isquémicos se dan en pacientes en FA El RA del 1.5% en < 60 años hasta el 23.5% en > 80 años 1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22: ;

5 Pacientes Tasa ajustada de ACV Puntuación (n 1733) % / año (IC95%) CHADS ,9 (1,2-3,0) ,8 (2,0-3,8) ,0 (3,1-5,1) ,9 (4,6-7,3) ,5 (6,3-11,1) ,5 (8,2-17,5) ,2 (10,5-27,4) 6

6 Gravedad del ictus en pacientes con FA Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597) 1 60% 50% % de pacientes 40% 30% 20% 10% 0% Incapacitante Mortal 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:

7 Cascada de la coagulación Vía intrínseca XII XIIa XI XIa IX X IXa FL Ca +2 VIIIa II VIII Xa FL Ca +2 Va I VIIa IIa Ca +2 Ia Vía extrínseca Coágulo estable de fibrina FACTOR TISULAR Complejo protrombinasa V XIIIa XIII

8 Warfarin: Mechanism of Action Vitamin K Antagonism of Vitamin K VII IX X II Synthesis of Non- Functional Coagulation Factors Warfarin Source: Ansell J et al., Council on Clinical Cardiology. American Heart Association, Management of Oral Anticoagulant Therapy,

9 AVK: prevención de ictus relacionado con la FA 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden prevenirse con un tratamiento anticoagulante apropiado con un antagonista de la vitamina K (INR 2-3) 1 Se recomienda anticoagulación con un antagonista de la vitamina K (AVK) en pacientes con más de 1 factor de riesgo moderado 2 Un metanálisis de 29 ensayos en pacientes demostró que la warfarina a dosis ajustadas reduce la incidencia del ictus isquémico y la mortalidad por cualquier causa 1 Efecto de los AVK frente a placebo Ictus Muerte 67% 26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: Fuster V, et al. JACC. 2006; 48:

10 Intervalo terapéutico limitado con AVK Episodios / 1000 años-paciente INR objetivo (2,0-3,0) Ictus isquémico Hemorragia intracraneal El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado 0 < 1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 1. Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349: Índice internacional normalizado (INR)

11 Inhibición de la coagulación AT III PC Vía intrínseca XII XI NH 2 IIa IIa XIIa IX TM COOH XIa X PS PCA IXa FL Ca +2 VIIIa SISTEMA DE LA PC II VIII Xa FL Ca +2 Va I VIIa IIa Ca +2 Ia Vía extrínseca Coágulo estable de fibrina FACTOR TISULAR Complejo protrombinasa V XIIIa XIII TFPI

12 2. DABIGATRÁN. Inhibidor directo de la trombina nuevo, reversible y de molécula pequeña Para la administración oral se desarrolló el profármaco dabigatrán etexilato N CH 3 N N N NH H 3 C O O O N H 2 N O Dabigatrán etexilato O CH 3 Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI: /j Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): Belch S et al. DMB 2007; doi: /dmb Dabigatrán etexilato se encuentra en desarrollo clínico y no se ha autorizado su uso clínico para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular

13 Dabigatrán etexilato Profármaco oral, convertido a dabigatrán, inhibidor directo de la trombina (IDT) reversible Semivida de h Eliminación renal del ~ 80% Inicio rápido de la acción Efectos anticoagulantes predecibles y sistemáticos Escaso potencial de interacciones farmacológicas, ninguna interacción del fármaco con alimentos No se requiere una monitorización rutinaria de la coagulación Stangier J et al British Journal of Clinical Pharmacology 2007, DOI: /j Sorbera LA et al Dabigatran/Dabigatran Etexilate Drugs of the Future 2005; 30 (9): Belch S et al. DMB 2007; doi: /dmb

14 Estudio RE-LY

15 Criterios de inclusión 1) Fibrilación auricular documentada y 2) Un factor de riesgo adicional para el ictus: a) Antecedentes de ictus, AIT o embolia sistémica b) FEVI inferior al 40% c) Insuficiencia cardíaca sintomática, clase II de la NYHA o superior d) 75 o más años de edad e) 65 o más años de edad y uno de los siguientes factores de riesgo adicionales: Diabetes, arteriopatía coronaria o hipertensión

16 Criterios de exclusión 1) Enfermedad valvular significativa. 2) AIT en los 14 días previos a la inclusión o Ictus en los 6 meses previos. 3) Pacientes con riesgo alto de hemorragia. 4) Acl Creatinina < 30 ml/min 5) Enfermedad hepática activa. 6) Embarazo

17 Diseño del estudio Fibrilación auricular con 1 factor de riesgo Ausencia de contraindicaciones A Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) N = Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día N = Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día N = Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009;361:

18 Criterios de valoración Criterio principal Criterios secundarios Criterios de seguridad Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) y embolia sistémica Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia sistémica Muerte por cualquier causa Episodios hemorrágicos (importantes y menores) Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia sistémica Embolia pulmonar IM agudo Muerte vascular (incl. muertes por hemorragia) Hemorragia Intracraneal Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia subaracnoidea Elevaciones de las enzimas hepáticas o disfunción hepática

19 Características basales

20 Resultados

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22 SEGURIDAD Net clinical benefict: major vascular events, major bleeding and/or death

23 Interrupción del tto; eventos adversos y función hepática

24 Conclusiones, estudio RE-LY In patients with atrial fibrillation, dabigatran given at a dose of 110 mg was associated with rates of stroke and systemic embolism that were similar to those associated with warfarin, as well as lower rates of major hemorrhage Dabigatran administered at a dose of 150 mg, as compared with warfarin, was associated with lower rates of stroke and systemic embolism but similar rates of major hemorrhage Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009;361:

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26 3. APIXABAN. Estudio AVERROES Original Article Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation Stuart J. Connolly, M.D., John Eikelboom, M.B., B.S., Campbell Joyner, M.D., Hans- Christoph Diener, M.D., Ph.D., Robert Hart, M.D., Sergey Golitsyn, M.D., Ph.D., Greg Flaker, M.D., Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., Rafael Diaz, M.D., Mario Talajic, M.D., Jun Zhu, M.D., Prem Pais, M.B., B.S., M.D., Andrzej Budaj, M.D., Ph.D., Alexander Parkhomenko, M.D., Ph.D., Petr Jansky, M.D., Patrick Commerford, M.B., Ch.B., Ru San Tan, M.B., B.S., Kui-Hian Sim, M.B., B.S., Basil S. Lewis, M.D., Walter Van Mieghem, M.D., Gregory Y.H. Lip, M.D., Jae Hyung Kim, M.D., Ph.D., Fernando Lanas-Zanetti, M.D., Antonio Gonzalez-Hermosillo, M.D., Antonio L. Dans, M.D., Muhammad Munawar, M.D., Ph.D., Martin O'Donnell, M.B., Ph.D., John Lawrence, M.D., Gayle Lewis, Rizwan Afzal, M.Sc., Salim Yusuf, M.B., B.S., D.Phil., for the AVERROES Steering Committee and Investigators N Engl J Med Volume 364(9): March 3, 2011

27 AVERROES Apixabán: inhibidor directo del factor Xa, oral. Pacientes con FA y > 1 FR trombótico no elegibles para tto con Sintrom (no idoneidad) 2809 p en grupo Apixaban 5 mg/12h vs 2791 p en grupo Aspirina mg/día Seguimiento mínimo 12 meses y máximo 21 meses End point primario: Ictus o embolismo sistémicos. Secundarios: hemorragias, mortalidad cv, mort total y criterios de seguridad

28 AVERROES. Características basales Edad media 70 años. 59% varones. CHADS2 score medio 2.1 (27% con CHADS score > 3). 14% ictus previo, 19% diabetes, 40% IC. En el grupo de Aspirina, el 91% de los pacientes con dosis de 81 a 162 mg/día.

29 AVERROES. Resultados. End point 1º Ictus o ES Apixaban. %anual Aspirina. % anual 1,6% 3,6% p < Ictus 1,5% 3,3% p < Hemorragia intracraneal Hemorragia no mayor Ictus, ES, MI o mortalidad cv 0,4% 0,3% p % 2,6% p ,1% 6,2% p < Mortalidad total 3,4% 4,4% p 0.07 p Aumento x 3 ALT o AST 0,7% 1% p 0.12 N Engl J Med 364: March 3, 2011

30 AVERROES. Cumulative Hazard Rates for the Primary Efficacy Outcomes, N Engl J Med 364: March 3, 2011

31 AVERROES. Cumulative Hazard Rates for the Primary Safety Outcomes, N Engl J Med 364: March 3, 2011

32 AVERROES. Conclusiones En pacientes con fibrilación auricular y aumento de riesgo trombótico y no elegibles para tto con Warfarina Apixaban ofrece mayor protección frente a ictus o embolismos sistémicos que Aspirina Fue bien tolerado y sin aumento de riesgo de hemorragias mayores En la actualidad está en marcha el estudio ARISTOTLE que compara Apixaban frente a Warfarina en pacientes con FA no valvular

33 4. RIVAROXABAN. Estudio EINSTEIN Estudio ROCKET AF MAGELLAN

34 ESTUDIO EINSTEIN

35 EINSTEIN n 3449 con TVP aguda. Rivaroxaban 15 mg/12h 3 semanas seguido de Riv 20mg/24h 3, 6 o 12 meses según intención de tratar (n 1731) Enoxaparina sc mg/k/12h mínimo 7 días seguido de AVK INR 2-3 3,6 o 12 meses según intención de tratar (n 1738) En paralelo = Estudio de continuación. en pacientes con TEV que habían completado 6 y 12 meses; se añadió periodo adicional de otros 6 o 12 meses de tto con Rivaroxaban (n 602) o tto con Placebo (n 594) End point 1º de eficacia: TEV recurrente (TVP o EP) End point 1º de seguridad: sangrado mayor.

36 EINSTEIN

37 Rivaroxabán. Estudio EINSTEIN Continued Study Rivaroxaban Placebo Recurrent VTE 8 (1.3%) 42 (7.1%) RR 0.18 p< Major bleeding 4 (0.7%) 0 p 0.11

38 EINSTEIN

39 EINSTEIN

40 EINSTEIN

41 MAGELLAN: clinical trial design 8,101 patients randomized Day 10 (6 14) Oral rivaroxaban 10 mg od 35±4 days Day 35 (31 39) Day 90 (83 97) Patients 40 years hospitalized for acute medical illness with decreased level of mobility R s.c. placebo 10±4 days Oral placebo 35±4 days Follow-up period to Day 90 s.c. enoxaparin 40 mg od 10±4 days Ultrasonography on day 10±4 Primary efficacy outcome (non-inferiority) Ultrasonography on day 35±4 Primary efficacy outcome (superiority) Cohen et al, 2011 ACC Scientific Sessions. 41

42 Primary efficacy outcome: Day 10* Rivaroxaban (n=2,939) Enoxaparin (n=2,993) n % n % Primary efficacy outcome Asymptomatic proximal DVT Symptomatic lower extremity DVT Symptomatic non-fatal PE <0.1 VTE-related death Relative risk ratio Superior Noninferior p= for non-inferiority (one-sided) Inferior * PP population, events up to Day days; includes cases where PE cannot be ruled out 42 42

43 Primary efficacy outcome: Day 35* Rivaroxaban (n=2,967) Enoxaparin/placebo (n=3,057) n % n % Primary efficacy outcome Asymptomatic proximal DVT Symptomatic lower extremity DVT Symptomatic non-fatal PE VTE-related death ARR 1.3%, RRR 22.9% Relative risk ratio p= for superiority (two-sided) Superior Noninferior Inferior *mitt population, events up to Day days; 4 confirmed fatal PEs 43 43

44 Principal safety outcome Day 10 Clinically relevant bleeding (major + non-major clinically relevant bleeding) Rivaroxaban (n=3,997) Enoxaparin/ placebo (n=4,001) RR p value 111 (2.8%) 49 (1.2%) 2.3 < Major bleeding 24 (0.6%) 11 (0.3%) Day 35 Fatal 5 (0.1%) 1 (<0.1%) Clinically relevant bleeding (major + non-major clinically relevant bleeding) 164 (4.1%) 67 (1.7%) 2.5 < Major bleeding 43 (1.1%) 15 (0.4%) Fatal 7 (0.2%) 1 (<0.1%) Safety population; Treatment-emergent bleeding 44

45 Estudio ROCKET AF ROCKET AF Rivaroxaban frente a Warfarina para reducción de ictus o embolismos sistémicos En pacientes con FA Promotores: Johnson and Johnson y Bayer HealthCare Dr Kenneth Mahaffey. AHA Scientific Sessions, Chicago, IL November 15, 2010

46 ROCKET AF pacientes con FA y alto riesgo* de ictus randomizados a Rivaroxaban 20 mg/día (n 7131) vs Warfarina INR 2-3 (n 7133). Edad media 73 años, 60% hombres, Score CHADS2 medio % Diabetes, 55% con ictus previo o ES previo End point primario Ictus o ES. Seguimiento medio 24 meses.

47 ROCKET AF. Resultados. Rivaroxaban por 100 pac/año Warfarina por 100 p / año ICTUS o ES 1,7 2,2 <0,001 p Mort cv, Ictus o ES 3,1 3,6 0,034 ES 0,04 0,2 0,003 IAM 0,9 1,1 0,12 Mortalidad total 1,9 2,2 0,07 Hemorragias Mayores 3,60 3, H. Intracraneales 0,49 0,74 0,019 H. Mortales 0,24 0,48 0,003

48 5. CONCLUSIONES Dabigatran y Rivaroxaban son una demostrada alternativa a los AVK para pacientes con FA y moderado-alto riesgo embolígeno. Con menor riesgo de Hemorragias intracraneales y H. mortales. Apixaban mejor que AAS y con similar tasa de hemorragias que ésta. En general son bien tolerados y sin los inconvenientes del Sintrom. Dabigatran es el 1º aprobado para esta indicación por la FDA y ya contemplado en las nuevas guías europeas (Septiembre 2010). En próximos meses aparecerán nuevos estudios, nuevas indicaciones y ajuste de precios.