11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/ Inventor/es: Gast, Michael, Jay. 74 Agente: Curell Suñol, Marcelino

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1 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 Número de publicación: Int. Cl. 7 : A61K 31/7 A61K 31/6 A61P 1/18 // (A61K 31/7 A61K 31:6) 12 TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3 86 Número de solicitud europea: Fecha de presentación: Número de publicación de la solicitud: Fecha de publicación de la solicitud: Título: Método anticonceptivo oral monofásico y kit que comprende una combinación de progestina y estrógeno. Prioridad: US Titular/es: Wyeth Five Giralda Farms Madison, New Jersey , US 4 Fecha de publicación de la mención BOPI: Inventor/es: Gast, Michael, Jay 4 Fecha de la publicación del folleto de la patente: Agente: Curell Suñol, Marcelino ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCIÓN Método anticonceptivo oral monofásico y kit que comprende una combinación de progestina y estrógeno Antecedentes de la invención La inmensa mayoría de anticonceptivos orales consisten en una combinación de una progestina y un estrógeno que se administran concurrentemente durante 21 días seguido de un intervalo de 7 días libre de anticonceptivos orales o de la administración de un placebo durante 7 días en cada ciclo de 28 días. Los aspectos más importantes de un producto anticonceptivo oral con éxito son una anticoncepción eficaz, un buen control del ciclo (ausencia de oligometrorragia y hemorragia intercurrente y aparición de hemorragia de privación), y efectos secundarios mínimos. Los anticonceptivos orales de combinación han actuado tradicionalmente suprimiendo las gonadotropinas. Además, parece que el componente de progestina es principalmente el responsable de la eficacia anticonceptiva mediante la inhibición de la ovulación y de otros efectos periféricos que incluyen cambios en la mucosidad cervicouterina (que aumenta la dificultad para que el esperma entre en el útero) y en el endometrio (lo que reduce la probabilidad de la implantación). El componente estrógeno intensifica el efecto anovulatorio de la progestina, y también es importante para mantener el control del ciclo. Desde la introducción de los anticonceptivos orales (OC) hace veinticinco años, la investigación se ha dirigido a desarrollar preparaciones que minimicen el potencial de efectos secundarios a la vez que mantengan la eficacia y patrones menstruales normales. La primera generación de OC contenían más progestina y estrógeno que la cantidad necesaria para evitar la concepción. Se asociaron cambios hemostáticos y metabólicos adversos, problemas clínicos, y efectos secundarios, a estas preparaciones de dosis elevadas. En 1978, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el foco de la investigación de OC debía de ser el desarrollo de productos que contuvieran los niveles de dosis más bajos posibles de estrógeno y progestina. Las primeras reducciones en el contenido de esteroides en un anticonceptivo oral de combinación se centraron en el estrógeno debido a que se pensó que, a diferencia de la progestina, estaba relacionado con los efectos secundarios más graves. Después siguió una reducción en el contenido de progestina, puesto que los datos sugestivos apoyaron que la reducción de la ingesta de progestina puede reducir el riesgo de complicaciones cardiovasculares tales como apoplejía y cardiopatía isquémica [Kay CR, Am J Obstet Gynecol 142:762 (1982)]. Sin embargo, estos datos sugestivos no fueron tan claros como los que implican al estrógeno en trastornos tromboembólicos [Inman WHW, Br Med J 2:3 (1970); Stolley PD, Am J Epidemiol 2:197 (197)]. También se reconoció la necesidad de un equilibrio entre estrógenos y progestinas para minimizar los efectos adversos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono y sobre los niveles de lípidos y lipoproteínas [Bradley DD, N Engl J Med 299:17 (1978); Wynn V, Lancet 1:4 (1979)]. Los investigadores encontraron entonces que la acción sinérgica entre la progestina y el estrógeno, en una relación equilibrada, inhibía con éxito la ovulación en cantidades bajas de ambos componentes. Se avanzó significativamente en la investigación de progestinas de dosis bajas mediante el desarrollo de norgestrel (Ng) y levonorgestrel (LNg). El levonorgestrel es el resto biológicamente activo de norgestrel racémico. Es fuertemente progestágeno, no tiene actividad estrógena inherente, es antiestrógeno, y posee una buena actividad biológica. Los efectos anticonceptivos de levonorgestrel se manifiestan mediante el eje de órganos diana hipotalámico, de la pituitaria y de las gónadas. El etinilestradiol (EE) es el estrógeno usado más frecuentemente en los OC de combinación. En los intentos para cumplir el objetivo de la OMS, la dosis de EE en formulaciones de OC comercializadas se ha reducido de forma constante desde la encontrada en los OC primitivos. La mortalidad tromboembólica disminuyó cuando la cantidad de estrógeno sintético en las formulaciones de OC se reducía desde 0 µg hasta 0 µg. Subsiguientemente, se informó de una reducción significativa en infartos de miocardio mortales para mujeres que usan OC con µg de EE en lugar de 0 µg de EE [Meade TW, Br Med J 280:117 (1980)]. Para mantener la meta de reducir la dosis total de esteroides, mientras se mantiene la eficacia anticonceptiva, un buen control del ciclo, y se minimizan los efectos secundarios, se han desarrollado numerosos regímenes en los que la combinación de progestina/estrógeno se administra bien como una combinación de dosis fija (monofásica) o bien como regímenes bifásicos o trifásicos en los que la dosis de la combinación se varía una vez o dos veces durante el ciclo menstrual. En estos regímenes, la combinación de progestina/estrógeno se administra típicamente durante 21 días tras un período de 7 días libre de anticonceptivos orales o tras la administración de un placebo no anticonceptivo (o suplemento de hierro) durante 7 días. En estos regímenes, como progestina se usan típicamente 3-cetodesogestrel (3-KDSG), desogestrel (DSG), levonorgestrel (LNg), gestodeno (GTD), norgestrel (NG), y noretindrona (NE), mientras que los componentes estrógenos son típicamente el etinilestradiol (EE), el 17β-estradiol y el mestranol. Otras progestinas usadas de forma menos frecuente incluyen drospirenona (DRSP) y dienogest (DGST). En Alemania se comercializa un producto anticonceptivo oral que contiene una combinación de 3 mg de DGST y µg de EE durante un periodo de administración de 21 días por ciclo. A continuación se proporcionan varios ejemplos de intentos de reducir la dosis total de esteroides. Spona (publicación PCT WO 9/17194) describe regímenes anticonceptivos que constan de la administración de 2

3 una combinación de una progestina (0-7 µg de GTD, 7-12 µg de LNg, - µg de DSG, - µg de 3- KDSG, 0-0 µg de DRSP, 0-0 µg de acetato de ciproterona, 0-0 µg de norgestimato, o >-70 µg de noretisterona) y un estrógeno (1- µg de EE o 2-6 mg de 17β-estradiol) durante días por ciclo Oettel (documento EP A1) describe combinaciones anticonceptivas que contienen la combinación de tres componentes: un estrógeno biogénico (estradiol, estrona, o estriol), un estrógeno sintético (EE o mestranol), y una progestina (LNg, desogestrel, progesterona, acetato de noretisterona, DGST, acetato de clormadinona, gestodeno, o acetato de ciproterona). En una realización, la combinación se administra durante 21 días seguida de la administración de placebo (o libre de anticonceptivos orales) o de un estrógeno en los días del ciclo. Oettel (documento EP A2) describe un régimen anticonceptivo de tres fases en el que la primera fase comprende la administración, durante 3-4 días, de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico; la segunda fase comprende la administración, durante -22 días, de al menos un estrógeno biogénico y al menos una progestina (progesterona, DGST, desogestrel, 3-KDSG, GTD, LNg, norgestimato, noretisterona, acetato de noretisterona, deshidrogestrona, acetato de cloromadinona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, o acetato de megestrol); y la tercera fase comprende la administración, durante 3-4 días, de una composición que contiene al menos un estrógeno biogénico. Lachnit (publicación PCT WO 9/267) describe regímenes en puente que comprenden la administración de una combinación de progestina/estrógeno (0-12 µg de LNg y - µg de EE) durante los primeros días del ciclo menstrual, seguido de la administración de un estrógeno (2- µg de EE) durante 4- días, durante una administración total de al menos 28 días por ciclo. Se describe el uso de 0-0 µg de drospirenona y - µg de EE como la combinación de progestina/estrógeno del período de días. Lachnit también describe un régimen trifásico más un régimen en puente (4-9 días, 4-9 días, 9-13 días, y 28 días para las tres fases y la fase de estrógeno, respectivamente), en el que se administra una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE en la primera fase, una combinación de 7 µg de LNg y 2 µg de EE en la segunda fase, una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE en la tercera fase, y µg de EE en la fase de estrógeno. Otras progestinas descritas incluyen GTD, DSG, 3-KDSG, DRSP, acetato de ciproterona, norgestimato y noretisterona. Upton (Memoria de Patente EP 23.7 B1) enseña el uso de combinaciones de progestina/estrógeno de dosis bajas para la terapia de sustitución hormonal combinada y para la anticoncepción en mujeres en el climaterio. Las mujeres en el climaterio se definen en Upton como mujeres premenopáusicas, de alrededor de años de edad, cuyos niveles hormonales están decayendo. La mujer en el climaterio todavía ovula (aunque puede tener una ovulación irregular), pero aún experimenta muchos de los síntomas de la mujer menopáusica hipoestrogénica, tales como insomnio, sofocos, e irritabilidad. Upton enseña la administración de un régimen monofásico durante días de progestina/estrógeno, seguido de un intervalo de 2- días con placebo o libre de anticonceptivos orales, prefiriéndose una administración de progestina/estrógeno durante 24 días, seguido de la administración durante 4 días de placebo o libres de anticonceptivos orales. Upton enseña el uso de una progestina seleccionada de 2-0 µg de LNg, -70 µg de GTD, 2-0 µg de DSG, 2-0 µg de 3-KDSG, y 8- µg de NE, usados en combinación con un estrógeno seleccionado de µg de 17β-estradiol, 8- µg de EE, y 1- µg de mestranol. Basándose en las potencias relativas, Upton enseña que una dosis de 7 µg de LNg es equivalente a 3 µg de GTD, 7 µg de 3-KDSG o DSG, y µg de NE, y que una dosis de 00 µg de 17β-estradiol es equivalente a una dosis de 1 µg de EE y µg de mestranol. Upton también enseña que el NG se puede sustituir por LNg, pero con el doble de la dosis. Sartoretto (Clinica e Terapeutica 3: 399 (1974)) describe un régimen anticonceptivo monofásico que consiste en la administración de una combinación de 0 µg de LNg y µg de EE durante 21 días. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno bifásicos en los que se administra una combinación de 0-12 µg de LNg y 2-3 µg de EE durante -12 días en la primera fase, y 0- µg de LNg y -0 µg de EE durante -12 días en la segunda fase. El placebo se administra durante -7 días tras la administración del régimen anticonceptivo de esteroides. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe regímenes trifásicos de progestina/estrógeno durante 21 días en los que se administra una combinación de -90 µg de LNg y -0 µg de EE durante 4-6 días en la primera fase, 0-12 µg de LNg y -0 µg de EE durante 4-6 días en la segunda fase, y 0- µg de LNg y 2-0 µg de EE durante 9-11 días en la tercera fase. Se prefiere que las fases primera, segunda y tercera tengan 6, y días, respectivamente. Bennick (patente U.S. nº ) describe regímenes trifásicos que comprenden la administración de una combinación de progestina/estrógeno en una fase de 6-8 días, una segunda fase de 6-8 días, y una tercera fase de 6-8 días, prefiriéndose que las tres fases de esteroides anticonceptivos tengan 7 días cada una. Bennick describe que la primera fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 7- µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a -2 µg de EE; la segunda fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 7-12 µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a µg de EE; y la tercera fase de esteroides anticonceptivos comprende una progestina a una dosis diaria equivalente a 7-0 µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a µg de EE. El placebo se administra durante 7 días tras el período de esteroides anticonceptivos durante 21 días. Bennick describe que la progestina puede ser 3- KDSG, DSG, LNg o GTD. 3

4 Bergink (patente U.S. nº.262.8) describe un régimen de combinación trifásico de 24 días, en el que la primera fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 0 µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a 2 µg de EE; la segunda fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 12 µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a µg de EE; y la tercera fase de 7-9 días comprende la administración de una progestina a una dosis diaria equivalente a 0 µg de DSG, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente a µg de EE. Se prefiere que las tres fases tengan 8 días cada una. Tras la administración de los esteroides anticonceptivos durante 24 días, se puede administrar un placebo durante 4 días, el intervalo de 4 días puede estar libre de anticonceptivos orales, o se puede administrar una progestina a una dosis equivalente a 2-3 µg de DSG. Boissonneault (patente U.S. nº ) describe combinaciones trifásicas de progestina/estrógeno en las que la cantidad del componente estrógeno se aumenta por etapas a lo largo de las tres fases. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se toman durante 4-7 días durante la primera fase (prefiriéndose días); durante -8 días durante la segunda fase (se prefiere 7 días); y durante 7-12 días durante la tercera fase (prefiriéndose 9 días). Tras la administración de 21 días de la combinación de esteroides anticonceptivos, el placebo se toma durante 7 días. Para las tres fases, se usan 0,-1, mg de acetato de noretindrona en la progestina, prefiriéndose 1 mg. En la primera fase se usan - µg de EE, en la segunda - µg, y en la tercera fase se usan -0 µg. Pasquale (patente U.S. nº ) describe regímenes anticonceptivos de progestina/estrógeno en combinación que contienen 0, a 1 mg de progestina y un estrógeno que tiene una dosis equivalente a - µg de EE. Como progestinas se describen NE, LNg, la oxima de la D-17β-acetoxi-13β-etil-17α-etinil-gon-4-en-3-ona, y el éster de la 19-nor-17-hidroxiprogesterona, prefiriéndose la NE. Los regímenes descritos específicamente incluyen un régimen unifásico (2 días de placebo, días de µg de EE, y 21 días de una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE); un régimen unifásico (2 días de placebo, días de µg de EE, y 21 días de una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE); y un régimen trifásico (2 días de placebo; días de - µg de EE; 7 días de una combinación de 00 µg de NE y 3 µg de EE; 7 días de una combinación de 70 µg de NE y 3 µg de EE; y 7 días de una combinación de 1 mg de NE y 3 µg de EE). Pasquale (patente U.S. nº ) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno trifásicos en los que se administra un esteroide anticonceptivo durante 21 días. Las combinaciones de esteroides anticonceptivos se toman durante -8 días durante la primera fase (prefiriéndose 7 días); durante 7-11 días durante la segunda fase (se prefieren 7 días); y durante 3-7 días durante la tercera fase (prefiriéndose 7 días). En las tres fases se administra un estrógeno, a una dosis diaria equivalente a -0 µg de EE, en combinación con una progestina que tiene una dosis diaria equivalente a 6-70 µg de NE en la primera fase, 0,2-1,0 mg de NE en la segunda fase, y 0,3-2,0 mg de NE en la tercera fase. Un régimen trifásico específico describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 0, mg, 0,7 mg y 1,0 mg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Un segundo régimen trifásico específico describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 0 µg, 7 µg y 0 µg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Un tercer régimen trifásico específico describe la administración de 3 µg de EE en cada una de las tres fases de 7 días, en combinación con 2 µg, 3 µg y 0 µg en las fases primera, segunda y tercera, respectivamente. Lachnit-Fixson (patente U.S. nº ) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una combinación de -70 µg de GTD y -3 µg de EE durante 4-6 días en la primera fase; 0-0 µg de GTD y -0 µg de EE durante 4-6 días en la segunda fase; y 80-1 µg de GTD y - 0 µg de EE durante 9-11 días en la tercera fase. El placebo se administra durante 7 días después del régimen de esteroides anticonceptivos de 21 días. Pasquale (patente U.S. nº ) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una dosis de -0 µg de EE en las tres fases, en combinación con una dosis diaria anticonceptivamente eficaz de progestina en la primera fase, 1,-2 veces esa dosis de progestina en la segunda fase, y 2-2, veces la dosis de progestina de la primera fase en la tercera fase. Cada una de las tres fases dura 7 días. Un régimen específico describe -0 µg de EE en combinación con 00 µg de LNg, 70 µg de LNg, y 1 mg de LNg durante cada una de las tres fases de 7 días, respectivamente. Edgren (patente U.S. nº ) describe regímenes de combinación de progestina/estrógeno de 21 días trifásicos en los que se administra una dosis de - µg de EE (u otro estrógeno en una dosis equivalente) en las tres fases, en combinación con 0,3-0,8 mg de NE (u otra progestina en una dosis equivalente), durante -8 días en la primera fase, dos veces la dosis de NE durante 7-11 días en la segunda fase, y siendo la dosis de NE la misma que en la primera fase durante 3-7 días en la tercera fase. Se prefiere que cada una de las tres fases tenga 7 días. El placebo se administra durante 6-8 días después de la administración de la combinación de esteroides anticonceptivos. Un régimen específico describe una primera fase de 7 días de 0, mg de NE en combinación con 3 µg de EE, una segunda fase de 7 días de 1,0 mg de NE en combinación con 3 µg de EE, y una tercera fase de 7 días de 0, mg de NE en combinación con 3 µg de EE. Moore (documento DE A1) describe regímenes trifásicos en puente que comprenden la administración de una combinación de -0 µg de LNg y - µg de EE desde los días 1-7 del ciclo menstrual; de 0-7 µg de LNg y - µg de EE desde los días 8-14 del ciclo menstrual; de 7-12 µg de LNg y - µg de EE desde los días 1-21 del ciclo menstrual; y - µg de EE desde los días del ciclo menstrual. 4

5 1 Erlich (patente alemana DE C1, y patente U.S. nº ) describe regímenes anticonceptivos secuenciales que comprenden la administración de un estrógeno que efectúa una perturbación de la estimulación del folículo, seguida de la administración de una combinación de una progestina/estrógeno en una dosis al menos adecuada para inhibir la ovulación. El régimen se administra durante un total de 28 días por ciclo. Se prefiere que el estrógeno se administre durante -14 días por ciclo, y que la combinación de progestina/estrógeno se administre durante días por ciclo, de forma que la administración total es durante 28 días por ciclo. Los regímenes específicos incluyen (a) 4 mg de estradiol durante 7 días, seguido de 21 días de la combinación de 1 mg de acetato de noretisterona y 4 mg de estradiol; (b) 2 mg de valerato de estradiol durante 7 días, seguido de 21 días de la combinación de 2 mg de acetato de clormadinona y 4 mg de valerato de estradiol; y (c) µg de EE seguido de 18 días de la combinación de µg de LNg y µg de EE. El régimen (c), en Erlich, proporciona una carga esteroidea total de 2,7 mg de LNg y µg de EE por ciclo de 28 días. El documento WO 97/01342 describe una preparación combinada de dos etapas para la anticoncepción hormonal, que contiene al menos dosis diarias, teniendo la primera etapa 2 a 77 dosis de estrógeno y progestina combinados, y teniendo la segunda etapa a 7 dosis de estrógeno solamente. Oettel et al (Drugs of Today, 199, 31(7), 17-36) describe las propiedades de dienogest como un progestágeno, y su uso en combinación con EE como un anticonceptivo Descripción de la invención La presente invención proporciona un régimen anticonceptivo oral de progestina/estrógeno en combinación, monofásico, para mujeres en edad de procrear, que proporciona una anticoncepción efectiva, un buen control del ciclo, y mínimos efectos secundarios, al tiempo que reduce enormemente el esteroide anticonceptivo total administrado (particularmente el componente estrógeno) por ciclo de 28 días. Para lograr la reducción sustancial del esteroide anticonceptivo total administrado por ciclo, mientras se mantiene un buen control del ciclo, se administra la combinación de progestina/estrógeno de dosis baja durante 23-2 días por ciclo. La administración de la combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno comienza en el primer día del menstruo (día 1), y se continúa durante 23-2 días consecutivos. Tras el período de administración de 23-2 días, se puede proporcionar un placebo no anticonceptivo (desprovisto de progestinas y estrógenos) durante 3- días, para ayudar al cumplimiento del régimen anticonceptivo deseado. Como alternativa, el intervalo de 3- días puede estar libre de anticonceptivos orales. La duración total del ciclo es de 28 días. En particular, la presente invención proporciona un método anticonceptivo que comprende la administración oral, a una mujer en edad de procrear, de una combinación de una progestina a una dosis diaria seleccionada de -00 µg de trimegestona y µg-4 mg de dienogest, y de un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a - µg de etinilestradiol, durante 23-2 días de un ciclo menstrual de 28 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual, en el que la misma dosis de la combinación de progestina y de estrógeno se administra en cada uno de los 23-2 días; seguida de un placebo no anticonceptivo durante 3- días consecutivos, comenzando en el día inmediatamente posterior al último día de la administración de la combinación de progestina/estrógeno, o seguida de un intervalo de 3- días libre de anticonceptivos orales, de forma que los días totales de administración de la combinación de progestina/estrógeno más el intervalo de placebo no anticonceptivo o el intervalo libre de anticonceptivos orales equivale a 28 días. Los estrógenos preferidos incluyen etinilestradiol; 17β-estradiol; estrógenos conjugados, USP; estrona o una sal de la misma; y mestranol; prefiriéndose mucho el etinilestradiol. Cuando se usa etinilestradiol como el estrógeno, se prefiere que la dosis diaria de etinilestradiol sea - µg, siendo más preferida 1 µg. Las sales preferidas de estrona incluyen la sal sódica y de piperato. Cuando se usan estrógenos conjugados, USP, como el estrógeno, se prefiere que la dosis diaria sea 0,3- mg, siendo una dosis diaria de 1,2 mg de estrógenos conjugados, USP, equivalente a una dosis diaria de 1 µg de etinilestradiol. Tras el período de 23-2 días, se puede administrar un placebo no anticonceptivo, que puede contener un suplemento de hierro, tal como 7 mg de fumarato ferroso, durante 4 días (hasta el día 28 del ciclo menstrual); o los 4 días después de la administración de la combinación anticonceptiva pueden estar libres de anticonceptivos orales. Se prefiere que la combinación de progestina/estrógeno se administre durante 24 días, comenzando en el día 1 del ciclo menstrual. Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de trimegestona y etinilestradiol, cuando se administran durante 23-2 días consecutivos comenzando en el primer día del menstruo. El más preferido es el régimen B. 6

6 1 DOSIS DIARIAS PREFERIDAS Régimen Trimegestona Etinilestradiol A µg 1 µg B 12 µg 1 µg C 7 µg 1 µg D 0 µg 1 µg E µg 1 µg Se prefieren para la anticoncepción las siguientes dosis diarias de una combinación de dienogest y etinilestradiol cuando se administran durante 23-2 días consecutivos, comenzando en el primer día del menstruo. El más preferido es el régimen B. DOSIS DIARIAS PREFERIDAS Régimen Dienogest Etinilestradiol A 2 mg 1 µg B 1 mg 1 µg C 800 µg 1 µg D 70 µg 1 µg E 00 µg 1 µg 2 Se prefiere que la combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno se administre en forma de dosificación unitaria, es decir, comprimido o pastilla, proporcionando cada unidad la dosis diaria completa. Se prefiere que la progestina y el estrógeno se mezclen juntos en la misma unidad de dosificación. Tales unidades de dosificación se pueden preparar mediante metodología convencional que es bien conocida por el experto en la técnica. En cada unidad de dosificación, la progestina y el estrógeno anticonceptivamente activos se combinan con excipientes, vehículos, portadores farmacéuticamente aceptables, y colorantes. Por ejemplo, lo siguiente ilustra una composición aceptable de una combinación anticonceptiva de progestina/estrógeno de esta invención. Ejemplo 1 3 Trimegestona, 12 µg Etinilestradiol, 1 µg Celulosa microcristalina Lactosa, NF, secada por pulverización Poliacrilina potásica, NF 4 Estearato de magnesio Rosa Opadry 0 Polietilenglicol 0, copos Agua pura, USP Cera E (Pharma) La presente invención también proporciona un kit anticonceptivo adaptado para la administración oral diaria, que consta de 23-2 unidades de dosificación individuales, comprendiendo cada una de dichas unidades de dosificación una combinación de -00 µg de trimegestona o µg-4 mg de dienogest, y un estrógeno a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a - µg de etinilestradiol. Preferiblemente, el kit anticonceptivo consta de 24 unidades de dosificación. En otra realización, el kit anticonceptivo contiene 28 unidades de dosificación diaria, siendo 3- de ellas un placebo no anticonceptivo, que puede contener un suplemento de hierro, tal como 7 mg de fumarato ferroso. Las dosis diarias se colocan preferiblemente en un paquete de blister o en un dispensador de comprimidos de tipo botón. 6 6

7 REIVINDICACIONES Método anticonceptivo que comprende la administración oral, a una mujer en edad de procrear, de una combinación de una progestina, a una dosis diaria seleccionada de -00 µg de trimegestona y µg-4 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis diaria equivalente en actividad estrógena a - µg de etinilestradiol, durante un periodo de 23-2 días de un ciclo menstrual de 28 días, comenzando en el primer día del ciclo menstrual, en el que se administra la misma dosis de la combinación de progestina y de estrógeno en cada uno de los 23-2 días, seguida de un placebo no anticonceptivo durante 3- días consecutivos comenzando en el día inmediatamente posterior al último día de administración de la combinación de progestina/estrógeno, o seguida de un intervalo de 3- días libre de anticonceptivos orales, de forma que los días totales de administración de la combinación de progestina/estrógeno más el intervalo de placebo no anticonceptivo o intervalo libre de anticonceptivos orales sea igual a 28 días. 2. Método según la reivindicación 1, en el que el estrógeno se selecciona de entre etinilestradiol, 17β-estradiol, estrógenos conjugados USP, estrona o una sal de la misma, y mestranol. 3. Método según la reivindicación 2, en el que el estrógeno es etinilestradiol. 4. Método según la reivindicación 3, en el que la combinación de progestina/estrógeno se administra durante un periodo de 24 días por ciclo menstrual, comenzando en el primer día del ciclo menstrual.. Método según la reivindicación 4, en el que la dosis diaria de etinilestradiol es de 1 µg. 6. Método según la reivindicación, en el que la progestina es trimegestona. 7. Método según la reivindicación 6, en el que la dosis diaria de trimegestona es de µg. 8. Método según la reivindicación 6, en el que la dosis diaria de trimegestona es de 12 µg Método según la reivindicación 6, en el que la dosis diaria de trimegestona es de 7 µg.. Método según la reivindicación 6, en el que la dosis diaria de trimegestona es de 0 µg. 11. Método según la reivindicación 6, en el que la dosis diaria de trimegestona es de µg. 12. Método según la reivindicación, en el que la progestina es dienogest. 13. Método según la reivindicación 12, en el que la dosis diaria de dienogest es de 2 mg Método según la reivindicación 12, en el que la dosis diaria de dienogest es de 1 mg. 1. Método según la reivindicación 12, en el que la dosis diaria de dienogest es de 800 µg. 16. Método según la reivindicación 12, en el que la dosis diaria de dienogest es de 70 µg. 17. Método según la reivindicación 12, en el que la dosis diaria de dienogest es de 00 µg. 18. Método según la reivindicación 1, en el que se administra un placebo no anticonceptivo durante un periodo de 3- días consecutivos, comenzando en el día inmediatamente posterior al último día de la administración de la combinación de progestina/estrógeno. 19. Método según la reivindicación 18, en el que el placebo no anticonceptivo contiene un suplemento de hierro.. Kit anticonceptivo adaptado para la administración oral en un ciclo menstrual de 28 días que comienza en el primer día del ciclo menstrual, que contiene unidades de dosificación que constan de 23-2 unidades de dosificación separadas, conteniendo cada una de dichas unidades de dosificación una combinación de una progestina a una dosis seleccionada de -00 µg de trimegestona y µg-4 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis equivalente en actividad estrógena a - µg de etinilestradiol, en el que cada una de las unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestina y de estrógeno, y opcionalmente 3- unidades de dosificación que contienen cada una un placebo no anticonceptivo. 21. Kit anticonceptivo según la reivindicación, en el que el estrógeno se selecciona de entre etinilestradiol, 17βestradiol, estrógenos conjugados USP, estrona o una sal de la misma, y mestranol. 22. Kit anticonceptivo según la reivindicación 21, en el que el estrógeno es etinilestradiol. 23. Kit anticonceptivo según la reivindicación, en el que el número de unidades de dosificación es 24. 7

8 24. Kit anticonceptivo adaptado para la administración oral según la reivindicación, que contiene unidades de dosificación que constan de 28 unidades de dosificación individuales, conteniendo 23-2 de cada una de dichas unidades de dosificación una combinación de una progestina, a una dosis seleccionada de -00 µg de trimegestona y µg-4 mg de dienogest, y de un estrógeno, a una dosis equivalente en actividad estrógena a - µg de etinilestradiol, en el que cada una de las 23-2 unidades de dosificación contiene la misma dosis de progestina y estrógeno y en el que 3- de cada una de dichas unidades de dosificación contiene un placebo no anticonceptivo