UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA COMUNIDAD EDUCATIVA AL SERVICIO DEL PUEBLO UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA

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1 UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA COMUNIDAD EDUCATIVA AL SERVICIO DEL PUEBLO UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA Incidencia de Insuficiencia Renal Crónica Terminal en pacientes de 18 a 99 años con Nefropatía Diabética. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. Periodo Enero a Diciembre 2012 TRABAJO DE INVESTIGACÍÓN PREVIO A LA OBTENCIÓN DEL TÍTULO DE MEDICO INVESTIGADOR: KARINA ELIZABETH VÉLEZ DOMÍNGUEZ DIRECTORA: MD. KARLA CUMBE GUERRERO CUENCA ECUADOR

2 Incidencia de Insuficiencia Renal Crónica Terminal en pacientes de 18 a 99 años con Nefropatía Diabética. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. Periodo Enero a Diciembre

3 MD. KARLA CUMBE GUERRERO DIRECTORA DEL TRABAJO DE INVESTIGACION CERTIFICA Que el presente trabajo de grado realizado por el estudiante KARINA ELIZABETH VELEZ DOMINGUEZ, ha sido orientado y revisado durante su ejecución, ajustándose a las normas establecidas por la Universidad Católica de Cuenca; por lo que autorizo su presentación. Cuenca, Septiembre del 2013 f) DIRECTOR(A) - 4 -

4 AUTORIA Yo, KARINA ELIZABETH VELEZ DOMINGUEZ, como autor del presente trabajo de grado, soy responsable de las ideas, conceptos, procedimientos y resultados vertidos en el mismo. KARINA ELIZABETH VELEZ DOMINGUEZ ESTUDIANTE

5 EXONERACION DE RESPONSABILIDAD Yo Karina Elizabeth Vélez Domínguez, declaro ser autor del presente trabajo y eximo expresamente a la Universidad Católica de Cuenca, sus representantes legales y Director del trabajo de investigación de posibles reclamos o acciones legales. Cuenca, septiembre del 2013 KARINA ELIZABETH VELEZ DOMINGUEZ CI:

6 Dedico este trabajo de investigación A ti Dios Mío Por demostrarme que soy una de tus hijas consentida, regalándome sabiduría, inteligencia y ser mi luz en mi caminar. A mi Papito Por ser mi motivación para salir adelante ya que es dueño de este título por enseñarme a encarar las adversidades sin desfallecer en el intento, y por su amor que me motiva a continuar siempre sin mirar atrás. A mi Mamita Por ser mi mejor amiga, confidente y mi apoyo incondicional porque con su ternura y amor me ha sabido dar fuerzas para no rendirme. A mi Hermana Por estar pendiente de mi y por regalarme a mi sobrino que con su inocencia da paz a mi corazón en los momentos más obscuros. 7

7 Agradezco A mis maestros a quien debo gran parte de mis conocimientos por su paciencia en las aulas universitarias. A la Md. Karla Cumbe por el tiempo y la paciencia dedicada en este trabajo de investigación. A la Universidad Católica de Cuenca que me abrió las puertas y permitió formarme. 8

8 RESUMEN La diabetes es una enfermedad con gran impacto social y mórbido. Uno de los efectos más importantes es el desarrollo de la nefropatía diabética, una patología que tiene una gran repercusión sobre la función renal, llegando a producir una insuficiencia renal crónica que en la mayoría de los casos termina requiriendo hemodiálisis. En el hospital Teodoro Maldonado acuden muchos pacientes para realizase hemodiálisis y muchos de estos pacientes tienen nefropatía diabética. En el presente estudio se determino la incidencia de Insuficiencia Renal Crónica Terminal en pacientes de 18 a 99 años con Nefropatía Diabética atendidos en el Servicio de Nefrología de la institución en el periodo 1 de enero a 31 de diciembre de 2012 en los cuales se incluyeron en el estudio 143. Para el análisis estadístico se emplearon frecuencias simples, relativas, promedios, desviación estándar y razón, obteniendo como resultados la incidencia de nefropatía diabética entre pacientes con Insuficiencia Renal Crónica fue de 30,07. La edad promedio fue de 65 años. La razón hombre mujer fue de 1,86:1. Los años de evolución fue de 20 años en promedio. La mortalidad entre pacientes con nefropatía e insuficiencia renal crónica terminal fue de 11.6%. Palabras Clave: INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA. NEFROPATÍA DIABÉTICA. EPIDEMIOLOGÍA 9

9 ABSTRACT Diabetes is a disease with rising frequency. Unfortunately it is a disease that has a major impact morbid. One of the most important effects is the development of diabetic nephropathy, a disease that has a major impact on renal function, to produce chronic renal failure in most cases ends up requiring chronic hemodialysis. In the Teodoro Maldonado hospital will cater for many patients chronic hemodialysis realizase and many of these patients have diabetic nephropathy. To determine the incidence of ESRD in patients 18 to 99 years with ND treated at the Nephrology Department of the institution for the period January 1 to December 31, The study included 143 patients with chronic renal failure. For statistical analysis we used simple frequencies, relative, averages, standard deviation and reason.the prevalence of diabetic nephropathy in patients with ESRD was The average age was 65 years. The male-female ratio was 1,86:1. The years of evolution was 20 years on average. Mortality among patients with renal disease and chronic renal failure was 11.6%. The prevalence of ND among ESRD patients is high. Keywords: CHRONIC RENAL FAILURE. DIABETIC KIDNEY. EPIDEMIOLOGY 10

10 ÍNDICE DE GRÁFICOS Gráfico 4-1: Incidencia de nefropatía diabética ente pacientes con insuficiencia renal crónica atendidos en el hospital Teodoro Maldonado. Periodo Gráfico 4-2: Distribución por edad de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-3: Distribución por género sexual de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-4: Distribución por años de evolución los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-5: Distribución por tipo de tratamiento de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-6: Distribución por desarrollo de hipertensión de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-7: Distribución por presencia de otras patologías agregadas en los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-8: Distribución por tipo de patologías agregadas de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Gráfico 4-9: Distribución por mortalidad de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética

11 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 4-1: Incidencia de nefropatía diabética ente pacientes con insuficiencia renal crónica terminal atendidos en el hospital Teodoro Maldonado. Periodo Tabla 4-2: Distribución por edad de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Tabla 4-3: Distribución por género de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Tabla 4-4: Distribución por años de evolución los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Tabla 4-5: Distribución por tipo de tratamiento de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Tabla 4-6: Distribución por desarrollo de hipertensión de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Tabla 4-7: Distribución por presencia de otras patologías agregadas en los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética Tabla 4-8: Distribución por tipo de patologías agregadas de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Tabla 4-9: Distribución por mortalidad de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética

12 ÍNDICE DE CONTENIDOS RESUMEN... 9 ABSTRACT ÍNDICE DE TABLAS ÍNDICE DE CONTENIDOS INTRODUCCIÓN MARCO TEÓRICO MARCO REFERENCIAL La nefropatía diabética METODOLOGIA JUSTIFICACIÓN DE LA ELECCIÓN DEL MÉTODO DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN Criterios y procedimientos de selección de la muestra o participantes del estudio Técnica de recolección de la información Técnicas de análisis de la información RESULTADOS DISCUSIÓN

13 6 CONCLUSIONES RECOMENDACIONES..48 BIBLIOGRÁFIA ANEXOS

14 1 INTRODUCCIÓN La frecuencia de Diabetes Mellitus se ha incrementado y la sobrevida de los pacientes que la padecen también, esto hace que se produzcan en estos degeneraciones orgánicas a largo plazo sobre todo en órganos blanco muy sensibles a estas alteraciones, especialmente el riñón, donde se produce la Nefropatía Diabética (ND) que constituye la primera causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal (IRCT) y actualmente se ha constituido en la primera causa de inicio de diálisis en el mundo y la principal indicación de hemodiálisis permanente en países desarrollados, así como una de los causas más importantes de egresos por conceptos de salud. La Insuficiencia Renal Crónica Terminal afecta aproximadamente el 30 a 40% de los pacientes adultos portadores de Diabetes Mellitus y representa un 33 % de los pacientes que requieren terapia renal sustitutiva. Los pacientes con diabetes desarrollan nefropatía diabética, una de las principales complicaciones de la Diabetes Mellitus 1 y 2 y que actualmente constituye la primera causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal y de hemodiálisis lo que representa la principal causa de gastos en recursos humanos y económicos para los sistemas sanitarios de todo el mundo. Tomando en cuenta que los estudios realizados en el Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo los estudios realizados solo han permitido conocer la prevalencia de Insuficiencia Renal Crónica Terminal entre pacientes con Nefropatía Diabética, no se ha establecido el número de casos anuales de Insuficiencia Renal Crónica Terminal que se detectan entre estos pacientes anualmente, lo que es importante para establecer la velocidad de incremento. La falta de este tipo de información dificulta la prevención temprana y a su vez el tratamiento oportuno. Parte de esta recomendación es el desarrollo de estrategias de vigilancia epidemiológica que permiten el seguimiento de la tasa de crecimiento de una patología, lo que permite planear estrategias de intervención que controlen que 15

15 estas patologías con alto impacto, no se incrementen más allá de lo que los sistemas de salud pueden manejar. Considerando que el hospital Dr.Teodoro Maldonado Carbo es una institución donde se atienden un importante número de pacientes con Diabetes Mellitus y Nefropatía Diabética era imprescindible que se inicien actividades de vigilancia epidemiológica que permitan determinar la velocidad de incremento anual de las complicaciones crónicas terminales que se desarrollan en esta población, especialmente la Insuficiencia Renal Crónica Terminal, tomando en cuenta que la mayor parte de los pacientes que se realizan su terapia en esa área son pacientes que desarrollaron complicaciones por nefropatía diabética. Por este motivo se realizó este trabajo que señala las características epidemiológicas de esta patología en el hospital. 16

16 2 MARCO TEÓRICO 2.1 Marco referencial La nefropatía diabética Definición La nefropatía diabética es un conjunto de cambios degenerativos vasculoglomérulo-tubulares a los que se añaden alteraciones producidas por la afección urinaria. Su expresión clínica básica es la proteinuria. El deterioro que caracteriza la enfermedad renal en las personas con diabetes se desarrolla en los glomérulos y alrededor de los mismos. Los glomérulos son las unidades filtradoras de sangre de los riñones. (10) En esta enfermedad son muy frecuentes pero no privativas de ella, la arterioloesclerosis renal, la ateroesclerosis y la pielonefritis. El paciente con la glomerulopatía diabética muere, no solo por uremia sino también por infarto de miocardio, accidente vascular encefálico o sepsis. El trastorno desencadenante es funcional y consiste en aumento del flujo sanguíneo renal con hipertrofia de los corpúsculos de Malpighi y aumento de la filtración glomerular. Todo esto determina agrandamiento de los riñones y clearance de creatinina por encima de lo normal. Estas son alteraciones precoces que pueden revertir y que hay que buscar para actuar. (10) Epidemiología No se conoce con exactitud su prevalencia, pero podemos señalar que de acuerdo con estudios realizados en Cuba, la Nefropatía Diabética constituye la primera causa de Insuficiencia Renal Crónica Terminal, interviniendo en el 30.5% de los fallecidos por Insuficiencia Renal Crónica. La Nefropatía Diabética es la segunda causa de muerte en los pacientes diabéticos solo precedida por las causas cardiovasculares si se tienen en cuenta todos los diabéticos, sin embargo, es la primera causa de muerte si consideramos solo aquellos diabéticos que debutan en 17

17 las tres primeras décadas de la vida. Representa el 25% de todos los diabéticos con diversas enfermedades renales que requieren sustitución de la función renal (diálisistrasplante) para sobrevivir. La lesión del glomérulo renal llamada glomeruloesclerosis o síndrome de Kimmelstiel Wilson es específica de la diabetes. (1,6,10) Fisiopatología Al comienzo de la enfermedad renal diabética se pierden proteínas de la sangre por los riñones (proteinuria) desde cantidades muy bajas hasta grandes miligramos de las mismas (Síndrome nefrótico), posteriormente, la eficiencia de la filtración disminuye progresivamente hasta el daño total e irreversible de los riñones denominado insuficiencia renal crónica terminal, esto es que a medida que progresa la enfermedad renal se pierde de igual manera la capacidad de retirar de la sangre los productos de desecho, entre otros y los más fácilmente medibles como la creatinina y la urea, hasta niveles que provocan una intoxicación del paciente (denominado estado urémico) y es allí donde se emplean las terapias de reemplazo renal como la diálisis y el trasplante renal, asignadas a la especialidad médica de la nefrología.(11,12) El primer cambio detectable en el curso de una nefropatía diabética es un engrosamiento en el glomérulo. En esta etapa, el riñón puede comenzar a permitir más albúmina (proteína) de lo normal en la orina y esto se puede detectar por medio de pruebas sensibles para la albúmina. Esta etapa se llama "micro albuminuria" (micro se refiere a las pequeñas cantidades de albúmina). La micro albuminuria se define por una tasa de excreción urinaria de albúmina de entre 30 y 300mg/24h. (12) A medida que la nefropatía diabética progresa, se destruye un creciente número de glomérulos. La Diabetes, cuando no es controlada por muchos años va dañando los riñones. Se piensa que si los niveles de glucosa en la sangre se mantienen elevados, los riñones deben trabajar en exceso tratando de filtrar más cantidad de glucosa y eventualmente, esto va dañando los pequeños vasos capilares. El daño renal causado por la diabetes muchas veces provoca el engrosamiento y endurecimiento (esclerosis) de las estructuras renales internas, 18

18 particularmente los glomérulos (membrana renal). La enfermedad de Kimmelstiel- Wilson es una forma de nefropatía diabética en la que la esclerosis de los glomérulos está acompañada de depósitos nodulares de hialina (un tipo de tejido conectivo). Además, un tejido fibroso se va formando en las paredes de los capilares, (membrana basal) el cual también interfiere con el proceso de filtración, por lo que las sustancias de desecho no son eliminadas y van concentrándose en la sangre, mientras que otras sustancias necesarias para el organismo, como las proteínas, son "escurridas" por la orina. Poco a poco, el daño se va convirtiendo en insuficiencia renal avanzada donde el riñón casi no puede eliminar sustancias tóxicas y en ese momento, de no ser tratado el problema, las sustancias de desecho se concentran e niveles tan elevados que se tornan "venenosas" y puede causar la muerte (12,14) Ahora las cantidades de albúmina que están siendo excretadas se incrementan y se pueden detectar por medio de técnicas comunes de análisis de orina. En esta etapa, una biopsia de riñón muestra claramente la nefropatía diabética. La proteína puede aparecer en la orina por 5 a 10 años antes de que se desarrollen otros síntomas. La hipertensión a menudo acompaña la nefropatía diabética y, con el tiempo, la capacidad de funcionamiento del riñón comienza a disminuir. Esta nefropatía finalmente puede llevar a que se presente insuficiencia renal crónica y continúa progresando hacia una enfermedad renal en estado terminal. (15) La nefropatía diabética generalmente está acompañada de otras complicaciones de la diabetes, incluyendo hipertensión, retinopatía y cambios vasculares (vasos sanguíneos), aunque es posible que dichas complicaciones no sean obvias durante las primeras etapas de la nefropatía. La nefropatía puede estar presente por muchos años antes de que se desarrolle proteína alta en la orina o insuficiencia renal crónica. Los riñones son órganos que contienen millones de pequeños vasos capilares cuya función es filtrar, removiendo los productos de desechos de la sangre a través de la orina. (14) La filtración se vuelve lenta y las proteínas (que normalmente son retenidas 19

19 por el organismo) pueden llegar a la orina, recalcando que la misma puede ser detectada años después antes que se desarrolle los síntomas(14) La nefropatía diabética suele ir acompañada de hipertensión. La enfermedad renal, al principio no presenta síntomas de daño, por eso es muy importante que toda persona con Diabetes se realice exámenes de orina y sangre con regularidad para detectar cualquier problema a tiempo, antes de que algún daño pudiese ocurrir.(13,14) Cuando el problema se descubre en una etapa más avanzada, donde ya han ocurrido ciertos daños, que en esta etapa son irreversibles (elevados niveles de proteína en la orina), estos son tratados con dieta y medicinas para ayudar a retrasar al máximo el momento en que los riñones dejen de funcionar (Insuficiencia Renal Crónica Terminal). En el caso de que los riñones dejen de funcionar se requerirá tratamiento de diálisis de por vida o trasplante renal. Eventualmente, la nefropatía diabética produce el síndrome nefrótico (un grupo de síntomas caracterizados por la pérdida excesiva de proteína en la orina) y una insuficiencia renal crónica.(15) No se conoce el mecanismo que causa la nefropatía diabética; ésta puede ser causada por un defecto en la incorporación de las moléculas de glucosa a las estructuras de la membrana basal y a los tejidos de los glomérulos. (12,13) Hiperfiltración renal La hiperfiltración renal continúa con engrosamiento de la membrana basal y del mesangio de los capilares glomerulares en forma difusa y por depósito de las proteínas plasmáticas filtradas (glomeruloesclerosis difusa). Estas manifestaciones estructurales aumentan la fuga de las proteínas del plasma. La albúmina es la que filtra en primer lugar por ser de molécula más pequeña. Al principio la cantidad de albúmina excretada con la orina es escasa, no detectable con los reactivos químicos utilizados comúnmente (requieren por lo menos más de 200 mg. por día). (13) Microalbuminuria Actualmente, esta microalbuminuria, puede ser medida con el radioinmunoensayo que arroja valores normales hasta 10 microgramos por ml o 2,5 20

20 a 25 mg por 24 hs. En la nefropatía diabética incipiente la microalbuminuria sobrepasa los 20 a 25 microgramos por minuto pero no alcanza los 250 mg. por día. Al principio esta microalbuminuria es intermitente y fluctuante pero después se vuelve continúa y fija. En este momento la enfermedad torna irreversible aumentando 20 veces las posibilidades de macro proteinuria y de alcanzar manifestaciones clínicas que conducen a la insuficiencia renal. A medida que avanzan las lesiones renales aparecen nódulos hialinos de una sustancia proteica similar a la membrana basal en sectores del glomérulo que anulan en segmentos todas las estructuras (glomeruloesclerosis nodular) de algunos glomérulos respetando otros y luego comprometen su totalidad para luego generalizarse a todos ellos reemplazándolos por acúmulos de sustancia acidófila sin ninguna arquitectura. (15) En la etapa nodular puede aparecer un síndrome nefrótico (si la macroproteinuria sobrepasa los 3 g. por día). Hay cilindruria pero no hematuria ni leucocituria. La tensión arterial comienza a elevarse, el clearance de creatinina primero se normaliza y luego desciende con aumento de la creatininemia y la uremia. Cuando éste es menor que 10 ml. por minuto o la creatininemia superior a los 2 mg. % y la uremia los 100 mg%, con hipertensión arterial, se llega a la insuficiencia renal terminal. Antes de llegar a esta etapa final, en la que se debe reemplazar la función renal para mantener la vida del individuo, se puede aplicar tratamiento conservador, cuando solo hay aumento de la filtración glomerular o microalbuminuria intermitente el cual consiste en controlar estrechamente la glucemia con regímenes intensificados de insulinoterapia con la dieta hipoglúcida estricta y la utilización de enalapril con lo que revierten totalmente las alteraciones. (15) Con microalbuminuria persistente y fija o proteinuria importante, síndrome nefrótico con hipertensión arterial e hiperazoemia se debe agregar dieta hipoproteica (500 mg. por Kg. de peso por día) hiposódica (1-2 g. por día) y normalizar la Tensión Arterial con enalapril, con bloqueantes del calcio o beta adrenérgicos; se puede agregar un diurético de asa (furosemida) cuando hay síndrome nefrótico. La 21

21 microalbuminuria persistente y la proteinuria no mayor de 500 mg. por día pueden ser detenidas o enlentecida en su avance con estas medidas. (16) Etiopatogenia Los mecanismos patogénicos de la ND son varios: (2,5,7,13) Glucosilación no enzimática de proteínas Disminución del heparán sulfato y de la carga negativa de la pared capilar glomerular. Glucotoxicidad directa sobre las células endoteliales Hiperflujo e hipertensión glomerular Debido a que la diabetes es un estado de hiperglicemia crónica, es posible que el proceso dependiente de hiperglicemia esté envuelto en la nefropatía diabética, por ejemplo vía la generación de avanzada glicosilación de proteínas, que al acumularse en el riñón, altere la función del mismo. La aminoguanidina, un inhibidor de la formación de glicosilación proteica, reduce la acumulación de dichas proteínas en el riñón y retarda el desarrollo de albuminuria y proliferación mesangial. (16) Los pacientes con nefropatía diabética tienen un metabolismo lipoprotéico anormal que puede ser influido por la alteración de la función renal y por la alteración del control metabólico de la diabetes, este daño se da en el transporte lipídico, con cambios en el metabolismo de lipoproteínas que contienen Apo B y Apo A, que contribuyen a los cambios estructurales de la alteración catabólica, lo que puede aumentar el potencial aterogénico característico en estos pacientes. El desarrollo de la falla renal en los diabéticos, altera la cinética de la insulina, la resistencia tisular a la insulina, la ingesta calórica y otros determinantes del control de la glucosa sanguínea. (16) La nefropatía diabética es comúnmente asociada a la hipertensión sistémica y se ha encontrado aumento de la presión intraglomerular aún en ausencia de 22

22 hipertensión sistémica, relacionándose dichos cambios al efecto de angiotensina II y endotelina, acumulación de matriz mesangial, por lo que el uso de los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina II y de antagonistas de receptores de angiotensina II han demostrado reducir la presión intraglomerular, mejorando la progresión de la nefropatía diabética, quedando aún por establecer la acción de los antagonistas de receptores de angiotensina II, también se ha postulado que las citokinas proescleróticas, factor de desarrollo transformador, factor de crecimientos similar a la insulina estimula la glucosa, la glucosilación proteica y las hormonas vasoactivas como angiotensina II y endotelina a jugar un papel importante en el desarrollo de la nefropatía diabética, genéticamente expresado e induciendo cambios de hiperinsulinismo, hiperglicemia. (18) Factores de riesgo Mal control glucémico, es la principal causa desencadenante. Hipertensión arterial no controlada, es un factor agravante del daño renal. Excesiva ingesta de sal y de proteínas. Cigarrillo. Hipercolesterolemia. Infecciones urinarias y prostatitis, por el fenómeno de daño directo en el riñón por las infecciones y la obstrucción urinaria. Automedicación con AINES. Anatomía patológica Las alteraciones glomerulares características de la Nefropatía Diabética son de 2 tipos: (5-7) 1. Glomérulo esclerosis difusa: se caracteriza por ensanchamiento de la membrana basal glomerular más engrosamiento mesangial generalizado. Esta alteración se halla siempre presente y puede ser la única lesión detectable en las fases preclínicas. 2. Glomérulo esclerosis nodular: se caracteriza por depósitos nodulares de 23

23 hialina + en la periferia de los ovillos glomerulares (lesión de Kimmelstiel - Wilson) y hialinización de las arteriolas eferentes y aferentes así con nódulos esféricos (gotas) en la cápsula de Bowman. También se observa: depósitos de fibrina y oclusión de los glomérulos y los túbulos. Aunque la glomeruloesclerosis representa una lesión más específica, es menos frecuente que la forma difusa. (18) Clínica A lo largo de todo su curso inicial, la nefropatía diabética es asintomática. Los síntomas se desarrollan en las etapas posteriores y pueden ser resultados de la excreción de cantidades altas de proteína en la orina o debido a insuficiencia renal: (19) Anasarca o edema focalizado en miembros inferiores o palpebrales. Apariencia espumosa de la orina Aumento de peso involuntario Hiporexia o anorexia Náuseas y vómitos Malestar general Astenia Cefalea Prurito generalizado Las manifestaciones clínicas no guardan relación con las lesiones histológicas. La Nefropatía Diabética puede permanecer silenciosa funcionalmente durante 10 a 15 años Esta fase previa a la glomerulopatía es llamada fase preclínica. Se caracteriza principalmente por riñones grandes e hiperfuncionantes. La microalbuminuria suele presentarse en el 5-35% de los pacientes con Diabetes Mellitus tipo I. El estadio siguiente se caracteriza por macroproteinuria. Esto último marca el inicio de la fase clínica. (2) La magnitud de la proteinuria corre paralela a la disminución progresiva del Filtrado Glomerular. En esta fase el desarrollo de hipertensión arterial es más 24

24 frecuente y alcanza hasta las tres cuartas partes de los pacientes; rara vez adquiere las características de hipertensión maligna. (7) La hiperazoemia comienza unos 12 años después del diagnóstico de DBT y antes de ésta puede aparecer síndrome nefrótico. En estadios avanzados las manifestaciones clínicas urémicas revisten especial gravedad en relación con el grado de insuficiencia renal y el paciente entra rápidamente en un cuadro de deterioro general importante. Su incidencia puede ser entre el 5 y el 6 % de la población. A menudo una diabetes benigna no causa ningún síntoma externo durante años. La nefropatía diabética es un síndrome clínico que se caracteriza por (2,5,7) Proteinuria persistente > 300 mg. /L. Progresiva disminución de la tasa de filtración glomerular Incremento de la Presión Arterial. La detección de microalbuminuria permite una detección temprana de nefropatía incipiente y en forma más relevante predecir el desarrollo de Proteinuria clínica y de aumento de mortalidad. Es extremadamente importante enfatizar que la progresión de la nefropatía en las fases incipiente de desarrollo (Hiperfunción e hipertrofia glomerular) es lenta; el incremento medio anual de la excreción de albúmina urinaria es de15-20%. La tasa de filtración glomerular comienza a declinar en etapas tardías de ésta fase. Sin tratamiento, ésta declinación se acelera en una media anual de 12ml/minuto. La duración de la diabetes, el control glucémico, la Hipertensión y el tabaquismos son los factores de riesgo independientes más importantes para el desarrollo de Micro albuminuria en pacientes con diabéticos no insulino dependientes. (20) En pacientes con Diabetes Insulino Dependiente, un pobre control glucémico y una falta de control de la Hipertensión son predictores poderosos del desarrollo de micro albuminuria. La diabetes es la causa más frecuente de insuficiencia renal, y constituye más del 40 por ciento de los casos nuevos. Incluso cuando los medicamentos y la dieta pueden controlar la diabetes, la enfermedad puede conducir 25

25 a Nefropatía e insuficiencia renal. (21) La nefropatía diabética se desarrolla en etapas caracterizadas por hiperfiltración, seguida de microalbuminuria y eventualmente uremia. La duración media entre el diagnóstico de microalbuminuria y la neuropatía clínica ha sido reportado en 7 años para la diabetes tipo I y entre 9 y 10 años para la diabetes tipo II. (21) Clasificación En la nefropatía diabética, se distinguen 5 fases: (4, 21) 1. Hipertrofia renal-hiperfiltración glomerular: Presente al diagnóstico. Es reversible con buen control. TA normal 2. Normoalbuminuria: Excreción urinaria de albúmina menor de 20 µg/min. (30mg/24h;). Dura 5 años o más. La biopsia renal muestra signos de aumento de la membrana basal. Persiste el aumento (20-50%) del filtrado glomerular que puede normalizarse con control diabético estricto. Tensión Arterial normal. 3. Nefropatía diabética incipiente: Con excreción urinaria de albumina de µg/min. ( mg/24h;). Aparece a los 6-15 años del diagnóstico. Membrana basal glomerular más gruesa. Filtrado glomerular aun aumentado, disminuye al aumentar la excreción urinaria de albumina. Reversible con control glucémico óptimo más IECA. Tensión Arterial comienza a aumentar. 4. Nefropatía clínica: Con albuminuria >200 µg/min (>300 mg/24 h;). Aparece después de años de diabetes. Tensión Arterial elevada y otros síntomas de nefropatía. Filtrado glomerular desciende un 10% al año. El control de la Tensión Arterial frena su progresión. Su avance es mayor si la diabetes no está bien compensada. 5. Insuficiencia renal: se ha descrito cinco estadios de la evolución de la nefropatía diabética. Estadio I. Aumenta el flujo de sangre a través de los riñones, y por lo tanto, de los glomérulos. Esto se llama hiperfiltración. Los riñones son más grandes de 26

26 lo normal. Algunas personas se quedan indefinidamente en el estadio I; otras pasan al estadio II después de muchos años. Estadio II. La tasa de filtración permanece elevada o a niveles casi normales y los glomérulos comienzan a mostrar daños. Aparecen en la orina pequeñas cantidades de una proteína sanguínea llamada albúmina. Esto se conoce como microalbuminuria. En estos estadios incipientes es posible que no se detecte la microalbuminuria en cada examen. Sin embargo, a medida que aumenta la tasa de pérdida de albúmina de 20 a 200 microgramos por minuto, el hallazgo de microalbuminuria se hace más constante. (Las pérdidas normales de albúmina son de menos de 5 microgramos por minuto.) Para detectar la microalbuminuria se requiere una prueba especial. Las personas que tienen diabetes tipo 1 y 2 pueden permanecer en el estadio II durante muchos años, especialmente si se controlan bien la tensión arterial y las concentraciones de glucosa en la sangre. Estadio III. La pérdida de albúmina y de otras proteínas en la orina pasa de 200 microgramos por minuto y puede detectarse en los análisis corrientes de orina. Estos análisis se realizan generalmente sumergiendo tiras indicadoras en la orina. Al estadio III se le llama a veces "albuminuria clínica" o "nefropatía diabética franca". Algunos pacientes presentan hipertensión arterial. Los glomérulos sufren daños mayores. Los riñones pierden paulatinamente la capacidad de filtrar los desechos y aumentan las concentraciones sanguíneas de creatinina y nitrógeno ureico. Las personas que tienen diabetes tipo 1 y 2 pueden permanecer en el estadio III durante muchos años. Estadio IV. Se conoce como "nefropatía clínica avanzada". La tasa de filtración glomerular disminuye a menos de 75 mililitros por minuto, se excretan grandes cantidades de proteínas en la orina y casi siempre se presenta hipertensión arterial. Las concentraciones de creatinina y de nitrógeno ureico en la sangre se elevan aún más. Estadio V. El estadio final es la insuficiencia renal. La tasa de filtración glomerular desciende a menos de 10 mililitros por minuto y se manifiestan los síntomas de insuficiencia renal. 27

27 Estos estadios describen la evolución de la enfermedad renal en la mayoría de las personas con diabetes tipo 1 que presentan insuficiencia renal. En la diabetes tipo 1, el tiempo promedio entre el comienzo de la enfermedad renal y el estadio IV es de 17 años. El tiempo promedio para avanzar hasta la insuficiencia renal es de 23 años. Este avance puede ocurrir con más rapidez (de 5 a 10 años) en personas con hipertensión arterial para la que no se reciba tratamiento. Si no se presenta proteinuria en 25 años, el riesgo de desarrollar una enfermedad renal avanzada comienza a disminuir. (2,5,7,11,21) Evaluación. Se basa en la medición de la microalbuminuria, de la proteinuria y de la filtración glomerular. La detección de microalbuminuria puede llevarse a cabo de 3 maneras: Mediante la medida de la razón albúmina/creatinina en una muestra de orina recogida al azar. En la orina de 24-h determinando creatinina al mismo tiempo que el aclaramiento de creatinina. Depuración de creatinina o excreción total de proteínas en 24 hs. En un paciente a quien no se le ha realizado ninguna prueba renal, se recomienda en primer lugar la detección de proteína en una muestra aislada de orina por método semicuantitativo.(18) El primer método es el más fácil de llevar a cabo en la consulta general y suministra una información adecuada. La orina del primer vaciado u otras muestras de orina recogidas por la mañana son mejores debido a las variaciones de la excreción de orina durante el día. Pero si esto no fuera posible son válidas muestras de cualquier momento del día siempre que se obtengan a la misma hora en el mismo individuo. (18) Se necesitan métodos de ensayo específicos para detectar la 28

28 microalbuminuria ya que los análisis rutinarios de los hospitales no son lo suficientemente sensibles para medir estos niveles. Se dice que está presente microalbuminuria, si la excreción urinaria es >30 mg/24 h (equivalente a 20 µg/min. en una muestra cronometrada o a 30 mg/g creatinina en una muestra al azar. (2,18) Si la proteinuria es positiva y no hay evidencia de infección urinaria o contaminación por sangre menstrual, se debe proceder a cuantificar la proteinuria en orina de 24 horas. Esta es significativa cuando es igual o mayor a 0.5 gramos/24 horas. En este caso conviene también evaluar la función renal que puede estar ya deteriorada. La tasa de filtración glomerular se puede conocer midiendo la depuración de creatinina.(18) Si la proteinuria es negativa, se debe proceder a medir microalbuminuria. Para su detección inicial (pesquisaje), la microalbuminuria se puede medir utilizando un método semicuantitativo como tirilla reactiva, pero siempre se debe confirmar por un método cuantitativo estandarizado tomando una muestra de orina de 24 horas o una muestra de la primera orina de la mañana, en cuyo caso hay que medir también creatinuria y calcular un índice microalbuminuria/creatinuria.(17) Debido a la gran variabilidad de la excreción individual de albúmina, si el primer resultado es positivo, se recomienda al menos otra medición antes de hacer el diagnóstico. Si los dos resultados no coinciden, se debe realizar una tercera determinación. Dos resultados positivos de tres tomados en un intervalo de tres meses hacen el diagnóstico de microalbuminuria. La prueba no debe realizarse en pacientes con infecciones del tracto urinario, descompensación metabólica, estado febril, insuficiencia cardíaca, coincidencia con la menstruación o que hayan tenido relaciones sexuales el día previo, ejercicio, hipertensión arterial ya que pueden aumentar transitoriamente la excreción de albúmina. (21) La utilidad de unos análisis anuales de orina con tiras reactivas y la evaluación de la microalbuminuria es menos clara una vez que esta ha sido diagnosticada y se ha instaurado un tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y un control de la presión arterial. Sin embargo, 29

29 muchos expertos recomiendan la vigilancia continua tanto de la excreción de albúmina urinaria como de la función renal en pacientes con nefropatía diabética. (22) La microalbuminuria rara vez está presente poco después del comienzo de la diabetes tipo 1 o antes de la pubertad. Por lo tanto, el screening en los individuos con diabetes tipo 1 debe comenzar con la pubertad y después de los primeros 5 años del comienzo de la enfermedad. Debido a la dificultad en precisar el inicio de la diabetes tipo 2, este screening debe realizarse en el momento de diagnosticar la diabetes tipo 2. Después del primer screening, en ausencia de microalbuminuria, el test para esta detección debe repetirse una vez al año (22) La creatinina sérica suele elevarse cuando ya hay proteinuria positiva (etapa de nefropatía clínica), pero conviene medirla desde un comienzo. La Depuración de Creatinina o la filtración glomerular isotópica se debe medir a partir del momento en que la creatinina sérica comience a elevarse. En los casos donde se sospecha una nefropatía no diabética se puede encontrar un deterioro de la función renal sin la presencia de proteinuria. (22) En la Insuficiencia Renal es de mucha utilidad el uso de la medición de la hemoglobina glicosilada, puesto que existen en la uremia factores de perturbación que podrían elevar los niveles de Hemoglobina glicosilada, haciendo el control de la diabetes aún más dificultoso. Sin embargo la influencia comprobada de esta perturbación metabólica es escasa y el único punto a recomendar sería el de utilizar como medida exclusivamente la hemoglobina glicosilada que sería la menos influenciada por los trastornos de carbamilación observados en la uremia. (22) En pacientes no hipertensos, el paso de normo a microalbuminuria parece puede estar relacionado con la pérdida del oportuno descenso de la Tensión Arterial durante la noche ("non-dipping" patients). Se puede decir que en diabéticos tipo 1 susceptibles de desarrollar una microalbuminuria, un aumento de la Tensión Arterial 30

30 sistólica durante el sueño precede al incremento en la albuminuria. En otras palabras, cuando el diabético presenta el descenso normal de la Tensión Arterial durante la noche es muy probable que no desarrolle una microalbuminuria. Incluso un rápido paso de microalbuminuria a proteinuria se ha descrito en algún grupo de enfermos "non-dippers". (2,7,13,21) La diabetes y la nefropatía cuando se inicia la fase de insuficiencia renal interactúan en un doble sentido: el descontrol de la diabetes incide junto con otros factores en la progresión de la Insuficiencia Renal y a su vez la presencia de Insuficiencia Renal, sobre todo cuando el filtrado cae por debajo de 40 ml/min., perturba el metabolismo hidrocarbonado y dificulta el control de la glicemia. (15) Valoración de la microalbuminuria La micro albuminuria, estadio inicial de la proteinuria, de acuerdo a la clasificación de Mogensen, es definida como la tasa urinaria de excreción de albuminuria de mg/min. predictivo del desarrollo de lesión renal diabética, asociado además a otras complicaciones diabéticas, especialmente enfermedad cardiovascular. Muchas de estas alteraciones se explican por disfunción endotelial, hipertensión, anormalidades del metabolismo de lípidos, resistencia a la insulina, fumadores y glucosilación de proteínas, la proteinuria ayuda más a predecir el desarrollo de nefropatía diabética en los pacientes insulino-dependientes, pero también es de ayuda en los no insulino - dependientes, sin embargo en este grupo parece predecir mejor el riesgo cardiovascular. (23) Se ha correlacionado la microalbuminuria con la disfunción endotelial, la retinopatía y la enfermedad cardiovascular, además de la lesión renal. La hiperfiltración glomerular y la elevación de la presión hidrostática glomerular puede contribuir a la nefropatía diabética, estando involucrados diversos mecanismos neurohormonales como el sistema renina - angiotensina y el sistema nervioso simpático. Existe una interrelación de vías metabólicas y hemodinámicas en la microcirculación renal del diabético. Los inhibidores de estas vías han aumentado el entendimiento para el desarrollo de nuevas opciones en el tratamiento de la 31

31 nefropatía diabética. (24) Valoración de la función renal En la enfermedad renal debida a diabetes mellitus, se ha demostrado que un adecuado control de la glicemia y la Hipertensión Arterial modifica la evolución hacia la falla renal terminal. La evaluación mediante microalbuminuria para identificar y tratar temprana y oportunamente la nefropatía diabética, es controversial, en cuanto a costos de laboratorio y medicación, pero se ha encontrado que la detección precoz y tratamiento con IECAs retarda el paso de micro a microalbuminuria de uno a seis años. Las diferentes modalidades de tratamiento antihipertensivo en nefropatía diabética han demostrado que los calcio antagonistas y los IECAs disminuyen la microalbuminuria y la progresión a la falla renal terminal mejor que los diuréticos de asa y los beta bloqueadores; además son mejor tolerados y producen menos efectos adversos. (22) Terapias de reemplazo renal La elección del método de reemplazo o llamado también terapia renal sustitutiva es usado como un soporte de vida en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal con el objetivo de mejorar el déficit del funcionamiento renal, considerando su elección en los siguientes casos: daño renal agudo I o II con deterioro rápido de la función renal.(25) Diálisis Diálisis peritoneal Desde hace ya más de 20 años, se tiene disponible la alternativa de una diálisis que le permita al paciente mantener una autonomía tal que dicho procedimiento sea hecho en casa o en su sitio de trabajo. Esa modalidad es la diálisis peritoneal continua ambulatoria, (24) Se ha llegado a tener varias modalidades que facilitan las actividades diurnas 32

32 como la diálisis nocturna automatizada. Su morbilidad es similar a la de la hemodiálisis. Está indicada en nefrópatas terminales de actividad importante, sin limitaciones visuales, adecuadas condiciones ambientales de higiene en el hogar con pared abdominal sana, hipertensos severos, cardiópatas; en general las limitaciones al método son pocas; por el contrario, facilita la adhesión al tratamiento de una manera eficiente. (24) Las contraindicaciones objetivas son enfermedad intestinal activa, anomalías de la pared abdominal, enfermedad pulmonar restrictiva, incapacidad de aprendizaje del método. Dentro de las complicaciones se puede mencionar la presencia de infección por depresión de su sistema inmune por el acceso al romperá las barreras de la piel. Los pacientes en espera de trasplante renal son excelentes candidatos para esta modalidad de tratamiento. (23) Hemodiálisis Es un método de fácil acceso en situaciones de emergencia, como también en circunstancias de tratamiento a largo plazo; tiene como inconvenientes la labilidad hemodinámica que puede generar en pacientes con cardiopatía (Nivel de Evidencia I, Recomendación Grado A). Si se trata de terapia crónica, idealmente debe construirse un acceso vascular nativo para evitar infecciones y reacciones de cuerpo extraño. Tiene limitaciones, como lo nutricional en cuanto a líquidos, la necesidad de tratamiento hospitalario y la disminución en la capacidad laboral productiva, por el tiempo que se requiere para el procedimiento.(24) Trasplante renal El trasplante renal ha sido una modalidad de reemplazo en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, utilizada hace más de treinta años, pero desde hace 12, son mejor los resultados con el advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, mejor conocimiento de la inmunobiología del injerto y el fenómeno de rechazo, nuevas técnicas de preservación de órganos, métodos diagnósticos y terapéuticos nuevos para detectar y tratar las complicaciones (Nivel 33

33 de Evidencia I, Recomendación Grado A). (24) La mayoría de los pacientes en lista de espera, están en edad productiva entre años, puesto que una de las contraindicaciones es pacientes añosos o corto pronostico de vida. La evaluación pre- trasplante debe ser cuidadosamente realizada para obtener un buen resultado a largo plazo se deben considerar aspectos generales, como el estado de los diferentes sistemas, excluirse enfermedad infecciosa activa o latente con potencialidad de reactivación por inmunosupresión, al igual que en mayores de 45 años la existencia de cáncer a nivel urológico, genital, colon, estómago y pulmón. La evaluación inmunológica básica y de HLA debe tener una categoría óptima y realizar controles de calidad por terceros experimentados en el campo, con técnicas moleculares basadas en DNA para la tipificación del HLA, anticuerpos citotóxicos con complemento de suero de conejo y globulina antihumanas, así como la citometría de flujo que facilita la detección de anticuerpos citotóxicos a concentraciones muy bajas. (25) Existen diferentes protocolos de tratamiento para el trasplante, dependiendo de la disponibilidad de los medicamentos y los criterios propios de cada grupo, determinados por su nivel de experiencia (2). 34

34 3 METODOLOGIA 3.1 Justificación de la elección del método Se realizó un estudio observacional descriptivo, transversal debido a que el estudio estimara el porcentaje de pacientes a partir de la revisión de una base de datos electrónica de la institución 3.2 Diseño de la investigación Criterios y procedimientos de selección de la muestra o participantes del estudio La población diana estará conformada por pacientes con Nefropatía Diabetica de 18 a 99 años, que fueron atendidos en el Servicio de Nefrología del hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. La población de estudio estará integrada por aquellas pacientes que cumplan con los siguientes criterios de selección: Criterios de inclusión Atención en el periodo 1 de enero a 31 de diciembre de Expediente clínico completo que permita establecer el diagnóstico final de la lesión Insuficiencia Renal Crónica Terminal desarrollada en el periodo de estudio Criterios de exclusión Pacientes que desarrollaron Insuficiencia Renal Crónica Terminal por otras 35

35 patologías. Debido a la estimación del tamaño de la muestra se elegirá de manera no aleatoria todos los pacientes considerados como población de estudio Técnica de recolección de la información Para la recolección de la información se procedió a revisar en el sistema informático todos los pacientes que fueron atendidos en el servicio de Nefrología en el periodo en estudio, por presentar Nefropatía Diabética. Una vez identificadas las historias clínicas se procederá a la revisión de los expedientes con el propósito de establecer cuáles son los pacientes que presentaban Insuficiencia Renal Crónica Terminal y se procederá al llenado del formulario de recolección de información diseñado para el efecto. Una vez que se halla llenado el formulario, los datos deberán ser incorporados a una base de datos electrónica para su posterior clasificación y tabulación, luego de lo cual podrán ser presentados Técnicas de análisis de la información Para el reporte de las características categóricas de la población se utilizaron frecuencias simples, porcentajes, Para la presentación de las características numéricas se emplearon promedios, desviación estándar y promedio. 36

36 4 RESULTADOS En el Hospital Teodoro Maldonado Carbo la incidencia de nefropatía diabética entre pacientes con insuficiencia renal crónica terminal fue del 30,07%. (Gráfico y tabla 4-1) Gráfico 4-1: Incidencia de nefropatía diabética ente pacientes con insuficiencia renal crónica terminal atendidos en el hospital Teodoro Maldonado. Periodo ,07% 69,93% Insuficiencia renal crónica Nefropatía diabética Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez Tabla 4-1: Incidencia de nefropatía diabética ente pacientes con insuficiencia renal crónica terminal atendidos en el hospital Teodoro Maldonado. Periodo 2012 Patología f % Insuficiencia renal crónica ,93% Nefropatía diabética 43 30,07% total ,00% Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez 37

37 frecuencia El estudio investigativo se realizo en pacientes desde los 18 hasta los 99 años en donde se obtuvieron como resultados que los grupos con mayor cantidad de casos fueron el de 58 a 67 años en un 37.2% seguido por el grupo de 68 A 77 año en 30.2% s. El promedio de edad fue de 65,35 ± 10,26 años, comprobando que en paciente de 18 años no hubo presencia de la enfermad (Gráfico y Tabla 4-2) Gráfico 4-2: Distribución por edad de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética ,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 37,2% 30,2% 16,3% 14,0% 0,0% 0,0% 2,3% años Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez Tabla 4-2: Distribución por edad de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética años f % ,0% ,0% ,3% ,3% ,2% ,2% ,0% ,0% total ,0% Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez 38

38 La distribución de género en esta patología fue más frecuente en el hombre con 65.12% en relación a las mujeres que representaron un 34.88% (Gráfico y tabla 4-2) Gráfico 4-3: Distribución por género de los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética ,88% 65,12% masculino femenino Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez Tabla 4-3: Distribución por género de los casos de insuficiencia renal crónica termina y nefropatía diabética patología f % masculino 28 65,12% femenino 15 34,88% total ,00% Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez 39

39 frecuencia El periodo de tiempo transcurrido desde la presentación de la patología base hasta el desarrollo a Insuficiencia renal crónica es de 20 a 29 años en un porcentaje de 44.2%. (Gráfico y Tabla 4-4). Gráfico 4-4: Distribución por años de evolución los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética ,0% 40,0% 35,0% 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% años Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez Tabla 4-4: Distribución por años de evolución los casos de insuficiencia renal crónica terminal y nefropatía diabética Años de f % evolución ,7% ,5% ,2% ,7% ,7% ,3% total ,0% Fuente :Estadísticas Hospital Teodoro Maldonado Carbo Responsable: Karina Vélez 40