A t l e t racio i n o e n s m e m ta t bó b l ó i l c i as fis i io i p o a p to t l o ó l g ó i g c i as Dia i na n s terapéuticas

Transcripción

1 Novedades Terapéuticas en la Diabetes Mellitus 2 Dra Sharona Azriel Servicio de Endocrinología Hospital Infanta Sofía

2 Diabesidad: La pandemia del siglo XXI

3 Alteraciones metabólicas fisiopatológicas Dianas terapéuticas

4 Homeostasis de la Glucosa Fisiopatología de la DM 2 Célula β Secreción de insulina alterada Aumento Glucogénesis Resistencia a la insulina 180 mg/dl 90 mg/dl Glucemia en ayunas Glucosuria

5 Fisiopatología de la DM 2: Disfunción de las células α y β y Resistencia insulínica Glucagon (célula α) Páncreas Insulina (célula β) Glucogénesis Hígado Hiperglucemia Captación de G Músculo y tejido adiposo

6 Localización y Mecanismo de Acción de los Antidiabéticos Orales disponibles Localización Mecanismo de acción Agentes Secreción de Insulina Secreción de Glucagón Producción de Glucosa a nivel hepático Digestión lenta de carbohidratos Sulfonilureas Meglitinidas Análogos de GLP-1 IDPP-IV Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de la α-glucosidasa Sensibilidad periférica a la Insulina Tiazolidinedionas (Biguanidas)

7 Limitaciones iones de los F antidiabéticos HIPOGLUCEMIA actuales Agentes Secretagogos insulínicos, insulina GANANCIA PONDERAL Secretagogos, glitazonas, insulina Edema periférico Efectos gastrointestinales Acidosis láctica Precaución en ancianos, IRenal, IH, ICC (NYHA III) Poco respondedores Durabilidad del efecto limitada Glitazonas Metformina, inhibidores a-glucosidasa, incretín-miméticos Metformina? Glitazonas, metformina, algunas sulfonilureas Todas las medicaciones orales Todos los F en monoterapia

8 Aproximación del tto DM 2 basado en Incretinas 8

9 Acciones del GLP-1 en humanos Después de la ingestión del alimento GLP-1 es secretado por las células L del yeyuno e íleon Lo q condiciona que Estimula la secreción de insulina Suprime la secreción de glucagón glucosa-dependiente Enlentece el vaciado gástrico Reduce la ingesta de alimento Efectos a largo plazo demostrados en animales Aumenta la masa de células β y mantiene la eficiencia de células β. Mejora la sensibilidad insulínica Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

10 Acciones de las Incretinas en los diferentes tejidos diana. Regulación neurohormonal del metabolismo. Corazón Cerebro Neuroprotección Apetito, sensación de saciedad Estómago Tracto GI Vaciado gástrico Hígado Cardioprotección Gasto Cardiaco Efectos pleiotrópicos ISensibilidad insulínica GLP-1 Biosíntesis de insulina Proliferación Apoptosis célula β Producción de glucosa Secreción de insulina Secreción de glucagón Adaptado de Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: Músculo

11 Estrategias para aumentar la actividad de GLP-1

12 Incretin miméticos - Fármacos que imitan el efecto del GLP-1 endógeno y aumentan las concentraciones plasmáticas del GLP-1 a un rango farmacológico - Agonistas GLP-1R: Exenatide (Byetta ), Liraglutide (Victoza ) (ligado a ácido graso), Taspoglutide, Albiglutide (2 moléculas de GLP-1 ligadas a albúmina) Potenciadores de Incretina o gliptinas - Compuestos que impiden la degradación de las incretinas endógenas GLP-1 y GIP mejorando los niveles plasmáticos de los péptidos activos. - Inhibidores de DPP-4: Sitagliptina (Januvia ), Vildagliptina (Galvus ), Saxagliptina, Aloglipitina

13 Agonistas Receptor de GLP-1 Agonista GLP-1 Dosis Reducción HbA1c Media Pérdida de peso Exenatide BID 0,8-1,5% 0,9-3,6 kg Liraglutide QD 0,9-1,6% 0,8-3 kg Exenatide LAR QW 1,6-2% 2-3,7 kg Taspoglutide QW 1,1% (8 sem) 1,2-3 kg (8 sem) Albiglutide QW 0,8-1,1% (16 sem) 1,8-3 kg (16 sem)

14 Perfil de eficacia de los Incretín- miméticos en la DM 2 Estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa, suprimen las concentraciones de glucagon postprandial y enlentecen el vaciado gástrico. No efecto sobre hormonas contrarreguladoras dte la hipoglucemia. Reducen HbA1c (~ 1%), efecto modesto sobre GPB ( 5,4-11 mg/dl) y GPP ( de un 20%). Baja tasa de hipoglucemias. Pérdida de peso significativa.

15 Estudios Clínicos de Fase 3: Reducción ponderal con Exenatida en 30 semanas Placebo 2 x día Exenatida 5 µg 2 x día Exenatida 10 µg 2 x día MET SFU MET + SFU Cambio en el Peso (kg g) -0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5 * * ** * ** ** ** ** Tiempo (semana) Tiempo (semana) * * * * * * * Tiempo (semana) Población ITT; Media (EE); MET (N = 336), SFU (N = 377), MET + SFU (N = 733); *p <0,05 vs placebo; **p <0,001 vs placebo. El peso basal medio osciló de 95 kg a 101 kg en todas las ramas del estudio. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: ; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: ; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:

16 Exenatida: de HbA 1C y Peso: Ensayos Clínicos de Fase 3 Combinados Placebo 2 veces x día 5 µg Exenatida 2 v x día 10 µg Exenatida 2 v x día HbA 1C (%) * -0.9 * Peso (kg) * -1.9 * Datos ITT de 30 semanas; N = 1446; Media (EE); *p<0,005; El peso fue un parámetro de evaluación final secundario Datos de archivo, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

17 Exenatida: de HbA 1C y Peso: Tratamiento a 3 años 10 1c (% %) HbA Valor inicial 8,2 ± 0,1 % Semana % (IC del 95%: -1,1 a -0,8%) Tratamiento (semanas) on respecto Variación del peso co al valor inicial (kg) Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg Semana kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg) Tratamiento (semanas) N=217; Media ± EE. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

18 Mejoría de los FRCV tras 3,5 años de tto con Exenatide (n=151) Parámetro Basal Basal IC 95% (media + DE) TG (mg/dl) -225 ± ,1 ± 12,1-68,3 a -20,5 COLT (mg/dl) 184 ± 37-10,8 ± 3,1-17 a -4,6 HDL (mg/dl) 39 ± 10 8,5 ± 0,6 7,2 a 9,7 LDL (mg/dl) 114 ± 33-11,8 ± 2,9-17,1 a -6,1 TAs (mmhg) 129 ± 13-3,5 ± 1,2-5,9 a -1 TAd (mmhg) 79 ± 8-3,2 ± 0,8-4,9 a -1,7 Kendall D. Diabetes 2007: 56 (S1) A149

19 Efectos adversos de Exenatide ESTUDIO ADO Náuseas (%) UAE (%) Otros efectos GI (%) Ac anti GLP-1 (%) Placebo-controlados De Fronzo et al (2005) Buse et al (2004) Kendall et al (2005) Met SU Met +SU 3, ,1 10,1 9,1 1, Zinman et (2007) TZD ± Met 6,6 15, Comparando frente a insulina Heine et al (2005) Nauck et al (2007) Met + SU Met + SU 4,6 9,6 7,9 6,4 5, Datos completos Ɖ tratados exenatide Ɖ con placebo Ɖ con insulina 4,3 <1 <1 9,6 3 <1 5,7 <1 <1 44 Gallwitz B. Drug Saf 2010; 33(2):

20 Efectos adversos de Exenatide: % Incidencia de Naúsea Náuseas Placebo 5 µg Exenatida 2 x día 10 µg Exenatida 2 x día En la Semana 4 se aumentó la dosis de 5 µg a 10 µg >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Tiempo (semana) Datos ITT (intención de tratar) de 30 semanas; N = Buse JB et al. Diabetes Care 2004; 27:

21 Efectos adversos de Exenatide: Pancreatitis aguda Casos tras la comercialización en sujetos con otros factores de riesgo para pancreatitis. Mecanismo fisiopatólógico no conocido. Prevalencia: 0,13% en un año. Riesgo de pancreatitis aguda para exenatide (RR:1, IC95%: 0,6-1,7) comparable al de otros fármacos. Pacientes con DM2 + obesidad tienen una mayor incidencia y riesgo de desarrollar pancreatitis aguda por la hipertg y obstrucción biliar. Aproximación clínica: - En caso de sospecha, interrumpir el tto. No reanudarlo. - Evolución variable: remisión a casos severos de pancreatitis hemorrágica-necrotizante - No recomendable su inicio en pacientes con AP de pancreatitis.

22 Tecnología de liberación de acción Exenatida LAR: prolongada Microesferas poliméricas biodegradables para una liberación prolongada Se pueden detectar las concentraciones plasmáticas de exenatida durante semanas a meses tras una única dosis Liberación inicial Liberación sostenida Hidratación Difusión Degradación Erosión Bartus RT y col. Science. 1998; 281:

23 Exenatida LAR redujo HbA 1c de manera dosis dependiente 1,0 HbA 1c basal medio Placebo LAR 8,6% 0,8 mg exenatida LAR 8,6% 2,0 mg exenatida LAR 8,3% HbA1 1c (%) 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0 +0,4 ± 0,3% -1,4 ± 0,3% -1,7 ± 0,3% -2,5 Sujetos de la población sobre la base de ITT Exenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15 Placebo LAR N = 14 Media ± EE Tiempo (semana)

24 Exenatida LAR mejora el control glucémico global: GPB & GPP Placebo LAR 0,8 mg exenatida LAR 2,0 mg exenatida LAR Glucemia (mm mol/ L) Basal Semana 15 Desayuno Comida Cena Desayuno Comida Cena Individuos evaluables Exenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15. Placebo LAR N = 12. Media ± EE

25 Reducción corporal con Exenatida LAR peso (kg) 1,5 1,0 0,5 0,0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5-4,0-4,5-5,0-5,5-6,0 Individuos ITT Exenatida LAR: 0,8 mg N = 16; 2,0 mg N = 15 Placebo LAR N = 14 Mean ± EE Tiempo (semana) Peso basal medio Placebo LAR 101,2 kg 0,8 mg exenatida LAR 106,6 kg 2,0 mg exenatida LAR 109,7 kg -0,04 ± 0,7 kg -0,03 ± 0,7 kg -3,8 ± 1,4 kg

26 Acontecimientos adversos más frecuentes durante el tratamiento y periodo de seguimiento Acontecimiento adverso Placebo LAR N=13 n (%) LAR 0,8 mg N=16 n (%) LAR 2,0 mg N=15 n (%) Náuseas 2 (15) 3 (19) 4 (27) Gastroenteritis 0 (0) 3 (19) 2 (13) Hipoglucemia 0 (0) 4 (25) 0 (0) Artralgia 1 (8) 1 (6) 2 (13) Diarrea 1 (8) 2 (13) 1 (7) Hematoma en la zona de inyección Prurito en la zona de inyección 0 (0) 2 (13) 1 (7) 2 (15) 1 (6) 1 (7) Sujetos de la población por ITT

27 Exenatide LAR vs Exenatide diario Drucker D et al. Lancet 2008; 372: 1240

28 Exenatide LAR vs Exenatide diario

29 LEAD: Efecto de Liraglutide en HbA 1c Cambio en HbA 1c (%) Monoterapia LEAD 3 Metformina combinación LEAD 2 SU combinación LEAD 1 Met + TZD combinación LEAD 4 Met + SU combinación LEAD 5 Basal A1c % * -1.6* * -1.5* * -1.5* -1.3* Liraglutida 1.2 mg Liraglutida 1.8 mg Glimepiride Rosiglitazona Glargina Placebo Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care, 2008; published online /dc (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

30 LEAD: Efecto de Liraglutide en el peso corporal Cambios de peso desde e basal (kg) 2,5 2 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 * * * p<0,0001vs liraglutide 1,8 mg/d * * Liraglutide Rosiglitazona Glimepirida Glargina Exenatide Placebo

31 Liraglutide vs Exenatide (+MTF): Efecto en peso Tiempo desde la randomización (semanas) Cambio en el peso corpral (kg) NS Liraglutide 1.8 mg OD Exenatide 10 µg BID Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

32 Liraglutide: Mayor reducción de peso en pacientes más obesos 4 BMI<25 25BMI<30 30BMI<35 BMI35 corporal (kg) Cambio en el peso Liraglutide 1.8 mg + met + SU Glargina + met + SU Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57 (Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

33 Liraglutide: Reducción de TAs antes de la pérdida de peso Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Mean±2SE

34 Efecto del Liraglutide en el Tto de la Obesidad Astrup A. Lancet 2009; 374:

35 Diferencias entre Análogos de Receptor de GLP-1 Exenatide Exendine-4 sintético Homología secuencia con GLP-1 humano 53% en primeros 30 AA Resistente a la DPP-4 Vida media: 3,5-4 h, pico de acción: 2-3 h tras inyección Dos veces al día sc, dosis crecientes: 5-10 mg Disminuye G dte 5-7h, > efecto GPP Efectos adversos + frec: náuseas, ac antiglp-1 Liraglutide Agonista de GLP-1 Estructura nativa GLP-1, con cambio de un AA (lisina con arginina en posición 34) y unión a un ácido graso C16 acyl-lys lys en posición 26. Unión a albúmina Vida media: 11-13h, 13h, máx [ ] a las 10-14h Una vez al día sc, 1,2-1,81,8 mg/d Menor frecuencia de náuseas Mayor efecto sobre GPB Mayor descenso de HbA1c

36 Albiglutide

37 La inhibición de la DPP-4 incrementa Comid a el GLP-1 activo Liberación Intestinal de GLP-1 GLP-1 t ½ = 1 a 2 min GLP-1 activo DPP-4 GLP-1 circulante Inactivo (>80% del total) Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

38 Perfil de Eficacia de los IDPP-IVIV Aumentan el GLP-1 activo postprandial, estimulan la secreción de insulina, suprimen las concentraciones de glucagon y reducen las excursiones glucémicas después de 1 dosis Reducen HbA1c (~ 0,74%: -085 a -0,62), GPB (~ 20 mg/dl) y > efecto sobre GPP Causan > reducciones si niveles basales HbA1c más elevados (~ 1%) Mayor eficacia terapéutica asociados con MET Efecto neutro sobre el peso y perfil lipídico No hipoglucemias

39 Concentraciones máximas y a las 24 h con sitagliptina La C máx y la C 24 h aumentan según disminuye la función renal C max (nm) AUC 0- µm.h normal leve moderada severa IRT (hemodiálisis) 0 normal leve moderada severa IRT (hemodiálisis) AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, ;

40 t max y t 1/2 terminal con Sitagliptina El t max fue significativamente mayor en aquellos pacientes con IRT (hemodialisis) y el t 1/2 terminal aumentó según decrece la función renal. 30 t max (h) t 1/2 terminal (h) Normal Leve Moderada severa IRT (hemodialisis) 0 Normal Leve Moderada severa IRT (hemodialisis) AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, ;

41 DM tipo 2 e IRC: Reducción de HbA1c con Sitagliptina a las 12 semanas Cambio con respecto bas sal HbA1c (%) 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7 0.6% 0.18% sitagliptina placebo R Scott et al. Abstract nº 1997-PO, 2006

42 Aquí pasa algo. En este estudio la dosis ajustada de Sitagliptina una vez al día fue bien tolerada, con una incidencia de EAs similar entre grupos. Sitagliptina fue eficaz en la reducción de la HbA1c y GPB, en pacientes con DM 2 con IR moderada y severa, incluido pacientes con IRT con hemodiálisis. No hubo cambios en el peso corporal en aquellos pacientes tratados con sitagliptina.

43 IDPP-IV IV en I Renal Crónica Basándonos en estos resultados es recomendable un ajuste de dosis: No es necesario ajuste de dosis para pacientes con IR leve (CL R 50-80ml/min) Pacientes con IR moderada (CL R ml/min) dosis de 50mg/una vez al día Pacientes con IR severa (CL R <30 ml/min) o con IRT con diálisis, dosis de 25mg/una vez al día Sitagliptina se puede administrar en cualquier momento sin tener en cuenta cuando sea la hemodiálisis. AJ Bergman et al. Diabetes Care vol 30, ;

44 Variaciones de los niveles de glucosa: Vildagliptina vs Sitagliptina Efecto sobre las fluctuaciones diarias de G de sitagliptina 100 mg una vez al día (n=20) vs vildagliptina 50 mg dos veces al día (n=18) en pacientes no controlados con metformina. No diferencias en reducción de HbA1c, GPP, GPA, aumento de GLP-1 post-ingesta y reducción niveles insulina post-prandial prandial e interprandial Vildagliptina redujo de forma superior a sitagliptina la amplitud de los cambios en los niveles de glucosa Vildagliptina mostró un mejor perfil inhibitorio de la GLP-1 a lo largo del día Marfella R, et al J Diabetes and its Complications 2009 (epub)

45 Revision Seguridad Inhibidores DPP-4 Amori RE et al. JAMA 2007, 298:

46 Revision Seguridad IDPP-4 Amori RE et al. JAMA 2007, 298:

47 Cambio en Hb ba 1c (%) Eficacia de IDPP-4 (sitagliptina) vs Basal cambio en GPB (mg/dl) * Análogos de GLP-1 (Exenatida y Liraglutida) * * Basal * * * Cambio en peso corporal (kg) * Basal * Exenatide BID Heine, 2005 Liraglutide OD Vilsbøll, 2007 Sitagliptina Aschner, 2006 Drucker and Nauck, Lancet 2006;368:

48 Diferencias entre las dos aproximaciones terapéuticas basadas en las Incretinas Inhibidores de la DPP-4 [GLP-1] fisiológicas Miméticos de la incretina [GLP-1] farmacológicas Reducción significativa de HbA 1c: 0,5-1% Neutras sobre el peso Administración oral Casi sin efectos secundarios GI Muy baja tasa de hipoglucemia Múltiples dianas No evidencia de efectos adversos relacionados con el ste inmune Reducción de dosis en Irenal Reducción significativa de HbA 0,6-1,5% HbA 1c: 0,6 Pérdida de peso Inhibe vaciado gástrico Inyección parenteral Mayor tasa de efectos secundarios GI (náuseas: 44%, vómitos, diarrea) Mayor tasa de hipoglucemia Diana única No utilizar en IRenal

49 Aproximación terapéutica basada en los Transportadores de glucosa

50 Manejo renal de la glucosa

51 Manejo renal de la glucosa (180 l/día) (900 mg/l) = 162 g/día Glucosa SGLT2 S1 90% S2-3 SGLT1 Tubo colector 10% En DM 2 está aumentada la expresión de SGLT-2/GLT2, y la reabsorción de glucosa renal No glucosa

52 SGLT-2 media la reabsorción de G renal

53 Un Modelo de inhibición natural de SGLT-2 Concepto de glucosuria: percibido como un signo de descompensación metabólica y una secuela clínica adversa. Glucosuria familiar renal: - AR - Mutaciones en el gen SGLT-2 (SCL5A2) - Glucosuria aislada persistente g/d con normoglucemia - Mayoría de los pacientes asintomáticos, algunas mutaciones se acompañan de poliuria y retención de líquidos - No secuelas clínicas importantes (no ITU, DM ni IR)

54 Inhibidores del SGLT-2 (Selective Sodium-Glucose Cotransporter 2) Una solución potencial? La inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo renal proximal mediada por SGLT-2 induce glucosuria. La glucosuria resultante comporta una reducción de la glucemia, aumento de la sensibilidad insulínica, suprime la producción hepática de G y mejora la secreción de insulina. Su mecanismo de acción es independiente de la resistencia a la insulina o de la severidad de la disfunción de la célula β.

55 Inhibidores selectivos del SGLT-2 Ventajas potenciales: - Minimizan los efectos adversos gastrointestinales asociados a la inhibición de SGLT-1 con agentes no selectivos. - Capacidad para favorecer un balance energético negativo. - No efecto sobre la secreción de insulina. Fármacos en desarrollo: - Dapagliflozina: : C*aryl-glucosido - Sergliflozina: : O*glucosido

56 Inhibidores del SGLT-2 Beneficios potenciales - Pérdida de peso (75 g de G al día = 300 kcal/d) - Bajo riesgo de hipoglucemia - Descenso de TA? - Efecto independiente de la insulina Desventajas - Poliuria, nicturia - Alteraciones electrolíticas - Infecciones bacterianas del tracto urinario - Candidiasis genitales - Eficacia y seguridad a largo plazo desconocidas

57 Papel terapéutico potencial de los Inhibidores del SGLT-2 DM tipo 1: asociado a la insulina DM tipo 2: asociado a ADOS y/o a tto parenteral Obesidad: asociado a medidas higiénico-dietéticas Prediabetes: asociado a medidas higiénico-dietéticas

58 Dapagliflozina Contiene G-glucósido para aumentar in vivo la estabilidad y la vida media (17 horas). Admon oral una vez al día en forma no modificada Glucosuria es dosis dependiente

59 Efecto de Dapagliflozina: HbA1c, GPP 0 A1c basal 7,7% 8% 8% 7,8% 7,9% 7,7% 0 GPP, AUC (mg min/dl) -0, cambio HbA1c (%) -0,4-0,6-0,8 * * Dapa 2,5 Dapa 5 Dapa 10 * * Dapa 50 Pbo Met XR Dapa 2,5 Dapa 5 Dapa 10 Dapa 50 Pbo Met XR * p<0,01 vs placebo List J et al. Diabetes Care 2009; 32:

60 Efecto de Dapagliflozina sobre el peso g/d glucosuria kcal/d List J et al. Diabetes Care 2009; 32:

61 Dapagliflozina reduce la hiperglucemia en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con metformina n = semanas HbA1c basal (%) 7,99 8,17 8,0 7,8 0-0,2 DAPA 2.5 DAPA 5 DAPA 10 PBO -0,30 HbA 1 c (%) -0,4-0,6-0,67* -0,70* -0,84* -0,8-1 * Todas las diferencias significativas respecto a placebo Bayley CJ et al. Poster EASD 2009

62 Dapagliflozina reduce la hiperglucemia en pacientes con DM2 inadecuadamente controlados con metformina Efectos adversos Pbo Dap 2,5 Dap 5 Dap 10 Peso (kg) -1,02-2,66-3,66-3,43 Hipoglucemias (%) 2,9 2,2 3,6 3,7 Infecciones urinarias (%) 8,0 4,4 7,3 8,1 Infecciones genitales (%) 5,1 8,0 13 8,9 PAS -0,3-3,1 ND -5,9 PAD -0,4-2,1 ND -2,7 Bayley CJ et al. Poster EASD 2009

63 Perfil de Eficacia del Dapagliflozina Mejoría del control glucémico: HbA1c 0,7-0,8%, 0,8%, GPB y GPP. - > efecto sobre GPP. - Efecto sobre GPB dosis-dependientedependiente - Mínima respuesta de dosis sobre A1c y GPP Efecto diurético: - Volumen urinario dosis-dependiente dependiente - Escaso BUN - Escaso Hcto - No evidencia de deshidratación - Poliuria en 1,4% pacientes, no nicturia Efectos adversos: no diferencias entre los grupos de ttos: - Tasas bajas de hipoglucemias e ITUs - Se requieren estudios a largo plazo para valorar el impacto del efecto diurético sobre el metabolismo óseo

64 Fármacos experimentales en desarrollo Inhibidores del Acetil-coA coa Carboxilasa 1 y 2 Activadores de la AMPK Péptido dual: agonista receptor GLP-1 y antagonista receptor glucagon Agonistas dual PPAR α/γ Inhibidores de la fructosa 1,6 bifosfatasa Antagonistas receptor glucagon Activadores de la GK Inhibidores de la gluconeogénesis Antagonistas receptor IL-1.

65 Gracias