Resumen. Resumen en términos sencillos

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1 Huib AAM Van Vliet, Marjolein Raps, Laureen M Lopez, Frans M Helmerhorst Cómo citar la revisión: Van Vliet H, Raps M, Lopez L, Helmerhorst F. Anticonceptivos orales cuatrifásicos versus monofásicos para la anticoncepción (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Los anticonceptivos orales cuatrifásicos se desarrollaron para reducir los efectos adversos de los anticonceptivos orales y se presentan como más fisiológicos ya que imitan el ciclo natural. Sin embargo, las desventajas indicadas de los anticonceptivos orales cuatrifásicos incluyen un posible aumento del riesgo de errores en la administración de las píldoras provocado por la variedad de píldoras de colores diferentes, las complicadas instrucciones para ponerse al día cuando se pierde una píldora, el precio más elevado y la inferioridad potencial en cuanto a los efectos secundarios. Objetivos Comparar la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios leves y la aceptabilidad de las píldoras anticonceptivas cuatrifásicos versus las píldoras anticonceptivas monofásicas. Estrategia de búsqueda Se buscaron en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, POPLI- NE, ClinicalTrials.gov e ICTRP ensayos que compararan píldoras cuatrifásicas con píldoras monofásicas. Se estableció contacto con investigadores y fabricantes de anticonceptivos orales cuatrifásicos para identificar estudios adicionales. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan anticonceptivos orales cuatrifásicos con monofásicos. Los ensayos tenían que informar sobre la eficacia anticonceptiva, los patrones de hemorragia, los efectos secundarios leves, la facilidad de uso o la interrupción del ensayo. Se excluyeron los estudios donde la intervención se utilizó principalmente como tratamiento para los trastornos o se administró por menos de tres ciclos consecutivos. Obtención y análisis de los datos Dos revisores extrajeron los datos y los introdujeron en Rev- Man. La calidad metodológica de los ensayos incluidos se evaluó de forma crítica. Para las variables continuas se calculó la diferencia de medias ponderada con intervalos de confianza (IC) del 95% y se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Para las variables dicotómicas se calculó el cociente de riesgos con IC del 95% y se utilizó un modelo de efectos aleatorios. Resultados principales Se incluyó un ECA doble ciego con un diseño de doble simulación (double dummy) que comparó un anticonceptivo oral combinado cuatrifásico con dienogest y valerato de estradiol, con un anticonceptivo oral combinado monofásico que contenía levonorgestrel y etinilestradiol. La eficacia anticonceptiva, la hemorragia intracíclica y la interrupción debida a los efectos secundarios fueron similares para las píldoras cuatrifásicas y monofásicas. El número de mujeres que presentó hemorragia de privación fue mayor en el grupo con monofásico en comparación con el grupo cuatrifásico. Las usuarias de las píldoras cuatrifásicas informaron menos días de hemorragia / hemorragia en manchas y menos episodios de hemorragia / hemorragia en manchas que las usuarias de las píldoras monofásicas pero el informe no especificó si la hemorragia / hemorragia en manchas fue programada o no programada. Más mujeres que utilizaron anticonceptivos orales cuatrifásicos informaron dolor mamario en comparación con las mujeres que utilizaron anticonceptivos orales monofásicos. Conclusiones de los autores Las pruebas disponibles no son suficientes para determinar si los anticonceptivos orales cuatrifásicos difieren de los monofásicos en la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios leves y la aceptabilidad. Se necesitan estudios que comparen los anticonceptivos orales cuatrifásicos y monofásicos con un tipo de progestágeno y estrógeno idénticos para determinar si el enfoque cuatrifásico difiere del enfoque monofásico. Para determinar si los anticonceptivos orales cuatrifásicos tienen una ventaja sobre el anticonceptivo oral de primera elección actual se indica realizar estudios que comparen las píldoras cuatrifásicas con las píldoras monofásicas que contienen 30 µg de etinilestradiol. Hasta entonces, se recomiendan las píldoras monofásicas que contienen 30 µg de estrógeno como la primera elección para las mujeres que comienzan el uso de anticonceptivos orales. Resumen en términos sencillos Píldoras anticonceptivas con tres fases versus una fase Las píldoras anticonceptivas estándar contienen dos hormonas: progestágeno y estrógeno. Las píldoras anticonceptivas de una fase contienen la misma dosis de progestágeno y estrógeno todos los días. Las píldoras anticonceptivas de cuatro fases contienen cantidades diferentes de progestágeno y estrógeno en diferentes días. Esta revisión analizó cuán bien funcionan las píldoras anticonceptivas de una fase y las píldoras anticonceptivas de cuatro fases para prevenir el embarazo, con qué frecuencia causan problemas de hemorragia, con qué frecuencia las usuarias presentan efectos secundarios y cuántas mujeres interrumpen el uso de las píldoras. Se realizó una búsqueda computarizada de ensayos controlados aleatorios que compararan las píldoras anticonceptivas de cuatro fases con las píldoras anticonceptivas de una fase. También se les escribió a los investigadores y fabricantes de píldoras anticonceptivas en busca de otros ensayos. Los estudios tenían que informar sobre el embarazo, los problemas de hemorragia, los efectos secundarios o la interrupción del uso de las píldoras. No se incluyeron los estudios donde las píldoras se utilizaron como un tratamiento para trastornos como el acné, el hirsutismo, el síndrome de ovario poliquístico, los problemas de hemorragia o la endometriosis, o donde las píldoras se administraron durante menos de tres meses. Se evaluó si los estudios se realizaron de forma adecuada. Se incluyó un estudio que comparó una píldora de cuatro fases combinada del progestágeno dienogest y el estrógeno valerato de estradiol con una píldora de una fase combinada del progestágeno levonorgestrel y el estrógeno etinilestradiol. Las píldoras anticonceptivas de cuatro fases y las píldoras anticonceptivas de una fase tuvieron tasas de embarazo similares. El número de mujeres con pérdida sanguínea en el período entre dos menstruaciones fue similar para las píldoras de cuatro fases y las píldoras de una fase. Más mujeres que utilizaron las píldoras anticonceptivas de una fase tuvieron menstruación en comparación con las mujeres que utilizaron las píldoras anticonceptivas de cuatro fases. El número de mujeres que interrumpió el uso de las píldoras debido a los efectos secundarios fue similar para las píldoras de cuatro fases y las píldoras de una fase. El dolor mamario se informó con mayor frecuencia en las mujeres que utilizaron las píldoras anticonceptivas de cuatro fases que en las mujeres que utilizaron las píldoras anticonceptivas de una fase. 2

3 La presencia de sólo un estudio hizo que fuera imposible comparar adecuadamente las píldoras anticonceptivas de cuatro fases con las píldoras anticonceptivas de una fase. Se necesitan más estudios para determinar si las píldoras de cuatro fases tienen ventajas sobre las píldoras de una fase. Hasta entonces, se recomiendan las píldoras de una fase que contienen 30 µg de estrógeno para las mujeres que comienzan a utilizar las píldoras anticonceptivas. Antecedentes Desde la introducción de los anticonceptivos orales combinados en los años sesenta, el desarrollo de nuevos anticonceptivos hormonales se ha centrado en reducir los efectos adversos mientras se mantienen los efectos beneficiosos. Se han utilizado cuatro enfoques para reducir los efectos adversos de los anticonceptivos orales y aumentar el cumplimiento: (i) disminución de la dosis de esteroide, (ii) desarrollo de esteroides nuevos, (iii) desarrollo de fórmulas y regímenes de administración nuevos y (iv) el desarrollo de nuevas vías de administración. Inicialmente los anticonceptivos orales contenían una dosis fija de estrógeno y progesterona durante 21 días: por lo que se les llamó preparaciones monofásicas. Para proporcionar un mejor control del ciclo en los años setenta y ochenta se crearon los anticonceptivos orales bifásicos y trifásicos (Speroff 2001). Estas preparaciones constan de dos o tres fases, cada una con una dosis diferente de progesterona y, en algunas preparaciones, diferentes dosis de estrógeno. En la primera fase los niveles de progestágeno son bajos, seguida de una dosis mayor de esteroides en la segunda y tercera fases. Hasta la fecha no se han demostrado efectos beneficiosos del enfoque bifásico ni trifásico en comparación con el enfoque monofásico (van Vliet 2006A; van Vliet 2006B). Recientemente se ha introducido el primer anticonceptivo oral cuatrifásico. La justificación para el desarrollo del enfoque cuatrifásico fue mejorar los patrones insatisfactorios de hemorragia observados con los anticonceptivos orales monofásicos y bifásicos que contienen 17#-estradiol (Fruzzetti 2010; Hoy 2009; Jensen 2010). Además, el enfoque cuatrifásico se presenta como más fisiológico ya que imita el ciclo natural (Prescrire 2010; Qlaira website). Hay datos limitados disponibles sobre la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia y los efectos adversos de los anticonceptivos orales cuatrifásicos. Descripción de la intervención Los anticonceptivos orales combinados constan de un componente de progestágeno y un componente de estrógeno. Las preparaciones monofásicas contienen la misma dosis de progestágeno y de estrógeno todos los días. En los anticonceptivos orales multifásicos, la dosis de progestágeno, y en algunas preparaciones la dosis de estrógeno, varía durante el ciclo. Actualmente hay una preparación cuatrifásica en el mercado. Este anticonceptivo oral contiene 3 mg de valerato de estradiol los días uno y dos; 2 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol los días tres a siete; 3 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol los días ocho a 24; 1 mg de valerato de estradiol los días 25 y 26; y placebo los días 27 y 28. De qué manera podría funcionar la intervención Los anticonceptivos orales combinados impiden la ovulación al inhibir la secreción de gonadotrofina (Speroff 2001). La ovulación se suprime principalmente mediante el componente progestágeno, que impide el aumento de la LH al inhibir la secreción de la hormona luteinizante (LH). El componente estrógeno suprime la secreción de la hormona foliculoestimulante (FSH), pero su función principal es estabilizar el endometrio para disminuir la hemorragia en manchas y la hemorragia intermenstrual. Otros efectos anticonceptivos del componente progestágeno incluyen el espesamiento del moco cervical y la modificación del endometrio en un lecho decidualizado con glándulas atrofiadas. Por qué es importante realizar esta revisión Hay datos limitados disponibles sobre la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia y los efectos adversos de los anticonceptivos orales cuatrifásicos. Los efectos beneficiosos indicados del anticonceptivo oral cuatrifásico que contiene dienogest y 17#-estradiol incluyen mejores patrones de hemorragia y efectos favorables sobre las variables metabólicas y hemostáticas (Fruzzetti 2010; Mansour 2009; Parke 2008A; Parke 2008B). Sin embargo, las desventajas de los anticonceptivos orales cuatrifásicos incluyen un posible aumento del riesgo de errores en la administración de las píldoras provocado por la variedad de píldoras de colores diferentes, las complicadas instrucciones para ponerse al día cuando se pierde una píldora, el precio más elevado y la inferioridad potencial en cuanto a los efectos secundarios (Prescrire 2010). Se revisó sistemáticamente la bibliografía para resumir las pruebas disponibles sobre los efectos beneficiosos y las desventajas del enfoque cuatrifásico. Los resultados de la revisión sistemática pueden ayudar a los profesionales sanitarios a asesorar a las mujeres que eligen entre las alternativas anticonceptivas. Un resumen de las pruebas disponibles también puede ser útil para los investigadores al planificar los estudios futuros. Objetivos El objetivo de esta revisión fue comparar la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios leves y la aceptabilidad de los anticonceptivos orales cuatrifásicos versus los monofásicos. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios en cualquier idioma. Se excluyeron los ensayos no aleatorios. Tipos de participantes Se incluyeron todas las mujeres en edad reproductiva reclutadas en ensayos controlados aleatorios. Los criterios de elegibilidad fueron los utilizados por los investigadores. Se incluyeron mujeres que comenzaban a utilizar anticonceptivos orales así como mujeres que cambiaban a los anticonceptivos orales. Tipos de intervenciones Las intervenciones incluyeron cualquier anticonceptivo oral cuatrifásico comparado con cualquier anticonceptivo oral monofásico utilizado para prevenir el embarazo. Se excluyeron los estudios donde la intervención se utilizó principalmente como tratamiento para trastornos, p.ej. acné, hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico, dismenorrea, menorragia o endometriosis. Las intervenciones tenían que ser aplicadas por un mínimo de tres ciclos consecutivos para ser elegibles para inclusión. 3

4 Tipos de medida de resultado Medidas de resultado principales El resultado principal fue el embarazo. No se incluyeron los estudios que se centraron en el crecimiento folicular o la ovulación. Medidas de resultado secundarias Otros resultados fueron los patrones de hemorragia, los efectos secundarios leves, la facilidad de uso y la interrupción del ensayo. Se excluyeron los estudios que se centraron principalmente en medidas de resultado metabólicas y hemostáticas. Las definiciones de índices de hemorragia fueron las especificadas por los autores. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Sólo se identificó un ensayo con 804 mujeres que comparó un anticonceptivo oral combinado cuatrifásico con 3 mg de valerato de estradiol los días uno y dos; 2 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol los días tres a siete; 3 mg de dienogest y 2 mg de valerato de estradiol los días ocho a 24; 1 mg de valerato de estradiol los días 25 y 26; y placebo los días 27 y 28, con un anticonceptivo oral combinado monofásico con 100 µg de levonorgestrel y 20 µg de etinilestradiol los días uno a 21 y placebo los días 22 a 28 (Ahrendt 2009). Los resultados fueron eficacia anticonceptiva, patrón de hemorragia, efectos secundarios e interrupción debido a efectos secundarios. Las usuarias de los anticonceptivos orales cuatrifásicos tuvieron menores probabilidades de presentar hemorragia de privación en comparación con las usuarias de los anticonceptivos orales monofásicos. Además, la duración y la intensidad de la hemorragia de privación fue menor en el grupo de mujeres que utilizó anticonceptivos orales cuatrifásicos. En el grupo de usuarias de las píldoras cuatrifásicas más mujeres informaron dolor mamario en comparación con el grupo de usuarias de las píldoras monofásicas. La eficacia anticonceptiva, la hemorragia intracíclica y la interrupción debido a efectos secundarios no difirieron entre los dos grupos. Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia La presencia de sólo un estudio con 804 mujeres en siete ciclos de tratamiento hizo que fuera imposible comparar adecuadamente el enfoque cuatrifásico con el enfoque monofásico en cuanto a la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios y la interrupción debido a los efectos secundarios. Las dos preparaciones estudiadas difirieron en el contenido de progestágeno y estrógeno. Debido a que se considera que el progestágeno, al igual que el tipo de estrógeno, afecta el control del ciclo, las diferencias observadas en el patrón de hemorragia se podrían explicar (parcialmente) por las diferencias en el tipo de progestágeno y estrógeno, en lugar del enfoque fásico. Además, el anticonceptivo oral cuatrifásico se comparó con un anticonceptivo oral monofásico que contenía 20 µg de etinilestradiol. Se ha mostrado que las píldoras anticonceptivas que contienen 20 µg de etinilestradiol provocan más trastornos en la hemorragia e interrupción debido a los efectos secundarios que las píldoras anticonceptivas que contienen más de 20 µg de etinilestradiol (Gallo 2011). Calidad de la evidencia El estudio se caracterizó por un método adecuado de generación de la secuencia aleatoria de asignación, se informó que fue doble ciego y tuvo tasas bajas de interrupción. Las limitaciones de la calidad metodológica del ensayo incluyeron que no se describió el uso ni el método de ocultación de la asignación, no se describió quién se mantuvo sin conocimiento del tratamiento asignado, se excluyeron participantes después de la asignación al azar y el fabricante de la píldora cuatrifásica financió el ensayo. Los métodos inadecuados de ocultación de la asignación y la exclusión de participantes después de la asignación al azar pueden dar lugar a sesgos (Schulz 1995; Schulz 2002). Es más probable que los estudios patrocinados por compañías farmacéuticas presenten resultados que favorecen al patrocinador, comparados con los estudios financiados por otras fuentes (Als-Nielsen 2003; Lexchin 2003). Sesgos potenciales en el proceso de revisión No fueron evidentes sesgos potenciales en el proceso de revisión. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Además del ensayo controlado aleatorio incluido se han realizado dos ensayos multicéntricos no comparativos que evaluaron la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios leves, la interrupción temprana y la satisfacción durante el uso del anticonceptivo oral cuatrifásico con dienogest / valerato de estradiol (Nelson 2009; Palacios 2010). Ambos estudios fueron financiados por el fabricante de la píldora cuatrifásica. Un estudio se publicó en una revista revisada por pares (Palacios 2010). En este estudio ocurrieron 13 embarazos durante ciclos del uso de la píldora cuatrifásica con dienogest / valerato de estradiol (Índice Pearl 0,73). No se informaron datos sobre el patrón de hemorragia. El artículo describe que 272 de las 1377 usuarias del anticonceptivo oral con dienogest / valerato de estradiol (19,8%) informaron efectos adversos relacionados con el tratamiento; el dolor mamario se mencionó con más frecuencia (50 usuarias; 3,6%). Durante el estudio 140 participantes (10,2%) interrumpieron temprano debido a los efectos adversos. Todos las revisiones, que son narrativas, dependen del ensayo aleatorio incluido y de dos ensayos no comparativos (Fruzzetti 2010 ; Hoy 2009; Jensen 2010). Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Los anticonceptivos orales monofásicos se recomiendan como la primera elección para las mujeres que comienzan el uso de métodos anticonceptivos orales debido la falta de ventajas comprobadas del enfoque cuatrifásico, la mayor complejidad de los regímenes de la píldora cuatrifásica, los costos mayores de los anticonceptivos orales cuatrifásicos y la escasa experiencia con las píldoras cuatrifásicas. En la primera prescripción se prefieren las píldoras monofásicas que contienen 30 µg de estrógeno sobre las píldoras monofásicas que contienen 20 µg ya que estas últimas causan más trastornos en la hemorragia e interrupción (Gallo 2011). Las mujeres que presentan menorragia se pueden beneficiar de los anticonceptivos orales cuatrifásicos, pero el uso continuo de un anticonceptivo oral monofásico para evitar la hemorragia menstrual también puede ser una opción. Implicaciones para la investigación Todas las nuevas preparaciones anticonceptivos se deben comparar en cuanto a la eficacia anticonceptiva, el patrón de hemorragia, los efectos secundarios, las tasas de interrupción 4

5 y los efectos beneficiosos con un valor de referencia (gold standard) en ensayos controlados aleatorios grandes, adecuadamente informados y de alta calidad. Se necesitan estudios que comparen los anticonceptivos orales cuatrifásicos y monofásicos con un tipo de progestágeno y estrógeno idénticos para determinar si el enfoque cuatrifásico difiere del enfoque monofásico. Los ensayos que comparan las píldoras cuatrifásicas con las píldoras monofásicas que contienen 30 µg de etinilestradiol están indicados para determinar si los anticonceptivos orales cuatrifásicos tienen ventajas sobre los anticonceptivos orales ampliamente utilizados actualmente con los cuales los profesionales y las consumidoras tienen vasta experiencia. 5