ACTUALIZACIÓN EN LMA. Pau Montesinos

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1 ACTUALIZACIÓN EN LMA Pau Montesinos La Leucemia Mielobástica Aguda (LMA) es el subtipo de leucemia aguda más común en pacientes adultos, con una incidencia de 3 a 4 casos nuevos/año por cada habitantes. Pese a décadas de investigación clínica y biológica, la LMA sigue siendo una de las hemopatías malignas más graves: a pesar de que un porcentaje elevado de los pacientes (60-80%) alcanza remisión completa (RC) tras tratamiento, más de la mitad de ellos termina recayendo, y las tasas de supervivencia global no superan el 40-50% a los 5 años en pacientes jóvenes, y se encuentran por debajo del 15% en pacientes mayores de 65 años. Exceptuando algunos subgrupos bien definidos, (p.ej.: leucemia promielocítica aguda), el incremento en la supervivencia de pacientes con LMA ha sido escaso en las últimas décadas. Pese a ello, las estrategias terapéuticas poco han cambiado y los esquemas de inducción 3+7 (que combina una antraciclina con citarabina; Ara-C) seguidos de consolidación con altas dosis de Ara-C e intensificación con trasplante alogénico o autólogo, siguen siendo el estándar terapéutico desde los años 90. Cabe destacar que este escenario no se debe a que no se hayan investigado nuevos esquemas terapéuticos, si no a que ninguno de ellos ha demostrado un beneficio claro sobre el estándar. El avance hacia la curación de la LMA pasa ineludiblemente por la comprensión de los mecanismos moleculares que conducen a la leucemogénesis y la identificación de dianas genéticas, que permitan el desarrollo de drogas menos tóxicas y más selectivas. Pero también será fundamental la comprensión de los mecanismos ligados al desarrollo de resistencia leucémica a los agentes quimioterápicos clásicos, y para ello podría resultar muy informativa la identificación y caracterización de las clonas residuales leucémicas que persisten tras obtener RC tras quimioterapia. En este sentido, aunque se han producido grandes avances en la detección de enfermedad mínima residual (EMR) mediante citometría de flujo y PCR, jamás se han planteado protocolos terapéuticos que utilicen los diferentes tratamientos disponibles según las características de las clonas leucémicas de EMR con el fin de prevenir la recaída y curar definitivamente la LMA. En definitiva, se debe caminar hacia un modelo de medicina de precisión, tratando a cada tipo de LMA según sus características moleculares y su perfil de sensibilidad a los diferentes fármacos disponibles. Para todo ello, es imprescindible aunar esfuerzos entre las diferentes instituciones y laboratorios para el diagnóstico rápido, homogéneo y optimizado de todos estos aspectos biológicos de la LMA. Con el fin de poder sacar conclusiones sobre la utilidad de estas nuevas técnicas diagnósticas, los pacientes deberían ser tratados homogéneamente siguiendo protocolos asistenciales nacionales con los esquemas clásicos, o bien en ensayos clínicos con nuevos agentes anti-leucémicos. A continuación se discuten los antecedentes y estado actual de estos cuatro pilares para la investigación en la LMA. 1) Caracterización genética: En los últimos años se han producido importantes avances en las técnicas diagnósticas de alto rendimiento que permiten una mejor caracterización molecular de la LMA, y han desvelado un nuevo escenario en el que, en cada paciente, estarían presentes numerosas mutaciones somáticas: de estas, unas pocas serían recurrentes y afectarían a un número reducido de genes mientras que la gran mayoría serían casi exclusivas de cada paciente o se presentarían en muy baja frecuencia. Además a esto se une una importante heterogeneidad clonal que complica aún más este panorama. Por todo lo expuesto, se hace necesario integrar esta compleja información molecular para establecer biomarcadores que ayuden en el diagnóstico precoz, la estratificación de los pacientes según su riesgo, predicción de respuesta a fármacos y, finalmente, Abril 2014 Pág. 1 de 5

2 a la identificación de terapias dirigidas. Sin embargo, a día de hoy no hay resultados concluyentes sobre como incorporar el perfil genético completo del paciente en la práctica clínica de la LMA. 2) Monitorización de EMR: Pese a que la EMR es probablemente uno de los factores pronósticos más importantes en LMA, la ausencia de EMR aún no se ha traducido en la predicción inequívoca de curabilidad de la enfermedad. Esto implica que siguen existiendo células leucémicas indetectables por las técnicas convencionales, y que es necesario incrementar la sensibilidad de los estudios de EMR. La monitorización de EMR en LMA se puede realizar mediante dos métodos: citometría de flujo (CMF) o RQ-PCR. Pese a que el método molecular sea probablemente el más sensible, tiene en su reducida aplicabilidad una limitación clara. La CMF tiene como principales ventajas su elevada aplicabilidad (>95%) y disponibilidad en la mayoría de los centros hospitalarios de nuestro país, pero ha demostrado ser menos sensible que la RQ-PCR. Por ello pero también por la falta de estandarización de los estudios de EMR, estos no se utilizan de forma rutinaria para personalizar el tratamiento de la LMA. Por otro lado, la disponibilidad de técnicas de nueva generación abre la posibilidad de explorar el concepto de EMR más allá de sus aplicaciones obvias como biomarcador pronóstico, de eficacia, y de potencial orientación terapéutica. Para ello, debemos considerar que la célula leucémica residual no es más que un subclon minoritario con notable capacidad de quimioresistencia, y que es capaz de reproducir la enfermedad una y otra vez (características propias de células madre, normales y leucémicas). La investigación biológica de este subclon (la célula de la EMR), podría aportar nuevas luces sobre la patogenia de la LMA y ayudar a descubrir nuevas dianas terapéuticas. Más aún, el desarrollo de nuevas técnicas de CMF para el estudio de la fosforilación de proteínas intracelulares permitiría establecer la implicación de vías de señalización específicas en la resistencia de los subclones tumorales. A continuación, repasamos los principales genes que han mostrado cierta consistencia en la literatura y que posiblemente puedan formar parte, a medio plazo, de la práctica habitual en aquellos sistemas sanitarios con la tecnología y medios económicos suficientes: a) WT1: recientemente, Cilloni et al (JCO 2009;27: ) demostró en un estudio cooperativo que, una vez estandarizada y normalizada la expresión de WT1 en pacientes con LMA respecto a individuos sanos, aquellos pacientes con hiperexpresión de WT1 al diagnóstico que mostraban un reducción <2 logaritmos post-inducción tenían un mayor posibilidad de recaída respecto a aquellos con mejor aclaramiento. b) NPM1: Schnittger et al (Blood 2009;114: ) y Krönke et al (JCO 2011;29: ) han publicado recientemente 2 análisis, confirmados por el grupo MRC de Inglaterra, en los que se mostraba un claro aumento de la recaída leucémica en aquellos pacientes con detección de NPM1 tras inducción y tras consolidaciones. Cabe destacar que todos aquellos pacientes con ratio de más de 200 copias de mutante NPM1 sobre 104ABL recayeron de su LMA. c) RUNX1/RUNX1T1 y CBFbeta/MYH1: las LMA CBF son un subtipo en el que la EMR por PCR puede desempeñar en el futuro un papel muy relevante, especialmente porque se puede identificar a pacientes en los que mediante intensificación de la quimioterapia se pueda logra la curación sin trasplante alogénico. El grupo inglés MRC publicó en 2012 datos de su protocolo nacional con envíos centralizados de muestras al diagnóstico y durante el seguimiento de las LMA-CBF. Yin et al (Blood 2012;120: ) analizaron una amplia serie de 278 pacientes [163 t(8;21) y 115 inv(16)] en los que los tránscritos CBF fueron normalizados a 105 copias del gen ABL. Se midió el número de copias tras la inducción y la consolidación, hallándose los siguientes puntos de corte asociados a un 100% de recaída: para la t(8;21) > 500 copias en médula, o > 100 copias en sangre periférica; para la inv(16), > 50 en médula y > 10 en sangre periférica. En conclusión, no hay que perder de vista el hecho de que todas estas técnicas de EMR están todavía en una fase previa a su uso universal y estandarizado para la toma de decisiones en algoritmos terapéuticos fuera de ensayos clínicos o de protocolos observacionales controlados.

3 3) Medicina de precisión: Muchos factores pueden predecir el pronóstico en la LMA, pero sin duda el mejor factor pronóstico es la respuesta al tratamiento. Una manera de anticipar la respuesta a la quimioterapia es medir en el laboratorio (ex vivo o in vitro) la quimiosensibilidad de la célula leucémica. Existe interés desde hace más de 30 años en el desarrollo de ensayos que permitan conocer la sensibilidad de las células leucémicas a diferentes citostáticos. Sin embargo, los ensayos farmacológicos desarrollados inicialmente carecían de fiabilidad y reproducibilidad para medir la quimiosensibilidad de las células leucémicas. En la última década se han perfeccionado plataformas automatizadas que pueden medir ex vivo la quimiosensibilidad de las células leucémicas a los diferentes fármacos y a combinaciones de los mismos. Existen diferentes plataformas automatizadas de medicina personalizada en LMA, siendo una de ellas liderada por el grupo cooperativo PETHEMA. 4) Protocolos asistenciales y ensayos clínicos: La red cooperativa del grupo PETHEMA incluye más de 80 hospitales nacionales que desde el año 1999 han tratado de forma homogénea a sus pacientes con LMA siguiendo guías asistenciales. Esto ha permitido al grupo disponer de una base de datos en forma de registro epidemiológico retrospectivo con más de 5000 pacientes diagnosticados de LMA. Actualmente, el grupo dispone de una excelente red cooperativa con alta capacidad de reclutamiento (unos 600 nuevos pacientes al año) y con abundante información clínica de sus pacientes, siendo estas dos condiciones indispensables para poder realizar estudios clínicos, biológicos y traslacionales que permitan avanzar hacia la curación de la enfermedad. A continuación reumimos las recomendaciones terapéuticas del protocolo asistencial vigente PETHEMA LMA 2010 (ClinicalTrials.gov: NCT ) en pacientes menores de 65 años: El tratamiento postremisión se adapta a los grupos de riesgo definidos según citogenética (según clasificación MRC 2010), perfil molecular (basado en FLT3-ITD, NPM1 y CEBPA), y EMR por Citometría no centralizada, lo que implica cambios en el tipo de quimioterapia a administrar y en la decisión sobre si proceder o no a alo-tph de donante familiar HLA-idéntico o de donante alternativo (asociado a una mayor toxicidad que el alo-tph de hermano histoidéntico). 4.1 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo favorable El tratamiento postremisión de los pacientes con cariotipo favorable consiste en quimioterapia (en el caso de las recomendaciones PETHEMA, dos ciclos de consolidación con citarabina a dosis altas seguido de auto-tph). 4.2 Tratamiento postremisión del grupo de riesgo intermedio El tratamiento postremisión de los pacientes de riesgo intermedio depende de la disponibilidad de un donante familiar HLA-idéntico. Si se dispone de un donante de estas características se recomienda proceder a TPH alogénico de familiar HLA idéntico. En el caso de pacientes de riesgo intermedio que no dispongan de donante familiar HLA-idéntico, el tratamiento postremisión consiste en dos ciclos de consolidación seguido de auto-tph. 4.3 Tratamiento del grupo de alto riesgo El tratamiento postremisión de los pacientes de alto de riesgo incluye como primera opción el alo-tph, ya sea de donante familiar HLA idéntico o de donante alternativo, siempre que se disponga de donante y no exista contraindicación para este procedimiento. Mención aparte merece la estratificación pronóstica y el tratamiento de los pacientes mayores de 65 años. Estos pacientes se caracterizan por una mayor frecuencia de alteraciones citogenéticas de riesgo desfavorable, una mayor quimiorresistencia y una peor tolerancia a los tratamientos curativos. Aunque varios estudios han demostrado que las alteraciones citogenéticas y mutaciones moleculares también tienen un impacto en el pronóstico de los pacientes de edad avanzada, las posibilidades de adaptar el tratamiento al riesgo de recaída en estos pacientes son mucho más limitadas. Parece razonable que se hagan intentos de quimioterapia curativa (regímenes de inducción y consolidación

4 intensivos, incluso incluyendo modalidades de TPH) en paciente ancianos con riesgo citogenético favorable (LMA quimiosensible), buen estado general, sin comorbilidades relevantes y de edades no extremas (<70 años). Por otra parte, aunque el uso de hipometilantes y los regímenes de quimioterapia semi-intensiva como el FLUGA (guía asistencial LMA2014 >65 años) pueden haber supuesto una discreta mejoría respecto al tratamiento con citarabina a bajas dosis, podemos afirmar que en la inmensa mayoría de los pacientes ancianos el pronóstico sigue siendo muy malo, con mediana de supervivencia con tratamientos activos (incluyendo la quimioterapia intensiva) en torno a 5-10 meses. Con este panorama, hay una aceptación general, reflejada en las guías más difundidas como las norteamericanas del NCCN o las europeas del ELN, sobre la prioridad de los ensayos clínicos como tratamiento de primera línea en esta población. Afortunadamente, se están desarrollando múltiples nuevos fármacos para la LMA, y se puede afirmar que los ensayos clínicos se diseñan en muchas ocasiones para los pacientes mayores, puesto que son la población con mayor necesidad de mejoría y por tanto de nuevas opciones terapéuticas. Afortunadamente se están desarrollando nuevos fármacos con diversos mecanismos de acción que podrían significar un cambio en el manejo y en el pronóstico de la LMA. Por un lado, este año ha habido datos prometedores en estudios clínicos con nuevos agentes quimioterápicos que poseerían algunas ventajas farmacológicas respecto a los citostáticos clásicos. Es el caso de CPX-351, una formulación liposomal que conjuga citarabina y daunorubicina con una equivalencia molar fija, lo que podría resultar en una acción sinérgica de ambos compuestos clásicos. Un estudio aleatorizado en pacientes con LMA secundaria y de edad comprendida entre 60 y 75 años comparand CPX-351 y una inducción clásica 3+7, demostró una mejoría significativa en la supervivencia y en la tasa de respuestas en la rama experimental. También se ha dado a conocer los datos a largo plazo del ensayo VALOR con vosaroxin combinado con citarabina a dosis intermedias en recaída, mostrando un beneficio en supervivencia en pacientes de edad >60 años. Además, se han están llevando a cabo varios ensayos clínicos con el anticuerpo monoclonal SGN-33A, conjugado con pirrolobenzodiazepina, que ofrecería la posibilidad de dirigir el efecto nocivo de la quimioterapia hacia la célula leucémica, minimizando el daño sobre los tejidos sanos. Aunque estos estudios están en sus fases iniciales, los resultados son prometedores, y pronto tendremos ensayos Fase III más amplios sobre la eficacia y seguridad de este nuevo fármaco comparado con opciones estándar. Por último, se están desarrollando varios estudios con pequeñas moléculas que inhiben selectivamente la acción de proteínas responsables de la proliferación y supervivencia de las células leucémicas. Los inhibidores de tirosín kinasas tipo 3 (FLT3) son los que más recorrido tienen y los que parecen tener un efecto antileucémico más acusado frente a las células con la mutación de FLT3. Otros fármacos que han mostrado un aparente efecto antileucémico en estas fases precoces de desarrollo son los inhibidores de BCL2 (venetoclax), y de vía hedge-hog (glasdegib). En los próximos años sabremos si estas nuevas drogas dirigidas a dianas moleculares mejoran las expectativas de los pacientes con LMA. Finalmente, cabe destacar que este año se ha publicado la nueva clasificación de neoplasias hematológicas de la WHO, con cambios relevantes en la LMA. Este año ha sido reconocida una nueva entidad, las neoplasias mieloides con predisposición familiar. Ya se conocían diversas afecciones hereditarias, como los síndromes de fragilidad cromosómica o el síndrome de Down, que se relacionaban con fenotipos dismórficos y con un alto riesgo de desarrollo de LMA, representando sin embargo menos de un 1% de los nuevos casos de LMA diagnosticados. A raíz de diversos estudios recientemente publicados, se han podido identificar diversos subtipos de LMA con origen y agregación familiar. Estos se caracterizan por que los pacientes son portadores de mutaciones específicas en células de línea germinal (es decir, presentes en todos los tejidos) heredadas de forma autosómica dominante, y que conducen con una frecuencia variable al desarrollo de LMA en el

5 portador. Se estima que este tipo de leucemias hereditarias podrían representar entre un 2-4% de los casos, aunque no se puede descartar que su frecuencia aumente conforme se identifiquen otras mutaciones en línea germinal que sigan un modelo hereditario. Ahora mismo se abre un debate sobre la utilidad del cribado sistemático o dirigido para la identificación de estas mutaciones en línea germinal, tanto en los pacientes con LMA como en sus familiares directos. Algunos incluso podrían abogar por estrategias de tratamiento preventivo en familiares con estas mutaciones. En mi opinión no sería razonable plantear esta opción hasta que se realicen estudios amplios que profundicen en el significado concreto de la presencia de estas mutaciones en una persona asintomática. En la ponencia se discutirán los aspectos anteriormente descritos, con especial foco en las nuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas en desarrollo nuestros pacientes.