Dra Claudia Camejo. Prof. Adj. Neurología. Instituto de Neurología.

Transcripción

1 Dra Claudia Camejo. Prof. Adj. Neurología. Instituto de Neurología.

2 ACV en el joven años 7% fallecen por el ACV 14% fallecen a los 6 años 9% recurrencia del ACV 0,4 % IAM 49% asintomáticos Kapelle et al. Stroke, ACV en la mujer Embarazo o periparto ACV y drogas/ fármacos Ergotamínicos Ciclosporina A SSRI asoc con otros VC Drogas para adelgazar Descongestivos nasales Eritropoyetina, tranf GR, IGIV Cocaína, anfetaminas, LSD, marihuana ACO 30/millón (UK)

3 Kithner et al. Neurology 1998.

4 Prevención Primaria paciente con ACO tiene riesgo de ACV? Prevención Secundaria..paciente con ACV puede continuar con ACO? CAUSA? ASOCIACION? Hay una aceptación general entre los investigadores, en que es pequeño pero significativo el riesgo de stroke entre las mujeres que usan ACO

5 Es riesgoso tomar ACO? Cuál es el riesgo? Por cuál mecanismo? El riesgo se vincula a la composición o dosis del ACO? La presentación, gravedad o pronóstico es diferente a otra etiopatogenia de ACV? Existen factores que aumentan el riesgo de stroke? Se puede recomendar algún tipo de ACO? Hay algún estudio o tratamiento especial que se pueda recomendar en los ACV por ACO?

6 Desde la introducción de los ACO, éstos se relacionaron con el riesgo de TV, patología CV y luego con el ACV. Desde el primer reporte Lorentz 1962, y varios estudios posteriores Inman and Vessey 1968, Sartwell et al 1969, Vessey and Doll 1969, Anonimous 1973, Jick et al 1978, Mettinger et al 1984, Chang et al mostraron dificultades para estimar el riesgo de ACV. Población muy pequeña ACV en mujeres entre 15 y 45 años ( 35) Con y sin ACO Con o sin Factores de Riesgo Vascular

7 100 millones de mujeres usan o han usado ACO 50 millones de mujeres en USA son sexualmente activas años y la mitad usan ACO ACO OTRAS Desogestrel Medroxyprogesterona acetate SQ Drospirenone Medroxyprogesterona acetate IM Ethynodriol diacetate Levonorgestrel intrauterina sistem Levonorgestrel Norelgestromin transdermal patch Norethindrone Etonogestrel implantable device Norethindrone acetate Etonogestrel vaginal ring Norgestimate Norgestrel DEBE CONSIDERARSE Tipo de estrógeno-dosis Tipo de progesterona-dosis Vía s de administración: v/o, vaginal, parches Efectos 2arios Acné Hirsutismo Aumento de peso Trombosis Perfil lipídico

8 ACV No se tomaba en cuenta naturaleza de los ACV: isquémicos, hemorrágicos, HSA, AIT, TVC. Ni otros factores de riesgo: HTA, Tabaco, Diabetes, etc La nueva evidencia de los estados protrombóticos hereditarios asociados a los ACO pueden aumentar el riesgo de ACV. La mayoría de los estudios eran observacionales, casocontrol. ACO la formulación de los ACO/ cambios con los años comparación usan ACO/ no usaron nunca ACO antes no usaban / ahora usan usan en el momento del evento / en el pasado

9 NORDIOL NORDETTE TRIQUILAR MIRELLE, FEMIANE, GYNERA, MINIFEM NEOLETTE TRIDETTE DIVINA 21 Y JAZMIN POSTINOR MENSUAL SEMANAL

10 1- >50 ug etinilestradiol o mestranol + progesterona (noretindrona) 2-50 ug estrógenos + nueva progesterona (levonorgestrel) 3-35 ug + nuevas progesteronas ( desogestrel, gestodene, norgestimate)

11 ESTROGENOS/ GESTAGENOS GENERAC TIPO ESTROGENO GESTAGENO MARCA 2 da monofásico Etinilestradiol 50 mcg Levonorgestrel 250 mcg neogynon femexín microgynon trifásico 30/40/30 50/75/150 triquilar monofásico gestodeno mirelle 3 ra = Minifém = Gynera c/drosperid 150 desogestrel 150 = Mercelon Marvelon norgestinato Cilest bifásico 20/ desogestrel Neolette trifásico /215/250 norges Tridette 30 Yazmín

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13 La presentación clínica de un ACV vinculado a ACO no difiere de la presentación de otro ACV, o de un ACV en una mujer joven. Según la naturaleza, los ACV asociados con ACO se pueden presentar en todas sus formas ISQUEMICOS Arteriales Venosos, TVC HEMORRAGICOS HSA Parenquimatosas

14 Hannaford P, et al. Stroke 1994, 25:

15 AUTOR NATURALEZA +50 mcg _ 50 mcg Hannaford 1994 Todos Lidegaard 1993 Isquémico RCGP Isquémico 2.9 _ Europe Isquémico Hemorrágico En desarrollo Isquémico Hemorrágico Petitti 1996 Isquémico Hemorrágico Schwartz 1997 Isquémico Hemorrágico Schwartz 1998 Isquémico Hemorrágico Heinemann 1998 Isquémico Baillargon 2005 Isquémico RATIO 2002 Isquémico Guillum 2000 Isquémico

16 Hannaford P, et al. Stroke 1994, 25:

17 Hannaford P, 1998, British Journal of General Practice

18 WHO Colaborative Study,1996 RIESGO ACV EUROPA EN DESARROLLO EDAD NO PA PREVIA PA PREVIA NO ACO < ACO > TOTAL CIGARRO NO ACO ACO HTA NO ACO ACO SI SI NO NO ACO >50 1 G G G TOTAL < ,

19 ACO< 50 ug DE ESTRÓGENOS Stroke in users of low dose oral contraceptives 1996 Pettiti RCGP Royal Collage of General Practicioners 1998 Hannaford. TWO US Studies Stroke and use of low-dose oral contraceptives in young women 1998 Schwartz RATIO Risk of Arterial Thrombosis in Relation to Oral Contraceptives Study 2002 Kemmeren Risk of stroke in women exposed to low dose oral contraceptives 2004 Wee Shian Chan

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22 2da G (levonorgestrel) vs 3ra G (desogestrel o norgestimate) Los de 3ra G tienen menos efectos secundarios, pero mayor incidencia de TV y TEP. Riesgo de Tromboembolismo venoso Cada mujeres con ACO 3ra G 17 a 30 2da G 8 a 15 No ACO 3a5 Mecanismo: progesterona induciría la resistencia a la proteína C reactiva de magnitud similar a la mutación del Factor V de Leiden No hay estudios que demuestren mayores tasas de trombosis arterial, entre ACO de 2da y 3ra G. Le Blanc, et al. J. Gen. Intern. Med, 1999.

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24 El riesgo estimado entre pacientes que usan ACO para presentar un IAM o un ACV es el doble de las que no usan ACO. 2da G aumenta en 1,9 IAM 2,5 ACV 3ra G ns IAM 2,0 ACV Baillargeon JP, Mc Clish DK, 2005, J Clin Endocrinol Metab

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26 Algunos estudios sugieren que las nuevas presentaciones de progestágenos provocan un bajo riesgo de stroke. No hay evidencia clara del riesgo entre los diferentes progestágenos. Norestriona (1ra gen) se asocia con un aumento del riesgo. Si se incrementa la dosis de estrógenos, aún mas riesgo(or=2.6 / 6.7) Levonorgestrel (2da gen) aumenta el riesgo de isquemias y de hemorragias (OR=2.7 / 1.73) Los estudios han mostrado resultados contradictorios. ACO DE PROGESTERONA Estudios limitados (3) por ser muestras pequeñas. Uno sugiere aumento del riesgo entre mujeres HTA. Los otros no encontraron aumento del riesgo de stroke. Si aumento del riesgo de TV en indicaciones terapéuticas no ACO

27 El mecanismo en que las hormonas esteroideas de los ACO aumentan el riesgo de ACV no es del todo conocido. Se han propuesto múltiples mecanismos que expliquen este aumento de riesgo: 1. Inducen estado protrombótico o de hipercoagulabilidad 2. Incrementan la PA 3. Cambios proateroscleróticos 4. Cambios de la respuesta insulínica a la glucosa 5. Susceptibilidad genética

28 1. Inducen estado protrombótico Harris et al, en 1999 demostró que disminuye en el 25-29% la concentración del PAI y que aumenta el F VIIa y protrombina 1 y 2. Scarabin et al, 1999 confirmó que aumentan los niveles procoagulantes: F I, VII, VIII, IX, XII, XIII y disminuyen los F anticoagulantes: prot S, AT III, R prot C act Martinelli et el 2006, mostró que mujeres menores de 45ª con hiperhomicisteinemia y ACO tenían mayor riesgo de stroke. Existe además evidencia de factores de susceptibilidad genética. El testeo de polimorfismos genéticos protrombóticos específicos puede ayudar a estimar mejor el riesgo de stroke entre mujeres con ACO. Se incluye el factor V de Leyden, G20210A y C677aMTHFR. Pezzini et al 2007, Odd radio para stroke : 2,65 ACO/ 22,8 ACO más 1 polimorfismo Lindergard en 1998, documentó que el aumento del riesgo de TV y TVC depende de la dosis de estrógenos de los ACO. Existe evidencia del doble de riesgo de TV en mujeres con ACO progestínicos (desogestrel o gestodene) en comparación con presentaciones más tempranas, aumentando la R de la prot C act. No se halló mayor riesgo

29 ORAL CONTRACEPTIVE USE, THROMBOPHILIA AND THEIR INTERACTION IN YOUNG WOMEN WITH ISCHEMIC STROKE. Martinelli I, Battaglioli T, Burgo I, Haematologica Jun;91(6): Di Domenico S, Mannucci PM. To investigate the role of oral contraceptives and their interaction with thrombophilia in ischemic stroke, a case-control study on women with a first ischemic stroke when younger than 45 years was carried out. Oral contraceptives doubled the risk of ischemic stroke in the first 6-18 months of use and hyperhomocysteinemia increased the risk by 3.5fold. Carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A were not found to have a statistically significant increased risk. The risk of ischemic stroke in oral contraceptive users was 13 times higher in women who were also carriers of factor V Leiden and 9 times higher in those who also had hyperhomocysteinemia.

30 2. Incrementos en la PA El uso de ACO parece causar un pequeño pero significativo aumento de la PA y descontrolar la misma entre mujeres HTA. ACO HTA ACV Incluso se ha demostrado que mujeres HTA que usan ACO tienen un riesgo aumentado de IAM y de stroke en comparación con HTA solamente. Pollara Estudios que se restringen a nuevas formulaciones no han podido demostrar lo mismo

31 3. Cambios en el perfil lipídico Aumento de la LDL y descenso de la HDL Kakis 1994, Teichmann 1995, Knopp 2001 Elevación de la LPP asociada a la fosfolipasa Gorelick Cambios en la respuesta insulínica a la glucosa Winkler 1996

32 Las hemorragias parenquimatosas, no parecen incrementarse, excepto altas dosis de estrógenos y en ciertas subpoblaciones. Existiría un factor étnico, las mujeres chinas tienen un alto riesgo de hemorragia (34 a 11) y con un riesgo relativo de 4.2 (ACO _ DIU). Li 2006 Tampoco se ha encontrado relación significativa entre HSA y ACO. Feijin, 2005

33 Esta terapia en mujeres jóvenes parece no incrementar la patología coronaria durante 5 a 7 años de seguimiento. El riesgo de stroke aumenta independientemente de la edad. Reeemplazo con estrógenos o combinado con progesterona aumenta 40% No tiene efecto sobre el riesgo de hemorragias cerebrales. Riesgo de ACV es proporcional a la dosis de estrógenos En mujeres con historia de ACV se prefieren los ACO con progestágenos solamente. Rossouv 2007

34 OTROS FACTORES CIGARRO Muchos trabajos confirman que la asociación de ACO y cigarro (10) aumenta el riesgo de ACV isquémico y hemorrágico. OR 7,2/1,2 (WHO) 8,57/3,92 (Heinermann 1998) MIGRAÑA Los estudios han diferenciado migraña con y sin aura (Tezourio, 1995) 3,8-6,2 1,5 3,0 Incrementa el riesgo de ACV isquémico y hemorrágico (Allais, 2008) recomendaciones WHO : NO ACO mujeres con migraña con aura sin importar la edad

35 Si consideramos todas las formas de ACO, existiría un pequeño pero significativo incremento en el riesgo de ACV isquémico. Se desestima la etiología del ACV. El riesgo de stroke aumenta proporcionalmente a la dosis de estrógenos de los ACO (más o menos de 50 mcg) El uso prolongado (6 años) aumentaría el riesgo en mujeres > 35 años (por que inducirían HTA). El uso en el pasado de ACO no se asoció con el mismo riesgo. Los efectos adversos desaparecen con la suspensión. Existen sub poblaciones de riesgo: edad, tabaco, HTA, migraña con aura.

36 INCONSISTENTES Ningún aumento del riesgo de ACV asociado al uso de ACO puede ser visto en el contexto del riesgo de stroke absoluto de esa población. Las mujeres en edad genital activa tienen mayor incidencia de ACV isquémico con ACO con mas de 50ug, pero es dudoso con bajas dosis. Estas revisiones ponen en duda la relación entre los ACO de bajas dosis y el ACV. Esto se debe al OR pequeño, al diseño de las investigaciones, etc. La relación es muy tenue o inexistente. El n de ACV isquémicos en mujeres jóvenes se estima en 4,4/ Con ACO Cada mujeres = 1 acv isquémico 8.5/

37 World Health Organization 2003 METODO USO ACO USO/BENEFICIO CON RIESGO INACEPTABL E Cefalea no migrañosa Migraña s/aura menor 35ª Migraña s/aura mayor 35a Migraña c/aura Cefalea no migrañosa Migraña s/aura menor 35ª Migraña s/aura mayor 35ª Migraña c/aura Inicio ACO combinado bajas dosis ACO combinado inyectable Anillo vaginal/ parche Continuación Inicio Cefalea no migrañosa Migraña s/aura Migraña c/ aura Continuación Cefalea no migrañosa Migraña s/ aura Progestágenos Inicio Acetato medroxiprogester Noretisterona Levonorgestrel etonogestrel Continuación Cefalea no migrañosa Cefalea no migrañosa Migraña c/ aura Migraña c/ o s/ aura Migraña s/aura Migraña c/aura

38 Guía WHO para el uso de ACO combinado estrógeno_progestágeno Modificado por Petitti 2003 VARIABLE USO/BENEFICIO Tabaquista de menos de 15 x día, mayor de 35 años Riesgo mayor que Beneficio Tabaquista de más de 15 x día, mayor de 35 años Riesgo inaceptable HTA controlada Riesgo mayor que Beneficio si 140_160/90_99 HTA no controlada Riesgo inaceptable si PA 160/100 AP de ACV, Cardiopatía isquémica o tromboembolismo Riesgo inaceptable Diabetes Beneficio por encima de Riesgo si diabetes menor de 20 años y sin daño de órgano Hipercolesterolemia Depende de la presencia de otros F de R vasc Multiples F de R vascular Riesgo mayor que Beneficio Riesgo inaceptable con otros F de R vasc Migraña y mayor de 35 años Riesgo mayor que el beneficio Migraña con s focal, cáncer de mama Riesgo inaceptable

39 MUCHAS GRACIAS