Indicación Quimioterapia en pacientes Subtipo Luminal

Transcripción

1 Indicación Quimioterapia en pacientes Subtipo Luminal Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia

2 INDICE Definición Luminal Implicaciones clínicas y pronósticas Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B. Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

3 BREAST CANCER CLASSIFICATION USING GENE EXPRESSION PROFILING Basal-like HER- 2+/ER- Normal Luminal B Luminal A Breast Cancer = At least 4 different diseases!!! Sorlie T et al, PNAS 2001 Courtesy of Lisa CAREY

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5 Role of Ki-67 in distinguishing luminal A from luminal B breast cancer of characterizing molecular subtypes Proliferation High Proliferation (luminal B) Low Proliferation (luminal A) ER-/PR-HER2- HER2+ ER+/HER2- Low risk High risk

6 The luminal B subtype designation could be considered a surrogate for those ER+ tumors having low progesterone receptors, high proliferation, high grade, and predicted poor response to hormone therapy. Diagnóstico por IHQ clásica

7 Luminal A: Tipos de cáncer luminal (IHQ) Hormonodependientes Receptores de estrógenos y/o progesterona ++ Her2 y EGF-R negativos y Ki 67 < 14 Luminal B: Receptores de estrógenos y/o progesterona + Ki67 > 14. Alta expresión de genes relacionados con Proliferación Luminal B-HER2: Receptores de estrógenos y/o progesterona ++ Sobreexpresión de Her2

8 Características del cáncer de mama luminal B Genes sobreexpresados - Relacionados con RE - Relacionados con proliferación - Ciclo celular Características AP - RE positivo - Grado 3 - Ki67 elevado - Pobre SLE Características clínicas - Riesgo elevado de recaída precoz - Predisposición a metástasis óseas y pleurales - Menor hormono-sensibilidad que Luminal A - Menor quimio-sensibilidad que Basal-like y Her2

9 Cómo reconocer el cáncer de mama luminal B? Definición clínico-patológica subrogada (St Gallen 2013) Luminal B (Her2 negativo) Luminal B (Her2 positivo) - Receptor estrógenos positivo - Her2 negativo - Alguno de los siguientes: - Receptor progesterona negativo o bajo - Ki67 alto (> 14%) - Alto riesgo en perfil génico (Oncotype, Mammaprint) - Receptor estrógenos positivo - Her2 positivo - Cualquier Ki67 y status de RP

10 Fenotipos Cáncer de Mama según Perfiles Genómicos ER % PI3Kmut 10% HER3+ All Breast Cancers HER % Triple negative 15% FGFR1 Ampl 8% PTENloss 30-50% IGFR1+ p95+ 4% P53mut % BRCAMut 8% Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva

11 España Incidencia por tipo de tumores en mujeres (GLOBOCAN 2008) Incidencia Subtipos CM

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13 Tratamiento por Subtipos Moleculares

14 Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum Endocrine Dependent Chemo Resistant Endocrine Independent Chemo Sensitive Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others Path ways ER HER Family Prolif n Survival ER HER Prolif n Survival Family Hayes D J. Clin. Oncol ;

15 Cáncer de Mama. Elección Tratamiento en Base a Clasificación Molecular ER+ Hormonoterapia - Inhib Aromat - TMX Quimioterapia Cáncer Mama HER2+ Anti-HER2 - Trastuzumab - Lapatinib ++ Quimioterapia Basaloid (Triple Neg) Antiangiogén. PARP - Inhib PARP.

16 Definición Luminal B INDICE Implicaciones clínicas y pronósticas Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B. Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

17 Goals of neoadjuvant therapy Increase the rate of conservative surgery Accelerate research in systemic treatment

18 Todas las pacientes se beneficial igualmente de la Quimioterapia Neoadyuvante? Probabilidad de Respuesta patológica Completa

19 RCp Válida para todos los Subtipos Moleculares? RE+ 65% 75% Cáncer de Mama HER2+ 15% 20% Triple Neg 15% Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva

20 Respuesta a QT Neoadyuvante por Subtipos Moleculares RCp P/FAC x 8 (Rouzier) N = 83 AC-T (Carey) 107 Total 21/83 (26%) 7/46 (15%) Luminal A and B 2/31 (6%) 4/26 (7%) Normal breast-like 0/10 (0%) 0/7 (0%) HER2+/ER- 9/20 (45%) 4/11 (36%) Basal-like 10/22 (45%) 9/34 (26%)

21 Breast cancer molecular subtype predict response to anthracycline/taxane-based chemotherapay Joel S. Parker, Aleix Prat, Maggie Cheang, Marc E. Lenburg, Soonmyung Paik, and Charles M. Perou Subtype Association with Response Prevalence RD pcr %pcr Luminal A 30% % Luminal B 20% % Subtype Her2- enriched 16% % Basal-like 27% %

22 pcr de acuerdo a Subtipos Moleculares

23 La RCP tiene el mismo valor pronóstico en todos los subtipos moleculares? Luminal A Luminal B/HER2 neg Luminal B/HER2 pos HER2 pos (HR-neg) TN

24 CONCLUSION

25 Definición Luminal B INDICE Implicaciones clínicas y pronósticas Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B. Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?

26 Subtipos Moleculares y Beneficio del Tratamiento Beneficio de la Quimioter apia Triple Negativo HER2+ «Luminal B» «Luminal A» Beneficio de la Hormonote rapia

27 SEMIGLAZOV ALBA, GEICAM

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31 Efficacy (I): Overall Response Rate Complete Response CT arm (n=47) HT arm (n=48) 6 (13%) 3 (6%) Partial Response 25 (53%) 20 (42%) p value Stable Disease 13 (28%) 19 (40%) Progressive Disease 1 (2%) 4 (8%) Non Evaluable 2 (4%) 2 (4%) Overall Response 31 (66%) 23 (48%) 0.07

32 <

33 Papel de la proliferación en la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama, en los estudios GEICAM/ , GEICAM/ , GEICAM/ y GEICAM/ La supresión de Ki67 se ha mostrado como factor predictivo de eficacia del tratamiento hormonal neoadyuvante Dowsett M 2005, Ellis MJ 2003, Ellis MJ 2011 PEPI score se ha correlacionado con el pronóstico a largo plazo en pacientes con tratamiento hormonal neoadyuvante Ellis MJ 2008 Sin embargo, no existen datos robustos del valor de Ki67 como factor predictivo de eficacia de la quimioterapia neoadyuvante SEOM, ALBA 2013

34 05 Subtipo, n Características de las pacientes RCp No RCp N=69 N=193 TOTAL N= 262 Luminal A 1 (2%) 50 (98%) 51 Luminal B 0 (0%) 25 (100%) 25 Basal 28 (35%) 51 (65%) 79 Her2 40 (37%) 67 (63%) 107 Edad (años) 34

35 08 Asociación de variables clínicopatológicas con RCp. Análisis univariante p-value OR (IC95%) Tamaño Tumoral * ( ) ct-clínico cn-clínico Tipo Histológico (Ductal vs. Otros) Receptor Estrógeno (positivo ref.) <0.0001* ( ) Receptor Progesterona (positivo <0.0001* ( ) ref.) HER2/neu (negativo ref.) * ( ) Ki67 (cuantitativo) <0.0001* ( ) Ki67_50% (bajo Ki67 50% ref.) * ( ) 35

36 Asociación de variables clínico-patológicas 09 con RCp. Análisis multivariante Variables p-value OR CI 95% Ki67_50 (Bajo, Ki67 50% ref.) Alto, Ki67>50% Receptor Estrógeno (negat ref.) Positivo < HER2/neu (negativo ref.) Positivo < Tamaño Tumoral < Variables con asociación a RCp: Ki67> 50% ER HER2 Tamaño tumoral Test Hosmer Lemeshow muestra un buen ajuste (p= ) Curva ROC para el análisis de regresión logística multivariante (AUC=0.7812) 36

37 Conclusión Un nivel de proliferación alto (medido por Ki67), es un factor predictivo independiente para la RCp, de pacientes con cáncer de mama operable tratadas con quimioterapia neoadyuvante. 37

38 What we know about neoadjuvant therapy in ER+ subgroup? Overall response rate appears similar for CT and HT pcr rate is very low for both modalities pcr may not be a robust predictive factor in this population

39 La Quimioterapia beneficia a las pacientes Luminales en el Tratamiento Adyuvante?

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45 Cuál es el subgrupo que más se Beneficia de la QT Adyuvante? Increasing Benefit From Adjuvant Chemotherapy HER2+ Disease Triple Negative Disease High Grade, ER+/HER2-, >ki67 = Luminal B Low Grade ER+ Disease = Luminal A

46 Plataformas genómicas Oncotype Mammaprint PAM50

47 Oncotype Mammaprint Genomic Grade Other Prognostic Signatures... Bajo Riesgo R. Int Alto Riesgo Endocrine therapy benefit? Benefit of CT

48 Oncotype DX 21-Gene Recurrence Score (RS) Assay 16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 INVASION Stromelysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 ESTROGEN ER PR Bcl2 SCUBE2 GSTM1 CD68 BAG1 REFERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC RS = x HER2 Group Score x ER Group Score x Proliferation Group Score x Invasion Group Score x CD x GSTM x BAG1 Category RS (0-100) Low risk RS <18 Int risk RS High risk RS 31 Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:

49 Oncotype DX HT? QT Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de HT ó de QT Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y Beneficio importante detam Alto Riesgo: Beneficio importante de la QT Mínimo beneficio de TAM

50 Proportion without Distant Recurrence Proportion without Distant Recurrence Proportion without Distant Recurrence B-14 Benefit of Tamoxifen By Recurrence Score Risk Category Low Risk (RS<18) Int Risk (RS 18-30) N 0.2 N Placebo 171 Placebo 85 Tamoxifen 142 Tamoxifen Years 0.4 Years Interaction P = High Risk (RS 31) 1 Placebo Tamoxifen N Years 1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high-risk group Paik et al. ASCO Abstract #510.

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52 Valor de Oncotype en cáncer de mama temprano RS es un factor pronóstico (predictivo) en pacientes tratadas con TMX o IA adyuvantes RS es un factor predictivo de eficacia de la QT (MF/CMF/CAF) Gianni L J Clin Oncol Esteva FJ Clin Cancer Res Paik S J Clin Oncol Habel LA Breast Cancer Res Goldstein L Cancer Res Mammounas EP J Clin Oncol Dowsett M J Clin Oncol Albain KS Lancet Oncology 2010.

53 Schema: TAILORx Node-Neg, ER-Pos Breast Cancer Register Specimen banking Oncotype DX Assay RS <10 Hormone Therapy Registry RS Randomize Hormone Rx vs Chemotherapy + Hormone Rx Primary study group RS >25 Chemotherapy + Hormone Rx

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56 Schema and Patient Flow Node-positive (1-3 nodes) HR-positive and HER2-negative breast cancer (N= 8,800) Patients consent to study-sponsored RS testing, discussion of potential trials, tumor tissue submission and linkage to cancer registry data (N= 600) RS already Available Physician and patients discuss randomization knowing the RS STEP 1 REGISTRATION Tumor tissue submission for RS STEP 2 REGISTRATION RANDOMIZATION (N= 3,800) Discuss alternative trials for high risk patients RECURRENCE SCORE RS > 25 RS < 25 N= 5,600 Physician and patients discuss randomization knowing the RS Refuse N= 1,600 Record chosen therapy and followed for vital status through cancer registry Accept STEP 2 REGISTRATION/ RANDOMIZATION N= 4,000 Randomization stratified by 1. RS 0-13 vs Menopausal status 3. Axillary node dissection vs. Sentinel node biopsy N= 2,000 Chemotherapy; appropriate endocrine therapy N= 2,000 No Chemotherapy; appropriate endocrine therapy

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58 EORTC BIG 3-04 trial MINDACT TRIAL DESIGN 6,000 Node - & 1-3 N+ women Evaluate Clinical-Pathological risk and 70-gene signature risk 55% 32% 13% N=3300 N=780 Discordant cases Clinical-pathological Clinical-pathological and 70-gene both HIGH Clin-Path HIGH and 70-gene both LOW risk 70-gene LOW risk Clin-Path LOW 70-gene HIGH N=1920 R-T Use Clin-Path risk to decide Chemo or not Use 70-gene risk to decide Chemo or not Chemotherapy Endocrine therapy Potential CT sparing in 10-15% pts

59 Treatment by Molecular Class Class Treatment Additional Therapies ER and/or PRexpressors HER2-amplified Triple-negative (ER, PR, HER2) (Basaloid) Aromatase inhibitors Fulvestrant SERMs Everolimus Trastuzumab, lapatinib Pertuzumab, TDM-1 Chemotherapy (Platinum salts (?) PARP-inhibitors (?) ± chemotherapy ± signaling inhibitors (HER2, PI3K, mtor, etc.) ± chemotherapy, hormone therapy ± bevacizumab Hortobagyi GN,