Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica en 2014

Transcripción

1 Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica en 2014 Rafael Del Orbe Barreto Hospital Universitario Cruces Aula Interactiva ASOVASNA

2 Índice Monitorización de la respuesta al tratamiento Tratamiento en fase crónica Tratamiento en fase acelerada / crisis blástica Tratamiento/descontinuación durante el embarazo Futuras estrategias terapéuticas / Ensayos clínicos

3 NCCN guidelines v European Leukemia Net 2013 European Society for Medical Oncolgy 55th Anual ASH Meeting 2013

4 Definición de la respuesta a los ITK (cualquiera), en 1ª línea ÓPTIMO ALERTA FALLO Valor basal NA Riesgo elevado, o ACC/Ph+ NA 3 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% 6 meses BCR-ABL1 1% y/o Ph+ 0% 12 meses BCR-ABL1 0.1% BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% BCR-ABL1 1-10% y/o Ph+ 1-35% BCR-ABL % Sin RHC y/o Ph+ >95% BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% BCR-ABL1 > 1% y/o Ph+>0 A continuación y en cualquier momento BCR-ABL1 0.1% ACC/Ph- (-7, 7q-) Pérdida de RHC, RCyC, RMM* (confirmada) Mutaciones ACC/Ph+ Baccarani M, et al. Blood Vol 122, number 6.

5 ÓPTIMO ALERTA FALLO Valor basal NA Riesgo elevado, o ACC/Ph+ NA ACC (Alteraciones citogenéticas clonales adicionales) - Trisomía del cromosoma 8 - Segundo cromosoma Filadelfia - Isocromosoma 17q - Trisomía del cromosoma 19 *Se asocian a una menor supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP). *Fabarius A et al. Blood 2011;118(26):

6 Por qué es importante la respuesta precoz?

7 ÓPTIMO ALERTA FALLO 3 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 35% Sin RHC y/o Ph+ >95% Ratio BCR-ABL >10% a los 3 m Examinar adherencia al tratamiento* Valorar resistencia, cambio de ITK** Tipaje HLA al paciente y hermanos Ratio BCR-ABL <10% Buen predictor de RMM y RM profunda *No adherencia: Uso de 85-90% de la prescripción (Imatinib). Estudio ADAGIO ** Importancia de la cinética de la respuesta

8 ÓPTIMO ALERTA FALLO A continuación y en cualquier momento BCR-ABL1 0.1% ACC/Ph- (-7, 7q-) Pérdida de RHC, RCyC, RMM* (confirmada) Mutaciones ACC/Ph+ Las alteraciones en el cromosoma 7 en células no Ph+, indican un riesgo de mielodisplasia y leucemia mieloide aguda.

9 Cómo y cuándo investigar resistencia?

10 Cómo? Los estudios de resistencia al tto con ITK s deben realizarse utilizando técnicas de secuenciación directa de nucleótidos del dominio tirosin-kinasa del gen ABL (Espectometría de masas o NGS no validados) Cuándo? Pacientes que no alcanzan los objetivos indicados en las recomendaciones de las guías ELN/NCCN o pierden la respuesta alcanzada o incrementan el ratio BCR-ABL 5-10 veces. * Estas recomendaciones aplican a pacientes monitorizados utilizando respuestas IS, preferiblemente en el mismo laboratorio

11 Tratamiento fase crónica 1º línea

12 Cuál es el objetivo del tratamiento?

13 Objetivos del tratamiento LMC fase crónica (Recién Dx) Mejorar la supervivencia Supervivencia + remisión libre de tto a largo plazo Alto riesgo No alto riesgo Comorbilidades No comorbilidades

14 Imatinib Pros Experiencia clínica No toxicidad por uso prolongado Inminente disponibilidad de una presentación genérica 60% de los pacientes alcanzan una RMM Contras Menos potente que los ITK de 2ª generación Elevada frecuencia de aparición de mutaciones en el dominio tirosin-kinasa ABL Controversia en dosis óptima

15 Nilotinib Pros Toxicidad aceptable, que no conlleva a altas tasas de descontinuación Mayor potencia que Imatinib (>RCyC y RMM, y menores tasas de progresión) Contras No diferencia en supervivencia respecto a Imatinib Ocurrencia de eventos cardiovasculares (isquemia arterial periférica, SCA, ACV), hiperglicemia e hipercolesterolemia

16 Dasatinib Pros Más potente que Nilotinib e Imatinib* 10% de descontinuación del fármaco por efectos secundarios Bajas tasas de progresión Contras No ventajas en supervivencia en relación a otros ITK 20-25% derrame pleural Reportes recientes de Hipertensión Pulmonar irreversible** * in vitro ** Montani D et al. Circulation 2012;125:

17 Futuro.. Optimizar la terapia 1º línea Uso de biomarcadores predictores de respuesta Análisis del IC50 Actividad OCT-1 CIP2A GFI-1 Polimorfismos en BIM ASH Education Book December 6, 2013 vol no

18 Manejo de la resistencia hematológica/citogenética al tto con ITK 1º línea 2º - 3º línea 4º línea Imatinib Nilotinib Dasatinib Bosutinib Ponatinib Omacetaxina Ensayo Clínico Alo-TPH Nilotinib Dasatinib Bosutinib Dasatinib Nilotinib Bosutinib NCCN guidelines CML v3.2014

19 Bosutinib Potente ITK de 2º generación con actividad inhibitoria SRC. BELA trial: Bosutinib (500mg/día) ensayo fase I-II, multicentrico, brazo único, 570 pacientes con resistencia o intolerancia a otros ITK, fase crónica, fase acelerada y crisis blástica RCyC entre el 33 a 49% SLE y SG a los 2 años del 73 y 83% respectivamente. Perfil de toxicidad favorable: efectos secundarios no hematológicos mas comunes son diarrea, nauseas, vómitos y rash.

20 Ponatinib Potente ITK multidiana, activo frente muchas de las mutaciones del dominio tirosin-kinasa del gen ABL, incluyendo T315I PACE trial, demostró su seguridad y eficacia, permitiendo su aprovación por la FDA y EMA como tto de 2º línea y aquellos portadores de la mutación T315I Actualmente retirado del mercado en EEUU por eventos trombóticos arteriales graves

21 Omacetaxina Aprobado por la FDA en Octubre de 2012, para tratamiento el tratamiento de LMC en fase crónica o acelerada, resistentes ó intolerantes a ITK. Inhibe los niveles de la oncoproteina producto de la actividad BCR-ABL y MCL-1 (familia BCL2, con actividad antiapoptótica). Ha demostrado actividad en mut T315I en modelos murinos

22 Definición de la respuesta 2ª línea tras fallo a Imatinib ÓPTIMO ALERTA FALLO Valor basal NA No RHC o pérdida de RHC, pérdida de RCy, alto riesgo 3 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ 65% 6 meses BCR-ABL1 10% y/o Ph+ <35% 12 meses BCR-ABL1 < 1% y/o Ph+ 0 A continuación y en cualquier momento BCR-ABL1 0.1% BCR-ABL1 > 10% y/o Ph % Ph % BCR-ABL % y/0 Ph+ 1-35% ACC/Ph- (-7, 7q-) BCR-ABL > 0,1% NA Sin RHC y/o Ph+ >95% o nuevas mutaciones BCR-ABL1 10% y/o Ph+ > 65% o nuevas mutaciones BCR-ABL1 > 10% y/o Ph+>35% o nuevas mutaciones Pérdida de RHC, RCy,RMM* (confirmada) Nuevas mutaciones ACC/Ph+ Baccarani M, et al. Blood Vol 122, number 6.

23 Alo-TPH: Cuándo es la mejor opción?

24 1. Cualquier paciente que se presente en crisis blástica o progrese a FA/CB durante el tratamiento, una que se restablezca la fase crónica 2. Pacientes que fallen al tratamiento con Ponatinib después de haber fallado a tto con un ITK de 2º generación 3. Niños que no alcancen una respuesta citognética mayor o BCR-ABL < 10% a los 6 meses, a pesar de estar en tto con Dasatinib o Nilotinib

25 Tratamiento en fase acelerada / crisis blástica

26 Definiciones (OMS 2008) Fase Acelerada Presencia de 10%-19% blastos en sangre periférica Basófilos en sangre periférica 20% Trombocitopenia persistente (<100 x 10 9 /L) no relacionada con el tratamiento o trombocitosis persistente (>1.000 x 10 9 /L) que no responde al tratamiento. Crisis blástica 20% de blastos en sangre periférica o médula ósea Proliferación blástica extramedular. Focos blásticos de gran tamaño o infiltrados en la biopsia de médula ósea. Aumento del tamaño esplénico o incremento del recuento leucocitario que no responde al tratamiento Evidencia citogenética de evolución clonal

27 Recién diagnosticados fase acelerada ITK naive ELN* Imatinib 400 mg BID o Dasatinib 70 mg BID o 140 mg OD Búsqueda de donante Alo-TPH si no alcanza respuesta óptima NCCN Imatinib 600 mg OD, Nilotinib 400 mg BID, Bosutinib 500 mg OD, Omacetaxina Considerar Alo-TPH según respuesta * Recomendaciones de ELN aplican también para CB

28 Fase acelerada evolucionada de fase crónica ELN/NCCN Cambiar a ITK que no haya recibido previamente (en caso de mut T315I Ponatinib) Alo-TPH (a todos los pacientes elegibles) **Baccarani M, et al. Blood Vol 122, number 6. * NCCN Guidelines Recomendaciones de ELN aplican también para crisis blástica

29 Crisis blástica (recomendaciones NCCN)* Mieloide QT inducción tipo LMA +ITK seguido de Alo-TPH ITK seguido de Alo- TPH LMC (crisis blástica) Linfoide QT inducción tipo LLA + ITK seguido de Alo-TPH ITK seguido de Alo- TPH * Siempre considerar incluir a todos los pacientes en ensayos clínicos

30 Tratamiento/descontinuación durante el embarazo En pacientes con respuestas óptimas mantenidas y estables durante los últimos 2 años, se puede considerar la suspensión temporal del ITK +/- administración de IFN. EUROSKI Reportes de casos de mujeres que continuaron tto con Imatinib y hombres que sus parejas concibieron durante el tratamiento* Clinodactilia, fisuras palpebrales, dedos cortos, hipospadias *Turk J Haematol Dec;29(4):405-8 Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi Jan;33(1):6-9.

31 Futuras estrategias terapéuticas

32 Combinación de IFN + ITK German CML IV * SPIRIT Grupo Nórdico Dosis relativamente bajas de IFN pegilado + Imatinib, varios meses durante el 1º año de tratamiento se asoció a mayores tasas de RM profundas. No diferencias en supervivencia ni reducción de la probabilidad de progresión * No se observó ventajas en el grupo ITK+IFN

33 Discontinuación del tto con ITK

34 Survival Without Molecular Relapse STIM: Treatment Cessation in Patients With Sustained Deep Molecular Response May Be Feasible Cessation of therapy should not be attempted outside of a clinical trial Molecular relapse rate: 61% Months Since Cessation of Imatinib Mahon FX, et al. Blood. 2011;118(21):277 [abstract 603].

35 Median BCR-ABL Ratio IS (%) ENESTcmr Hypothesis Enrollment in ENESTcmr Predicted Imatinib Undetectable BCR-ABL Predicted Nilotinib Years on Therapy 35 Cervantes F, et al. Haematologica. 2012;97(s1):239 [abstract 0586].

36 Treatment-Free Remission Trials: ENESTop (NCT ) y on TKIs first imatinib, then nilotinib Duration of nilotinib 2 y Not in MR 4.5 at the time of switch to nilotinib E N R O L L n = 117 Nilotinib 300 mg BID or 400 mg BID S T O P T x Primary endpoint: Proportion of patients without loss of MMR or confirmed loss of MR 4 by 12 months after cessation PCR test Achieved MR 4.5 on nilotinib 0 6 mo 1 y 2 y 3 y 5 y Achieved MR 4.5 MR 4.5 Consolidation Treatment-Free Remission PCR, polymerase chain reaction; Tx, treatment. Clinicaltrials.gov; NCT

37 Treatment-Free Remission Trials: ENESTfreedom (NCT ) Initial Screening STOP Tx STOP Tx years of first line nilotinib treatment 1 year Nilotinib 300 mg BID Consolidation Phase Durable MR 4.5a TFR Phase 1 (Up to 4 years) Achieved MR 4.5 on nilotinib No Durable MR 4.5 at 1 year 1 year Nilotinib 300 mg BID Continuation Phase Loss of MR 4 prompts biweekly PCR monitoring Loss of MMR: nilotinib reinitiation Nilotinib Reinitiation 1 b (up to 4 years after last patient enters TFR) Durable MR 4.5a TFR Phase 2 (up to 4 years after last patient enters TFR) Primary endpoint: percentage of patients without loss of MMR at 1 year after starting the TFR phase No Durable MR 4.5 at 1 year Nilotinib Prolonged Continuation (up to 4 years after last patient enters TFR) Loss of MR 4 prompts biweekly PCR monitoring Loss of MMR: nilotinib reinitiation Nilotinib Reinitiation 2 b (up 4 years after last patient enters TFR) a To meet durable MR 4.5, the last 4 quarterly PCR test results must meet these criteria: last results, MR 4.5 ; no result > MR 4 ; no more than 2 results at MR 4. b Patients who required reinitiation of treatment will be considered as non-responders Clinicaltrials.gov; NCT

38 STOP Tx STOP Tx Treatment-Free Remission Trials: ENESTpath (NCT ) 5-year study On imatinib 2 years Achieved CCyR but did not achieve MR 4 E N R O L L Nilotinib 300 mg BID 2 years 1 year initiation 1 year consolidation R A N D O M I Z E 36-month TFR phase a Patients who have a sustained MR 4b will be randomized on a 1:1 basis c Nilotinib 300 mg BID 1 year consolidation 24-month TFR phase a Primary endpoint: the number of patients who remain in TFR ( MR 4 ) without molecular relapse, d in the first year of the TFR phase of the study a Patients relapsing during the TFR phase will restart nilotinib 300 mg BID. b Sustained MR 4 : 4 out of 5 quarterly assessments of MR 4 by a EUTOS standardized laboratory over the past 12 months and the last assessment before randomization is at least MR 4. c Patients who do not achieve a sustained MR 4 at 2 years from treatment start (and subsequently at 3 years from treatment start dependent on the randomization arm) will exit the study and will be treated at the discretion of the investigator according to standard practice. d Molecular relapse: loss of MMR, or confirmed loss of MR 4 (defined by 3 consecutive tests < MR 4 ). Clinicaltrials.gov; NCT EUTOS, European Treatment Outcome Study

39 Vías de señalización y dianas potenciales para la eliminación de la clona LMC

40 Ensayos clínicos en curso Vías de señalización JAK-2 (Ruxolitinib) PI3k/AKT/mTOR (Everolimus, Temsirolimus) WNT/β-catenina (Indometacina) Hedgehog pathway (LDE225) Reguladores epigenéticos (Panobinostat) Vacunación IFN Péptidos BCR-ABL Nicho leucémico stem cell Plerixafor G-CSF

41 Gracias por vuestra atención