COMO MEJORAR LOS RESULTADOS DE FIV

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1 COMO MEJORAR LOS RESULTADOS DE FIV Dr. L. Alfonso de la Fuente Hernández Instituto Europeo de Fertilidad. Madrid La mejora de los resultados de las técnicas de reproducción asistida (TRA) es una preocupación constante de los profesionales de la reproducción. Los fallos son de origen mutifactorial y por tanto difíciles de valorar. No cabe duda que el factor más importante es la calidad embrionaria, la cual a su vez depende fundamentalmente de la edad de los gametos. Es por ello que la cuestión más importante será como conseguir buenos embriones a partir de los gametos y que estos sean óptimos de cara a sus posibilidades de implantación. El objetivo final de las técnicas de reproducción asistida es conseguir una gestación con el resultado de un recién nacido sano, a ser posible partiendo de un solo embrión obtenido por la unión de un ovocitos maduro y un espermatozoide de aspecto y funcionalidad normales. 1 folículo ovocito embrión embarazo único R.N. sano La respuesta a este dilema es doble: Seleccionar las pacientes con una probabilidad razonable de éxito Disponer de un Laboratorio bien equipado (personal y material) que ofrezca una elección razonable de las diferentes TRA. El motivo central de la presentación irá referido fundamentalmente a los que se puede hacer desde el punto de vista clínico para mejorar los resultados

2 de FIV, sin olvidar que el estudio global de los pacientes supone un consenso clinicobiológico cuya finalidad es proponer la solución que mejor se adapte al problema que estamos tratando, intentando la técnica menos agresiva y que ofrezca unas posibilidades reales de éxito. Los factores a tener en cuenta se dividen en dos grandes grupos: factores pre y postratamiento, o lo que es lo mismo valoración previa de los pacientes y metodología de la inducción de la ovulación. 1. VALORACION PREVIA DE LOS PACIENTES: a. Edad materna y paterna b. Valoración genética c. Reserva ovárica d. Receptividad uterina 2. METODOLOGIA DE LA INDUCCION DE LA OVULACION a. Protocolos de inducción I. Programación II. RH III. IV. Gestión de los agonistas/antagonistas de Gn- Empleo de Gonadotropinas Tratamientos adyuvantes i. HCG ii. iii. iv. Interés de la LH Testosterona Hormona de crecimiento v. Ovarios poliquísticos b. Optimización de la transferencia embrionaria

3 3. VALORACION PREVIA DE LOS PACIENTES: a. Edad: EDAD PATERNA: Durante muchos años la edad paterna ha sido considerada como un factor de escasa importancia en la reproducción humana. Sin embargo, cada vez más existen trabajos que achacan un papel importante de la misma, en la posibilidad de gestación (existe una menor tasa de embriones que evolucionan a blastocisto) como en la de que este se desarrolle con normalidad. Parece que el límite aconsejable está en los 50 años, ya que edades superiores se acompañan de un peor resultado en el desarrollo de la gestación, mayor tasa de malformaciones (cardiopatías, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, sdr. Down, etc.). EDAD MATERNA Está perfectamente establecido que la edad materna es una de las variables más importantes que predicen el resultado de una TRA. En consecuencia y a pesar de las mejoras acaecidas en los últimos años, podemos afirmar que las mujeres con más de 35 años van a tener menos posibilidad de tener hijos. Este grupo de edad supone el grupo mayoritario de pacientes en tratamiento y deben ser informadas de su situación, ya que las posibilidades de éxito con los tratamientos son: 41-43% para mujeres menores de 35 años 33-36% para mujeres de 35 a 37 años 23-27% para mujeres de 38 a 40 años 13-18% para mujeres de más de 41 años

4 4. VALORACIÓN GENÉTICA: Actualmente se están identificando muchos genes que intervienen en el desarrollo y la función del eje hipofisario-gonadal. Sin embargo, en este momento no es posible realizar el estudio genético de todos los genes que intervienen en la fertilidad humana, y debe de indicarse el estudio dependiendo de las características clínicas de la pareja, de la prevalencia y del riesgo de transmisión de la enfermedad. La evaluación del origen genético de la esterilidad y la realización del consejo genético adecuado en cada caso evitan exploraciones y tratamientos innecesarios a pacientes estériles y asesoran sobre la posible transmisión de la alteración genética a los descendientes. 5. RESERVA OVÁRICA: Permiten predecir la respuesta ovárica, adaptar los protocolos de inducción y descartar las pacientes con bajas o nulas posibilidades de embarazo. - Factores hormonales: FSH, Estradiol, inhibina, hormona antimulleriana (AMH) en día 3º del ciclo, tienen un valor predictivo ampliamente demostrado. De ellos, parece que la AMH es la más apropiada. - Ecografía: La valoración del número de folículos antrales, con poca variabilidad a lo largo del ciclo, así como el volumen ovárico se correlacionan con el número de folículos puncionados. Su valor umbral es de 4 folículos antrales (FA), por debajo de los cuales, aunque la FSH sea normal, la tasa de embarazo es casi nula. También se ha valorado el flujo ovárico estromal y su fuerza pronostica es equivalente al recuento de FA. 6. RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL: Aproximadamente 50% de los embriones llegan a la etapa de blastocisto y solo 25% implantan, siendo la implantación el fenómeno mas enigmático de la reproducción.

5 La evaluación ecográfica del endometrio ha constituido un gran foco de atención en lo que respecta al análisis de los factores que influyen en la implantación. Sin embargo, su evaluación es compleja y se basa en: - Morfología cambiante a lo largo del ciclo. - Grosor endometrial, que debe ser superior a 7 mm, preferiblemente entre 11 y 15 mm. Los tratamientos más propuestos para mejorar son el Estradiol micronizado por vía vaginal, antioxidantes, factor estimulante de la colonia de granulocitos (G-CSF), arginina, sildenafilo (Viagra), etc. Los cambios cíclicos en la perfusión uterina y la angiogénesis endometrial desempeñan un papel crítico en el crecimiento endometrial y en la implantación, de forma que un flujo inadecuado puede dificultar esta ultima. 7. METODOLOGIA DE LA INDUCCION DE LA OVULACION a. Protocolos de inducción de la ovulación La optimización de los resultados pasa por llevar a cabo una inducción que evite la cancelación por hipo o hiperrespuesta, adaptando las dosis de gonadotropinas y los protocolos al perfil de la paciente. I. Programación. Tiene un doble interés. Por una parte permite una mejor organización del equipo y por otra una mayor uniformidad folicular. Existen datos positivos y negativos con respecto a su repercusión en el éxito de la técnica. II. Gestión de los agonistas/antagonistas de GnRh. Sin duda, a la hora de su valoración hay que tener en cuenta los factores pronósticos más importantes como: Agonistas: Aumento de PRG y LH en día de HCG, empeora el pronostico. Antagonistas: Las cifras de Estradiol y LH durante la fase folicular precoz así como una tasa de PRG en día 2>1,6 ng/ml, debe hacer pensar en no comenzar el tratamiento.

6 Diversos meta-análisis han arrojado resultados contradictorios sobre el empleo de estos fármacos. Sin embargo, parece que aunque los resultados son más favorables al grupo de agonistas, los antagonistas permiten un protocolo sencillo, corto y con una tasas de embarazo satisfactorias. Además, en caso de bajas respondedoras, sí parece que los antagonistas dan mejor resultado que los protocolos largos, pero son menos eficaces que los cortos de agonistas. En la actualidad existen diversas variaciones del tratamiento con antagonistas, con la idea de mejorar sus resultados, comenzando la terapia con FSH en día 2, 7 e incluso 12 del ciclo y antagonista desde 1º día del ciclo, con la idea de comenzar la inducción con unas tasas bajas de LH y PRG. III. Empleo de Gonadotropinas. - Protocolo standard vs adaptado. La tasa de gestación es superior en este último, con una dosis de FSH que varía entre 100 y 250 U, respecto a una dosis fija de 150 UI. - Elección de dosis inicial. Existe consenso en valorar la dosis de inicio sobre todo en función del recuento de folículos antrales, de manera que la dosis de inicio es inversamente proporcional al recuento folicular. Otros datos avalorar son la edad, el cociente FSH/LH y volumen ovárico. Como pautas orientativas podrían ser: * Normorespondedoras: Agonista largo+fsh ( UI/d) desde día 3º o ACO (3 semanas)+ FSH ( UI/d) desde día 3º + Antagonista desde folículo 14 mm. * Hiperrespondedoras: Agonista largo+fsh (150 UI/d) desde día 3º o ACO (3 semanas)+ FSH (150 UI/d) desde día 3º + Antagonista desde folículo 14 mm. * Bajas respondedoras: FSH: 450 UI/d o FSH+HMG con agonista en fase lútea y detenido en día 1º, microflare-up desde día 2º o antagonista cuando el folículo llega a 14 mm.

7 IV. Tratamientos adyuvantes. Destinados a mejorar la calidad ovocitaria. - HCG: El empleo de pequeñas dosis diarias de HCG (50 UI/d) al final de la fase folicular o de una dosis de 250 µg el primer día del ciclo, seguido de FSH 225 UI/d con antagonistas cuando un folículo es mayor de mm. - LH: Su aporte al final de la fase folicular parece favorecer el crecimiento de los folículos más grandes y la atresia de los inferiores a 10 mm, sobre en pacientes con una respuesta inicial insuficiente o con nivel de LH bajo después de la desensibilización hipofisaria. - Testosterona: El empleo de andrógenos en las fases precoces de la estimulación ovárica tendría su base fisiológica en la impregnación del ovario por los andrógenos, como precursores de estrógenos, que sensibilizarían los receptores foliculares, fundamentalmente FSH, para de esta forma favorecer el crecimiento y desarrollo de un mayor número de folículos en bajas respondedoras. Los resultados clínicos son contradictorios, si bien parece que en aquellas pacientes con estudio hormonal normal, podría mejorar el reclutamiento folicular - GH: La hormona del crecimiento se ha propuesto como tratamiento adyuvante en las pacientes bajas respondedoras. Con resultados e en cierto sentido contradictorios, el análisis Cochrane de 2003 sobre este asunto, encontraba que la tasa de nacimiento se encontraba aumentada en bajas respondedoras, pero no valía la pena utilizarlo en otro tipo de pacientes. En general el empleo de GH se hace a dosis entre 4 y 8 UI, acompañado de FSH desde el día 3º del ciclo. - SOPQ: Al tratarse de una patología con entidad propia y con alto riesgo de hiperestimulación ovárica, es de gran importancia conseguir una respuesta adecuada con el empleo de gonadotropinas a dosis bajas. Como pautas adyuvantes se

8 ha propuesto el empleo de: Metformina, Inositol, coasting o disparo de la ovulación con análogo e GnRH. b. Optimización de la transferencia embrionaria La transferencia embrionaria es la etapa de la FIV con mayor carga emocional para la pareja. Además, supone un paso crucial para el resultado del ciclo FIV, de manera que se deben poner en marcha todos los mecanismos necesarios para que esta sea lo meno cruenta posible, como son: - Transferencia de prueba. - Control ecográfico abdominal o vaginal del catéter de transferencia. - Aspiración del moco cervical. - Comienzo de la Progesterona dos días antes del transfer como agente tocolítico. - Depositar los embriones a una distancia entre 10 y 20 mm del fondo uterino. También se ha propuesto el empleo de inhibidores de la prostaglandina, transfer secuencial (los días +2 ó +3 y +5), transfer lento e intermitente, cerrar el cérvix con el espéculo durante 5-7 minutos, etc. c. Optimizar la fase lútea La suplementación con Progesterona en la fase lútea es algo completamente establecido. La suplementación con HCG no mejora los resultados y aumenta el riesgo de hiperestimulación en casos de alta respuesta. El empleo de Estrógenos está sujeto a controversia, aunque parece mejorar el resultado en pacientes sometidas a protocolo largo con agonistas.

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