RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE

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1 RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Asociación Andaluza de Hematología y Hemoterapia 2ª edición

2 Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides Almagro Sánchez de la Puerta, Manuel Durán Nieto, Mª Soledad Pérez Fernández, Inmaculada Capote Cádiz, Francisco Javier Casanova Espinosa, María De la Cruz Vicente, Fátima Durán Cabral, José María Espeso de Haro, Manuel Fernández Valle, Mª Carmen Ferrer Chaves, Carmen García Pérez, Mª José Guzmán Zamudio, José Luis Jiménez Gonzalo, Francisco José Medina Pérez, Mª Ángeles Ríos Herranz, Eduardo Rodríguez Fernández, Alicia Rodríguez Fernández, Mª José Rodríguez Rodríguez, Juan Nicolás Página 2 versión 2 (enero 2012)

3 GRUPO DE TRABAJO Coordinador Eduardo Ríos Herranz. Servicio de Hematología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla Grupo de Trabajo Francisco José Jiménez Gonzalo. Hospital Comarcal de la Merced. Osuna. Alicia Rodríguez Fernández. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Juan Nicolás Rodríguez Rodríguez. Hospital Juan Ramón Jiménez. Huelva. Fátima de la Cruz Vicente. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. (en representación del Grupo Andaluz de LLC). Revisor externo Ana Marín Niebla. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Página 3 versión 2 (enero 2012)

4 SUMARIO PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN... 5 DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD... 6 DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD... 9 SISTEMAS DE ESTADIAJE FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LLC BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO CRITERIOS DE RESPUESTA PRUEBAS DIAGNÓSTICAS TRATAMIENTO DE LA LLC TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA PROFILAXIS ANTIINFECCIOSA COMPLICACIONES AUTOINMUNES ESQUEMAS QUIMIOTERÁPICOS CONSIDERACIONES CON EL USO DE RITUXIMAB EN LLC CONSIDERACIONES CON EL USO DE ALEMTUZUMAB EN LLC BIBLIOGRAFÍA Página 4 versión 2 (enero 2012)

5 PREFACIO Es para mí una gran satisfacción el poder presentaros este documento, fruto del gran trabajo realizado por el Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides, bajo la extraordinaria coordinación del Dr. Eduardo Ríos Herranz. En esta breve monografía, vais a encontrar el resultado del trabajo de consenso, realizado por los miembros del Grupo, orientado a la mejor comprensión y esquematización de aspectos relacionados con el diagnóstico y tratamiento de la Leucemia Linfática Crónica. El trabajo está fundamentado no sólo en el consenso -como ya he reseñado- sino, también en el rigor científico como debe corresponder a cualquier publicación médica, y está avalado por la cualificación profesional de los hematólogos componentes del Grupo. En definitiva, quiero expresar mi reconocimiento a los autores y mi agradecimiento como presidente de la AAHH porque con acciones como ésta, ponemos en valor las líneas de trabajo emprendidas en nuestro ámbito territorial, al tiempo que ponemos a disposición de todos, una buena herramienta para la ayuda en la toma de decisiones correctas a favor de nuestros pacientes hacia quienes dirigimos nuestros máximos esfuerzos para ofrecerles una atención de calidad y orientada hacia la excelencia clínica. Recibid, pues, mi agradecimiento en nombre de los hematólogos andaluces. Antonio Fernández Jurado Presidente de la AAHH Página 5 versión 2 (enero 2012)

6 PERIODO DE VIGENCIA Y EVALUACIÓN Esta segunda versión de la Guía es una actualización de la primera versión de octubre de 2009, en su momento consensuada por todos los miembros del Grupo Andaluz de Neoplasias Linfoides participantes en las diferentes reuniones de trabajo en las que se ha fue elaborando y discutiendo. Este protocolo intenta reunir la evidencia científica más actualizada hasta la fecha y adaptarla a nuestro entorno, lo que implica que algunas recomendaciones podrían exigir el uso de fármacos por indicación compasiva. Aquellas recomendaciones en que no hay evidencia científica con suficiente nivel de evidencia se han tomado por consenso del grupo revisor. La Guía tiene por objetivos: 1. Aunar criterios de decisión y establecer unas recomendaciones basadas en las evidencias científicas más recientes sobre el diagnóstico y tratamiento de pacientes afectos de leucemia linfática crónica (LLC) con el objeto doble de reducir la variabilidad clínica en esta neoplasia hematológica e implantar las bases para la recogida de información derivada de los mismos que permita extraer conclusiones en el contexto de la práctica clínica diferente a la de los ensayos clínicos. 2. Adaptar las recomendaciones de la Guía para el diagnóstico y tratamiento de la LLC del IW on CLL/NCI (Hallek M et al. Blood 2008;111:5446) a la práctica clínica en nuestro ámbito. 3. Reunir la experiencia del grupo en cuestiones prácticas no resueltas por los diferentes ensayos clínicos sobre LLC. El objetivo de disminuir la variabilidad en nuestra práctica clínica mediante el seguimiento de recomendaciones consensuadas y el registro de datos indudablemente conlleva: o Asegurar que todos los pacientes recibirán el mejor tratamiento independientemente de donde sean diagnosticados y tratados. o Controlar y reducir la incidencia de efectos secundarios a corto y largo plazo. o Conocer las tasas de respuesta (completa y total) así como la duración de la misma, de manera que pueda ser comparada entre centros. La Guía será revisada con periodicidad para incluir la nueva evidencia científica relevante. El grupo de trabajo, en nombre de todo el Grupo Andaluz, espera que esta nueva versión sea de utilidad para todos nuestros compañeros hematólogos. Eduardo Ríos Herranz Coordinador de la Guía. Página 6 versión 2 (enero 2012)

7 DEFINICIÓN DE LA ENFERMEDAD La leucemia linfática crónica (LLC) es una enfermedad por proliferación de linfocitos B monoclonales IgD y/o IgM, maduros pero incompetentes, con una nivel proliferativo muy bajo y que se acumulan progresivamente en sangre periférica (SP), médula ósea (MO) y órganos linfoides principalmente. La clasificación OMS/WHO de las neoplasias linfoides la define como una neoplasia de linfocitos B de aspecto monomorfo a expensas de células de pequeño tamaño de aspecto redondeado, citoplasma escaso y núcleo compacto sin nucléolos evidentes, y que además de antígenos de línea B expresan CD5 y CD23. El diagnóstico de la LLC se basa en la información que proporcionan las manifestaciones clínicas, la morfología y el estudio del inmunofenotipo. Inicialmente el diagnóstico se basaba en las recomendaciones del National Cancer Institute (NCI) que consideraba la necesidad de una linfocitosis superior a /μL y posteriormente a 5.000/μL. En el año 2008 estos criterios fueron revisados por el International Working CLL (IWCLL) que estableció el diagnóstico ante la presencia un recuento de al menos linfocitos B clonales por microlitro demostrados por inmunofenotipo, y que persiste durante al menos 3 meses 1. Existen al menos dos entidades a considerar cuando el recuento de linfocitos no alcanza los valores establecidos por el IWCLL: Linfocitosis B monoclonal: Se define por la presencia de una cifra de linfocitos B clonales inferior a 5.000/μL en sujetos por otro lado sanos y con un fenotípico característico de LLC. Es una entidad relativamente frecuente (5-10% de la población, dependiendo de la edad) y se considera una fase previa al desarrollo de la enfermedad, aunque no necesariamente debe evolucionar a ella, habiéndose estimado un riesgo de transformación anual a LLC del 1-2% por año. No obstante, su historia natural no está del todo definida. Los criterios diagnósticos son 2 : 1. Documentación de la presencia de clonalidad B por uno de las siguientes técnicas: Restricción de cadenas ligeras. Reordenamiento de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Presencia de un fenotipo específico de LLC. 2. Recuento absoluto de células B inferior a 5.000/μL 3. Ausencia de otras manifestaciones de síndrome linfoproliferativo o enfermedad autoinmune: Ausencia de adenopatías, hepato- o esplenomegalia. Ausencia de manifestaciones B (astenia, pérdida de peso o sudoración nocturna). Ausencia de enfermedad autoinmune o infecciosa. Página 7 versión 2 (enero 2012)

8 linfoma difuso de linfocitos pequeños: Es aquella situación en la que la enfermedad está confinada a los ganglios linfáticos y/o MO con la misma morfología celular e inmunofenotipo, pero sin la expresión definitoria en SP típica de LLC. La clasificación OMS/WHO la considera una manifestación diferente de la misma entidad pero con su misma historia y evolución natural. El estudio inmunofenotípico de estas células demuestra una mayor expresión de moléculas de adhesión que las células típicas de LLC. La LLC es la neoplasia hematológica más frecuente en países occidentales ya que representa casi el 30-40% de todas las leucemias. Tiene una incidencia anual que oscila entre 1 y 5,5/ habitantes. La edad mediana de diagnóstico es 72 años y la edad media de fallecimiento por LLC es 79 años. El riesgo de desarrollar LLC aumenta con la edad, de forma que casi el 70% de los pacientes es mayor de 65 años cuando se diagnostica. Aunque es una enfermedad de claro predominio en ancianos, un porcentaje importante de casos aparece en edades más tempranas, con un 20-30% de los casos en menores de 55 años. Predomina en el sexo masculino en una proporción 1,6:1. No existen factores etiopatogénicos conocidos. Aunque en la mayoría de los casos son esporádicos, se pueden encontrar acumulación dentro de la misma familia, presentando un familiar de primer grado un riesgo tres veces superior de desarrollar la enfermedad u otro síndrome linfoproliferativo. Los casos familiares se caracterizan por presentar el fenómeno de anticipación, es decir, el desarrollo de la enfermedad en edades más tempranas, casi 14 años menos de media 3. Al diagnóstico la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos y de hecho, uno de cada 4 es detectado en analíticas rutinarias por otros motivos. Menos del 5% de enfermos debuta con clínica B y sólo 5-10% debutan con citopenias periféricas. El síndrome de Richter hace referencia a la transformación a linfoma B agresivo, generalmente un linfoma difuso de células grandes (LDCGB) de fenotipo post-germinal y, en menor medida (en torno a 1% de casos), un linfoma de Hodgkin clásico. Su diagnóstico es exclusivamente histológico. En la mayoría de los casos (80% de pacientes), las células están relacionadas clonalmente con la LLC pero puede desarrollarse igualmente como neoplasia secundaria. Tiene un riesgo de incidencia de 8-24% a los 10 años según las series (1-2% anual) y se cree que es debido a adquisición de defectos genéticos secundarios (fundamentalmente mutaciones en p53). Factores pronósticos asociados a richterización son la presencia de marcadores genéticos y biológicos adversos (CD38+, estado no mutado, ausencia de del(13q), presencia de IGHV4-39, etc.) y adenopatías voluminosas. Implica una supervivencia media de 6-8 meses, aunque depende de los factores adversos 4 con los que debuta (tabla 1). No existe terapia estándar y Página 8 versión 2 (enero 2012)

9 suelen usarse esquemas propios de LDCGB. Hasta un 20% de pacientes pueden vivir más de 5 años si responden a quimioterapia agresiva basada en cisplatino u oxaliplatino. El desarrollo de cuadros linfoproliferativos causados por infección viral (generalmente VEB) como ocurre tras la terapia con fludarabina o anticuerpos monoclonales (sobre todo alemtuzumab) no se considera estrictamente síndrome de Richter. Tabla 1. Sistema de puntuación pronóstica para el síndrome de Richter. nº factores Riesgo Supervivencia 0-1 Bajo 1,12 2 Bajo-intermedio 0,90 3 Intermedio-alto 0, Alto 0,14 Factores de riesgo: Performance status > 2 elevación LDH, trombocitopenia < /µL, tamaño ganglionar 5 cm y más de 2 líneas de tratamiento previo. Página 9 versión 2 (enero 2012)

10 DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD El diagnóstico de la LLC se basa en los criterios del IWCLL 1 por lo que se requiere la realización de un hemograma con recuento diferencial, la valoración de la morfología y el estudio del inmunofenotipo en SP. Existen además otras técnicas que, aunque no son diagnósticas en sí mismas, permiten conocer mejor la enfermedad, establecer un diagnóstico diferencial con otras linfocitosis (reactivas o clonales), realizar una valoración pronóstica y conocer la situación global del paciente: 1. Hemograma y recuento diferencial. Permite establecer la existencia de una linfocitosis, y además la situación del resto de líneas hematológicas. 2. Morfología de SP. Se precisa de extensiones de buena calidad y frescas, lo que evita la posibilidad de artefactos. Es el primer paso del proceso diagnóstico y permite su diferenciación de otros síndromes linfoproliferativos. Tradicionalmente la LLC se clasifica desde un punto de vista citológico en: a. LLC típica (80% de casos): Se caracteriza por la presencia de linfocitos de pequeño tamaño, aspecto maduro con núcleo regular, cromatina compacta, ausencia de nucléolo visible y un citoplasma escaso, dispuesto como un fino anillo alrededor del núcleo. Una pequeña proporción de células no superior al 10% puede mostrar aspecto prolinfocitoide o con núcleo irregular. Son características en el estudio de extensión la aparición de las manchas de Gümprecht (smudge o basket cells): restos celulares consecuencia de la realización de las extensiones, y a las que algunos autores le han conferido valor pronóstico 5, de forma que cuando son inferiores a 30% (según la fórmula: [manchas de Gümprecht / linfocitos intactos + manchas de Gümprecht] x 100) se asocian a menor supervivencia. b. LLC atípica (20% de casos): Están asociadas a peor pronóstico y pueden subdividirse en: LLC con aumento de prolinfocitos (> 10% y < 55%) que se designa como LLC/LP. LLC atípica, con diferenciación linfoplasmocítica y/o presencia de células hendidas. 3. Inmunofenotipo de SP. No existe un marcador específico que permita el diagnóstico de LLC, por lo que se recurre a un panel integrado por varios antígenos. Se define por: Página 10 versión 2 (enero 2012)

11 Expresión de los T-antígenos CD5 y CD43 más el antígeno CD23. Expresión de CD19 con débil expresión de otros antígenos de serie B: CD22, CD20, Fmc7 y CD79b. Frecuentemente la expresión de Fmc7 y CD79b suele ser ausente. Expresión débil o incluso ausente de inmunoglobulinas de superficie (sig) con restricción de cadenas ligeras kappa o lambda (nunca las dos), como dato de monoclonalidad. Existen otros marcadores como CD38 y ZAP70 que, aunque carecen de valor en el diagnóstico, presentan importancia pronóstica. Pueden existir variaciones en el fenotipo especialmente en aquellos casos con trisomía 12. En base a estas características, Moreau et al 6 en 1997 establecieron un sistema de puntuación basado en 5 marcadores de membrana que permitiera la diferenciación de la LLC con otros síndrome linfoproliferativos B. Con este sistema, más del 90% de las LLC muestran una puntuación de 4-5, mientras que ningún linfoma lo presenta superior a 2 (tabla 2). Tabla 2. Sistema de puntuación fenotípica para el diagnóstico de LLC. Marcador Puntuación 1 0 CD5 Positivo Negativo CD23 Positivo Negativo FMC7 Negativo Positivo Ig superficie Débil Moderado / fuerte CD22 / CD79b Negativo / débil Moderado / fuerte Existen otros estudios que, aunque no son necesarios para establecer el diagnóstico, son de utilidad para valorar el pronóstico, como método de cuantificar la masa tumoral, para valorar la existencia de comorbilidades o para identificar la causa de las citopenias. 1. Estudio de MO. No se precisa para su diagnóstico, y aunque se le confirió valor pronóstico según el patrón de infiltración, actualmente existen otros marcadores que proporcionan mayor información. Se recomienda su realización en tres situaciones: Página 11 versión 2 (enero 2012)

12 a. Exclusión de otros síndromes linfoproliferativos crónicos cuando el diagnóstico de LLC no es concluyente b. Estudio del origen de citopenias periféricas c. Para evaluar respuesta medular (generalmente en el contexto de un ensayo clínico). 2. Biopsia ganglionar. Sólo es necesaria para el diagnóstico de transformación histológica o síndrome de Richter. 3. Estudios genéticos. Debido al bajo índice mitótico de la LLC, la citogenética convencional tiene poco valor, por lo que es preciso recurrir a técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH). Los estudios FISH aportan utilidad en valoración pronóstica (tanto en supervivencia como respuesta a tratamiento) y en situaciones de duda diagnóstica con otros síndromes linfoproliferativos B. Diagnóstico diferencial. Se establecerá entre las linfocitosis no clonales (de causa infecciosa, inflamatoria, postesplenectomía, etc.), la linfocitosis monoclonal B y los síndromes linfoproliferativos B. Las linfocitosis de causa infecciosa (por lo general mononucleosis, toxoplasmosis o por Bordetella pertussis, entre otros) son transitorias y están ausentes en MO. Además al no tener carácter clonal no presenta restricción de cadenas ligeras en los estudios por citometría de flujo. La linfocitosis B monoclonal presenta un fenotipo indistinguible del típico de la LLC 2, pero los criterios diagnósticos del IWCLL exigen un recuento linfocitario inferior a 5.000/μL, y ausencia de adenopatías, hepato-esplenomegalia o citopenias. La presencia de éstas, independientemente del recuento linfocitario, es suficiente para catalogar el caso de LLC. Los otros síndromes linfoproliferativos B se diferencian de la LLC por la morfología celular, el patrón de infiltración de MO, el inmunofenotipo y las alteraciones citogenéticas. Las formas más frecuentes son las otras leucemias crónicas de células B (leucemia prolinfocítica y tricoleucemia) y los linfomas B con expresión en SP (linfoma Página 12 versión 2 (enero 2012)

13 de células del manto, linfoma esplénico de la zona marginal, linfoma linfoplasmocítico y linfoma folicular). Sus rasgos diferenciales se reflejan en las tablas 3 y 4. Tabla 3: Diagnóstico diferencial entre la LLC y otras leucemias crónicas B. LLC LPL TL Morfología Tamaño celular Pequeño Medio Medio / Grande Cromatina Compacta Inmadura Laxa Nucléolo No Vesiculoso prominente No Contorno nuclear Regular Regular Arriñonado Citoplasma Escaso Medio Abundante y con prolongaciones Inmunofenotipo Índice LLC CD5 ++ -/+ Negativo CD /+ Negativo SIg Positivo débil Positivo fuerte Positivo fuerte FMC7 -/ CD79b Débil Fuerte Moderado Ciclina D1 Negativa Negativa Débil Citogenética (FISH) del(13q) 50% Presente Ausente del(11q)/atm 20% Presente Ausente % Rara No (ocasional) del(17p)/p53 10% 50% No LLC: leucemia linfoide crónica, LPL: leucemia prolinfocítica, TL: Tricoleucemia. SIg: inmunoglobulinas de superficie. ++: positiva en > 75%, -/+ /+: positiva en 10-25%. Adaptado de Matutes E, Attygalle A, Wotherpoon A, et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: Página 13 versión 2 (enero 2012)

14 Tabla 4. Diagnóstico diferencial de LLC con linfomas B con expresión en sangre periférica. Morfología. LLC LCM LEZM LF Tamaño celular Pequeño Mediano Pequeño Pequeño Cromatina Agrupada en grumos Punteada Compacta Compacta Nucléolo No No No No Contorno nuclear Redondo Con hendiduras Regular Hendido Citoplasma Escaso Medio Escaso Escaso Inmunofenotipo. Índice LLC CD Negativo CD10 - Negativo Negativo ++ CD /+ -/+ -/+ SIg Débil Fuerte Fuerte Fuerte FMC7 -/ CD79b Débil Fuerte Fuerte Fuerte Ciclina D1 Negativa Positiva Negativa Negativa LLC: leucemia linfoide crónica, LCM: Linfoma de células del manto. LEZM: Linfoma esplénico de la zona marginal. LF: Linfoma folicular. SIg: inmunoglobulinas de superficie. ++: positivo en > 75%,+: positivo en el 25-75% de los casos. -/+ /+: positiva en 10-25%. -: negativo o positivo en menos del 10%. Adaptado de Matutes et al. Diagnostic issues in chronic lymphocytic leukemia. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2010; 23: 3-20 y Gribben, JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010; 115: Página 14 versión 2 (enero 2012)

15 SISTEMAS DE ESTADIAJE La historia natural de la LLC es extremadamente variable, con supervivencias que oscilan entre los 2 y 20 años. Con el propósito de intentar individualizar cuál será la evolución de cada paciente se describieron los sistemas de estadiaje. De entre los diferentes sistemas establecidos destacan por su amplia difusión, tanto en la práctica clínica como en los ensayos clínicos, los sistemas de Rai 7 y Binet 8. Ambos sistemas predicen pronóstico pero son incapaces de identificar qué pacientes tendrán comportamiento agresivo, sobre todo en estadios iniciales, y tampoco pronostican respuesta a tratamiento. En ambos sistemas la afectación ganglionar, hepática o esplénica se basa en los datos obtenidos mediante la simple exploración física, sin recurrir a técnicas de imagen. Sistema de RAI. Se basa en la idea de que el aumento de la masa tumoral en la LLC es gradual y progresivo, iniciándose en MO y SP, continuando por la afectación ganglionar, bazo, hígado y posteriormente acaba con desarrollo de citopenias por amplia infiltración medular. Este sistema tradicionalmente ha sido el más usado en EEUU. Establece cinco estadios, cada uno con una evolución diferente (tabla 5). Tabla 5. Sistema de estadiaje de Rai et al. Riesgo Estadio Descripción Supervivencia Bajo 0 Linfocitosis en sangre o médula ósea meses Intermedio I Linfocitosis + adenopatías meses II Linfocitosis + esplenomegalia y/o hepatomegalia (con o sin adenopatías) meses Linfocitosis con anemia (hemoglobina III inferior a 11 g/dl) con o sin adeno-, meses hepato- o esplenomegalia Alto Linfocitosis con trombocitopenia IV (plaquetas inferiores a /µL) con o sin adeno-, hepato- o esplenomegalia o meses con anemia. Con posterioridad, estos cinco estadios se modificaron e integraron en solo tres grupos de riesgo (sistema Rai modificado), considerando las similitudes entre los estadios I-II y III-IV: Página 15 versión 2 (enero 2012)

16 Bajo riesgo (18-20% de pacientes): Estadio 0, con una supervivencia superior a 10 años. Intermedio (50-60% de casos): Estadios I y II, con una supervivencia media de 7 años. Alto riesgo (28-30%): Estadios III y IV, con una supervivencia de tan sólo 19 meses. Sistema de BINET. Toma en consideración las áreas afectas por la enfermedad: cadenas ganglionares cervicales, axilares e inguinales (independientemente que sean uni- o bilaterales), el hígado y el bazo, junto con la posibilidad de aparición de anemia y/o trombocitopenia. Así, los pacientes se estadian dependiendo del número de áreas afectadas y la presencia/ausencia de anemia y/o trombocitopenia. Tradicionalmente este sistema ha sido el más usado en Europa. Tabla 6. Sistema de estadiaje de Binet et al. Estadio Frecuencia Descripción Supervivencia A 50% B 35% C 15% Afectación de menos de tres áreas ganglionares, sin anemia ni trombocitopenia Afectación de tres o más áreas, sin anemia ni trombocitopenia Presencia de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) o trombocitopenia (plaquetas < /μL Comparable a control ajustado por la edad 84 meses 24 meses Más de la mitad de pacientes debutan en estadio Rai intermedio, es decir, estadios I ó II, mientras que casi 2/3 de pacientes debutan en estadio A de Binet; es decir, aunque ambos sistemas identifican como alto riesgo un porcentaje similar de pacientes, para el resto, el sistema de Binet es más conservador en la identificación del riesgo. Página 16 versión 2 (enero 2012)

17 FACTORES PRONÓSTICOS DE LA LLC El pronóstico individual de un paciente con LLC es difícil de determinar a priori. Aunque la supervivencia media es de 10 años, su curso clínico es muy variable. Se han descrito más de una treintena de marcadores clínicos y biológicos diferentes relacionados con el pronóstico de la enfermedad con diferente valor en estudios amplios. En muy pocos, de momento, se ha podido demostrar que su presencia pueda afectar a la elección del momento y al tipo de tratamiento. Sólo el estadio clínico avanzado y el tiempo corto de duplicación linfocitaria (TDL) son indicaciones del inicio del mismo. Los factores pronósticos más importantes son: 1. Edad. Se ha demostrado peor pronóstico en sujetos de edad avanzada. Así en el nomograma del MDACC (ver más adelante), a los sujetos mayores de 65 años se les da la máxima puntuación de riesgo Sexo. En varones, la enfermedad evoluciona peor en comparación con mujeres, aunque puede deberse a que las formas no mutadas son más frecuentes en los primeros. 3. Estadio clínico de Rai y Binet. Los estadios III-IV y C respectivamente son los que implican peor pronóstico, aunque el estadiaje presenta algunas limitaciones como marcador pronóstico: No diferencia con claridad las formas indolentes de las progresivas, y no identifica al grupo de pacientes en estadios precoces que evolucionará de forma rápida a estadios más avanzados. No tienen en consideración los mecanismos de las citopenias (inmune frente a infiltrativa). No tiene en consideración la masa tumoral. Carece de valor en la predicción de la respuesta al tratamiento. En la actualidad, una gran mayoría de pacientes se diagnostican en estadios precoces. 4. Marcadores de cinética y masa tumoral. Recuento linfocitario: No existe un recuento definido a partir del cual se pueda predecir un mayor riesgo de forma significativa. No obstante, la definición de LLC quiescente exige un recuento de linfocitosis inferior a /μL. Página 17 versión 2 (enero 2012)

18 Porcentaje de prolinfocitos en SP: Se ha correlacionado el porcentaje de prolinfocitos con una mayor actividad proliferativa celular. Tiempo de duplicación del recuento linfocitario: Un TDL superior a 12 meses respecto a menos de 12 meses (o mejor, a menos de 6 meses) tiene valor pronóstico favorable. En realidad, más que un factor pronóstico es un signo de diferenciación entre LLC activa y quiescente. Niveles de LDH: Niveles elevados se correlacionan con mayor actividad proliferativa celular. Niveles de β2-microglobulina: Cuanto mayor es el nivel, peor es el pronóstico. Se trata de una variable de riesgo no cualitativa, aunque la mayoría de los autores dan valor adverso a partir de 3,5 mg/l. Niveles séricos de timidin-quinasa (stk) Diferentes marcadores de membrana liberados al plasma (CD23, CD27, CD20, CD49d y CD44 entre otros). Los niveles se correlacionan directamente con la cantidad total de células leucémicas. 5. Patrón de infiltración medular: Existen 4 patrones infiltrativos: nodular, intersticial, mixto (el más frecuente) y difuso. Solamente la diferenciación entre difuso y no difuso tiene valor pronóstico. En realidad es un reflejo de la cantidad de células tumorales y por tanto se correlaciona con la linfocitosis medular y el estadiaje clínico aunque la presencia de patrón difuso en estadios iniciales empeora claramente el pronóstico. 6. Cuantificación de las manchas de Gümprecht. La presencia de más de un 30% de manchas de Gümprecht se acompaña de una mejor evolución, y se correlaciona con un mayor porcentaje de pacientes con patrón mutado Estado mutacional del l locus de los genes de la región variable de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGHV). Se ha descrito la existencia de dos patrones, mutado y no mutado, basado en el nivel de homología (superior a 98%) en relación con la expresión del gen en línea germinal 10. Aproximadamente cada estado supone la mitad de casos totales de LLC. Según éste se podrían definir 2 formas diferentes de enfermedad: LLC pregerminal o no mutada: Son casos de LLC que no presenta mutaciones IGHV y se caracterizan por su mayor agresividad, mayor tendencia a la progresión y menor respuesta al tratamiento (supervivencia media de 8 años). Son más frecuentes en varones y se asocian a anomalías genéticas adversas y TDL corto, Página 18 versión 2 (enero 2012)

19 debutan en estadios avanzados y con frecuente positividad a zap70 y, en menor medida, a CD38. LLC post-germinal o mutada: Son LLC con más de 2% de mutaciones y presentan supervivencia prolongadas (25 años). Se correlacionan con anomalías genéticas favorables como del(13q), negatividad para CD38 y zap70 y suelen debutar en estadios iniciales de la enfermedad. El mejor pronóstico del patrón mutado presenta una excepción: la expresión del gen VH3-21, comportándose como forma de mal pronóstico y con alta frecuencia de alteraciones en p53. El estudio mutacional de la LLC no predice respuesta a tratamiento pero sí duración de la respuesta al mismo. Presenta el inconveniente de que es una técnica compleja y que sólo se encuentra al alcance de laboratorios especializados, sin que se pueda aplicar rutinariamente a la práctica clínica diaria. Por este motivo se han buscado marcadores subrogados que de forma indirecta permitieran conocer el estado mutacional. Los más usados son: Expresión de CD38. Se asocia también a mal pronóstico, y aunque inicialmente se ha querido relacionar con el patrón no mutado, esta relación no es absoluta y actualmente se consideran marcadores independientes. Hay que tener en cuenta además la variabilidad de su expresión en el tiempo (puede positivizarse en 5-25% de pacientes) y el hecho de que no exista un punto de corte definido en cuanto a su positividad o negatividad, si bien la mayoría de los estudios establecen un 30% 11. Expresión de ZAP70. Se ha considerado como marcador indirecto del estado mutacional del gen de IGHV, de forma que su positividad se correlacionaría con la forma no mutada 12,13. Para algunos autores es de mayor utilidad como predictor de progresión incluso, que el propio estado mutacional y es independiente del mismo 14. A diferencia de CD38, tiene una mayor estabilidad a lo largo de la enfermedad. En su interpretación hay que tener en cuenta algunas consideraciones: a. Se han descrito situaciones discordantes entre el estado mutacional y la positividad de la ZAP70: positividad en pacientes mutados y negatividad en no mutados. En el primer caso a menudo se demuestra la presencia del gen VH3-21 (asociado a mal pronóstico), y en el segundo caso suele demostrarse la presencia de alteraciones citogenéticas de mal pronóstico como del(11q) y del(17p) 15. Página 19 versión 2 (enero 2012)

20 b. La determinación mediante citometría de flujo es aún una técnica pendiente de una adecuada estandarización y de definición de la positividad, pues para algunos estaría determinada por el porcentaje de células positivas (> 20%) y para otros por el cociente de la intensidad mediana de fluorescencia entre la población leucémica con células control (linfocitos T residuales, linfocito B no clonales, etc.) ZAP70 y CD38 proporcionan información complementaria; así pacientes que expresan ambos marcadores tiene el peor pronóstico, a diferencia de los que no presentan ninguno, mientras que los casos en los que sólo aparece uno estarían en una categoría intermedia 16, Reordenamiento de secuencias específicas del IGHV: Las familias V3-21 (frecuente en pacientes de origen nórdico), V1-69, V4-39, V3-49, V3-53 y V5-51 se asocian a mal pronóstico independientemente de su estado mutacional. 9. Alteraciones citogenéticas (FISH). La baja tasa proliferativa celular hace que los estudios genéticos sean más eficientes por FISH que por citogenética convencional. Mediante esta técnica se identifican alteraciones hasta en 80% de casos. En análisis univariante se han podido identificar 4 subgrupos genéticos con diferente pronóstico (tabla 7): deleción aislada de 13q (la anomalía más frecuente), trisomía 12, deleción 11q y pérdida o mutación de p53 con supervivencias medias de 133, 114, 79 y 32 meses respectivamente 18. En análisis multivariante, sólo mantiene valor pronóstico la pérdida o mutación de p53 19 y en algunas series la del(11q): a. Deleción 13q24. Es la alteración más frecuente (algo más del 50% de los casos), y su aparición como alteración única se ha asociado a buen pronóstico, aunque los pacientes con un elevado número de pérdidas en 13q como única alteración o aquellos con deleciones bialélicas presentan menor supervivencia global (SG) y tiempo hasta la progresión (TP) que los pacientes con trisomía 12, cariotipo normal o porcentaje bajo de pérdidas de 13q. Por esto, la cuantificación de con esta deleción tiene valoración pronóstica 20. b. Deleción 11q22-q23 (que afecta al gen ATM). Aparece en un 20-25% de los casos y confiere a la enfermedad características especiales: Mala evolución con rápida progresión de la enfermedad, peor supervivencia y recaídas más precoces Página 20 versión 2 (enero 2012)

21 Predominio en pacientes jóvenes, del sexo masculino y se acompaña de adenopatías voluminosas. Respuesta al tratamiento mejor cuando se emplean esquemas terapéuticos más agresivos, beneficiándose cuando en el esquema terapéutico se introducen alquilantes y rituximab. c. Trisomía 12. Supone un 10-20% de las alteraciones citogenéticas de la LLC. Se relaciona con un pronóstico intermedio de la enfermedad, con una supervivencia favorable, especialmente cuando se emplean esquemas como FC o FCR. Suelen ser LLC de morfología atípica y bajos scores fenotípicos. d. Deleción 17p13. Afecta al locus del gen p53 y aparece en menos del 10% de los casos de nuevo diagnóstico pero casi un 50% en pacientes resistentes y refractarios. Presenta un mal pronóstico, con supervivencias cortas y mala respuesta al tratamiento con alquilantes y fludarabina (ya que su acción es dependiente de la apoptosis mediada por la vía p53), si bien se pueden obtener mejores respuestas con el empleo de agentes que actúan por una vía independiente de la p53 como el alemtuzumab, altas dosis de metilprednisolona, flavopiridol o lenalidomida. Los pacientes con mutaciones de p53 sin deleciones en 17p presentan el mismo mal pronóstico. e. Deleción/Mutación 6q21. Es la anomalía FISH menos frecuente (6% de casos). Su impacto pronóstico está menos definido, si bien en general se considera adverso. f. Translocaciones y cariotipos complejos. La frecuencia depende de la técnica de estimulación usada. No existen específicas para LLC. Se acompañan de mal pronóstico y su valor parece ser independiente de otros factores pronóstico 21. De todos los marcadores de riesgo, los verdaderamente relacionados con la respuesta a tratamiento y SLP son del(11q22) y del(17p13). En modelos multivariantes, la del(11q22) se relaciona más con la corta duración de la respuesta que con la baja tasa de respuestas mientras que la del(17p13) está asociada a baja tasa de respuestas. Dado que éstos son eventos secundarios y pueden aparecer con la evolución de la enfermedad, se considera que la presencia del resto de marcadores adversos (zap70+, CD38+, no mutación VH, etc.) en realidad identifican pacientes con más inestabilidad génica y que tienen mayor riesgo de desarrollar alguna de estas deleciones. Página 21 versión 2 (enero 2012)

22 Tabla 7. Supervivencias asociadas a alteraciones FISH Alteración citogenética Supervivencia global (meses) Supervivencia libre de tratamiento (meses) Deleción 17p 32 9 Deleción 11q Trisomía Cariotipo normal Deleción 13q Respuesta al tratamiento. Al igual que en otras neoplasias linfoides, a más calidad de la respuesta (es decir, a mayor intensidad conseguida en la erradicación de la enfermedad), mayor supervivencia, de manera que los paciente que no presentan enfermedad mínima residual (EMR) tras tratamiento, demostrada mediante PCR o citometría de flujo, son los que tienen mejor pronóstico. Hasta este momento no existen datos que nos permitan utilizar los factores pronósticos a la hora de diseñar una estrategia terapéutica en pacientes con estadios precoces y enfermedad estable. No obstante, se han descrito varias propuestas de combinación de factores para establecer pronóstico, entre las que destacan: Definición de LLC quiescente: Pacientes con estadio A, hemoglobina > 130 g/l, linfocitosis <30.000/μL sin linfadenopatías, patrón no difuso de infiltración medular y TDL superior a 12 meses constituyen un subgrupo de muy buen pronóstico con un riesgo de progresión inferior al 15% a los 10 años 22. Índice pronóstico del MDACC: Investigadores de MD Anderson Cancer Center han diseñado un nomograma que emplea 6 variables independientes (sexo, edad, número absoluto de linfocitos, niveles de β2-microglobulina, estadio clínico según el esquema de Rai y número de áreas ganglionares implicadas) con las que han establecido tres grupos de riesgo con supervivencias bien definidas: bajo, intermedio y alto 9. Página 22 versión 2 (enero 2012)

23 Nomograma de tiempo para primer tratamiento del MDSCC: Igualmente investigadores de este centro han identificado 5 variables relacionadas de forma independiente con el tiempo hasta el primer tratamiento (estado mutacional, tamaño de las mayor adenopatía, presencia de del11q ó del17p, LDH y número de áreas linfoides afectas) con las que han construido un nomograma de predicción individual 23. Por el contrario, los hallazgos citogenéticos sí pueden decidir el esquema terapéutico ideal en determinadas situaciones: en caso de del(11q) se ha demostrado que el mal pronóstico que presenta con fludarabina en monoterapia (F) desaparece cuando se asocia ciclofosfamida (FC) o rituximab (FCR), siendo éstos los esquemas de elección 24. en pacientes con del(17p), en que se conoce la refractariedad a fludarabina y alquilantes, se optaría por esquemas con alemtuzumab en situaciones sin enfermedad voluminosa 25. Tabla 8. Principales factores pronósticos en LLC. Categoría Factor pronóstico Alto riesgo del(17p)/mutación p53 del(11q) IGHV no mutado CD38 positivo ZAP-70 positivo TDL < 6 meses β2-microglobulina > 3 mg/l Intermedio Trisomía 12 del(13q) Bajo riesgo Citogenética normal IGHV mutado Tomado de Pinilla-Ibarz et al. Chronic lymphocytic leukemia: Putting new treatment options into perspective. Cancer Control 2010;17:4-15. Página 23 versión 2 (enero 2012)

24 BASES RACIONALES DEL TRATAMIENTO Al igual que en otros síndromes linfoproliferativos indolentes, el tratamiento precoz en estadios incipientes de la enfermedad con escasas o nulas manifestaciones clínicas no tiene ningún impacto en la supervivencia del paciente 26. No obstante, la mitad de pacientes en estadio A terminarán progresando y un 27% fallecerán por LLC. Además, casi todos los pacientes jóvenes (menores de 55 años) fallecerán por su LLC independientemente de los datos biológicos al diagnóstico. El recuento linfocitario nunca es criterio de iniciar tratamiento. El tratamiento está indicado ante linfocitosis progresiva, fallo medular progresivo, adeno-visceromegalia progresiva, clínica sistémica o citopenias autoinmunes con escaso/nulo control a terapia corticoidea (ver criterios NCI). Antes de plantear la estrategia terapéutica hay que considerar la edad biológica del paciente y la presencia de comorbilidad, la existencia de clínica sistémica y de los diferentes factores de riesgo. Conocido esto, se decide si el tratamiento de elección es con intención curativa o sólo paliativa. Aunque puede prolongar la SLP, se desconoce el impacto de la erradicación de la EMR en la SG por lo que esta estrategia sólo puede ser considerada objetivo terapéutico en el contexto de un ensayo clínico. Tampoco es recomendable el uso de mantenimiento post-remisión con terapia monoclonal ya que no está avalada en ensayo clínico. Quimioterapia en LLC No existe ninguna combinación de poliquimioterapia alquilante que mejore los resultados de la monoterapia con clorambucilo en términos de supervivencia libre de progresión (SLP) ni SG 26. Este tratamiento ofrece una respuesta global (RG) de 30-55% con respuestas completas (RC) inferiores al 5%. La adición de corticoesteroides al tratamiento no mejora la respuesta y aumenta el riesgo de infección por lo que se desaconseja. Diversos ensayos clínicos han demostrado que los análogos de las purinas (sobre todo fludarabina) en monoterapia y más en combinación con ciclofosfamida ofrecen mayor tasa de RC y RG, y también de SLP que la terapia alquilante aunque sin ventajas en SG. Además, el ensayo CLL5 32 ha demostrado que en pacientes mayores de 65 años, fludarabina no prolonga ni la SLP ni la SG respecto a clorambucilo. Fludarabina más ciclofosfamida (FC) condicionan mayor incidencia de mielotoxicidad, sobre todo neutropenia, y mayor incidencia de infección aunque no de infecciones severas. Los pacientes que recaen tras tratamiento alquilante no suelen obtener RC con retratamiento y si lo consiguen usualmente son de corta duración. Además, mientras que fludarabina consigue respuestas en casi la mitad de pacientes que fallan a clorambucilo, apenas un 7% de pacientes que fallan a fludarabina responden al primero 27. Página 24 versión 2 (enero 2012)

25 Bendamustina, un derivado de la mecloretamina, es un alquilante bencimidazólico por lo que se considera que también posee actividad de análogo de las purinas. Frente a clorambucilo ofrece mejores tasas de RC y RG, y una SLP de 21 meses claramente superior a la ofrecida por clorambucilo 35 en primera línea. Terapia monoclonal en e LLC Hasta la fecha, cuatro anticuerpos monoclonales han demostrado utilidad en el tratamiento de la LLC: 1. Rituximab (anticuerpo monoclonal anti-cd20), a dosis estándar o intensificadas, induce escasas respuestas en monoterapia que además son transitorias, por lo que no es recomendado en monoterapia Alemtuzumab (anticuerpo monoclonal anti-cd52) arroja una alta tasa de respuestas (80% de RG y 17-24% RC) en primera línea. El ensayo CAM ha estudiado alemtuzumab frente a clorambucilo en primera línea demostrando mayor RG (83% vs. 55%) y RC (24% vs. 2%), mayor capacidad de erradicación de EMR, así como mayor SLP pero sin ventajas en SG. Por subgrupos genéticos, la superioridad de la respuesta es más evidente en los pacientes con del(p53), aunque la SLP no es superior a 1 año. La tasa de RG con alemtuzumab en pacientes no respondedores a líneas previas se estima en 23-53%, si bien con escasas RC y con una duración de la respuesta de 9-15 meses Al igual que en primera línea, la respuesta es mayor en SP y MO que a nivel esplénico y ganglionar, de manera que ningún caso con adenopatías mayores de 5 cm alcanza RC. Además, este agente está asociado con alto riesgo de infecciones oportunistas, sobre todo por P. jirovecii, VHZ-V y CMV e infecciones fúngicas, que obliga a profilaxis y seguimiento estrecho. 3. Ofatumumab, un anti-cd20 completamente humanizado de segunda generación que se une a un epitopo diferente a rituximab, ha sido estudiado en pacientes refractarios a fludarabina y/o alemtuzumab, en los que puede alcanzar RG en torno a 44-58%. Además, no parece haber diferencias en tasa de respuesta y duración de la misma en pacientes con y sin rituximab previo Obinutuzumab (GA101), un anti-cd20 de tercera generación, glicoensamblado, que en la actualidad se está ensayando en pacientes con LLC. Inmumoquimioterapia La asociación de fludarabina con rituximab (FR) produce respuestas en primera línea en torno a 43-47% de RC y hasta 90% de RG con una SLP de meses, resultados que son superiores a fludarabina sola 45. La asociación de bendamustina con rituximab (BR) ofrece 15 y 30% de RC junto con 77 y 90% de RG 46 en segunda y primera línea respectivamente. Su Página 25 versión 2 (enero 2012)

26 ventaja es que parece no presentar resistencia cruzada con otros alquilantes ni con fludarabina. Lenalidomida a dosis baja asociada a rituximab se está examinando en pacientes en recidiva. Ensayos en fase II y III han demostrado que rituximab combinado con ciclofosfamida y fludarabina, tanto en primera como en segunda línea, ofrece las mayores tasas de RC y RG, erradicación de EMR, SLP y SG En primera línea (ensayo CLL8), el esquema FCR ofrece 52% de RC y 95% de RG y una SLP de más de 43 meses 47. Dados estos resultados, algunos autores han cuestionado la necesidad de ciclofosfamida en la combinación, aunque esta cuestión no está aún contestada en el contexto de un ensayo clínico controlado. En este estudio no se encontró ventaja de la adición de rituximab a FC en la supervivencia de pacientes con del(17p). El esquema FCR se asocia a mayor riesgo de neutropenia aunque no de infecciones severas. En segunda línea (estudio REACH 49 ), los pacientes que fallaron previamente a fludarabina alcanzaron una RG de 58% a FCR pero con muy escasas RC. La tasa de mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) en este ensayo ascendió a 13% de pacientes. No hay datos para confirmar si la sustitución de fludarabina por pentostatina en este esquema mejora la tolerancia manteniendo los mismos beneficios. En pacientes resistentes con deleción/mutación de p53, la combinación de rituximab con altas dosis de metilprednisolona es capaz de inducir respuestas, pero generalmente son de corta duración 51. En este sentido, el ensayo CLL20 está testando la combinación de alemtuzumab con dexametasona 52. En pacientes ancianos se ha analizado la combinación de clorambucilo más rituximab. Esta combinación es capaz de ofrecer 9% de RC y 82% de RG, con una SLP mediana de 23,5 meses 53. Comparados estos resultados con los del LRF-CLL4 indican una tasa de respuestas un 16% superior a clorambucilo en monoterapia y no parece que incremente la toxicidad grave. La asociación fludarabina más alemtuzumab (FA) supera en supervivencia (tanto SLP como SG) a fludarabina en monoterapia en pacientes ya tratados. En un subanálisis de este esquema, el tratamiento de combinación no superó a fludarabina sola en pacientes de más de 70 años, con adenomegalias superiores a 5 cm o pacientes que ya habían recibido previamente fludarabina. Además, 2 de cada 3 pacientes presentaron efectos adversos graves 54. En la misma línea, el esquema FC más alemtuzumab (FCA) fue testado en el ensayo CLL2L frente a FCR demostrando exceso de toxicidad letal no asumible 55. La tabla 9 resume las respuestas esperadas en primera línea con los diferentes regímenes analizados en ensayos fase III. Página 26 versión 2 (enero 2012)

27 Tabla 9. Resultados de los diferentes esquemas de tratamiento en primera línea. Esquema RC (%) RG (%) SLP (meses) Clorambucilo Fludarabina Bendamustina Alemtuzumab FC FCR Trasplante de progenitores hematopoyéticos en LLC El trasplante de progenitores hemopoyéticos (TPH) se considera únicamente en aquel grupo de pacientes seleccionados en los que el beneficio supera al riesgo del procedimiento. No está estandarizado el tipo de TPH (autólogo o alogénico), el régimen de acondicionamiento (mieloablativo o no mieloablativo) ni el momento de realizarlo. Además se deben tener en cuenta diversos factores, como situaciones de recaída/refractariedad o transformación histológica en pacientes jóvenes. Por otra parte, el TPH en LLC se ha asociado a mayor riesgo de fallo de prendimiento e infección que en otras neoplasias linfoides. Por tanto, siempre que se pueda, lo recomendado es hacerlo en el contexto de un ensayo clínico. Consideraciones: 1. Tipo de TPH: o TPH alogénico: Es la única opción curativa en LLC debido al efecto injerto contra leucemia. Aunque no existen ensayos clínicos que evalúen su papel, el trasplante alogénico sí tiene capacidad de curación y respuesta en pacientes refractarios 56,57 a pesar de la alta morbi-mortalidad asociada aún a este procedimiento. El trasplante alogénico con acondicionamiento no mieloablativo parece reducir la incidencia de MRT aunque parece asociarse a mayor tasa de recaída 58 : Alo-TPH mieloablativo: Los estudios prospectivos y retrospectivos hablan de su eficacia en pacientes con LLC, pero con una MRT cercana al 50% y un riesgo de enfermedad injerto contra huésped (EICH) aguda de 25-52% y Página 27 versión 2 (enero 2012)

28 EICH crónica 40-85%. La SG a 5 años de este procedimiento se estima en torno al 33-45%. Alo-TPH no mieloablativo: Aunque no existe ningún estudio que compare ambos procedimientos, se considera que esta modalidad no presenta supervivencias inferiores. La SG a los 5 años se estima en torno al 50%, con una MRT en torno al 17-28% y un riesgo de EICH agudo de 34-57% y EICH crónico de 21-58%, por lo que actualmente es la modalidad de elección. En cambio, la tasa de recaídas es hasta de 40%. No obstante, mientras que el régimen de acondicionamiento mieloablativo suele ser ciclofosfamida más irradiación corporal total, hay menos consenso en los regímenes no mieloablativos. o TPH autólogo: No existe ninguna evidencia que sugiera que el trasplante autólogo tiene capacidad curativa en LLC. No se recomienda el uso de auto- TPH en pacientes con LLC como consolidación tras obtención de RC ó RP, ya que si bien prolonga la SLP y reduce el riesgo de recaídas tras quimioterapia sin rituximab, no aporta mayor SG 59,60. No es efectivo tampoco en pacientes no respondedores 60 y se desconoce su papel tras los esquemas más efectivos, como FCR. El trasplante autólogo parece tener escasa eficacia en aquellos pacientes con citogenética adversa y formas de LLC no mutada, en donde el riesgo de recaída a los 5 años es superior al 60%. Además, la presencia de EMR post-trasplante autólogo se asocia indefectiblemente a recaída de la enfermedad. La principal complicación de esta estrategia es el riesgo de SMD/LMA que se estima hasta 12% a los 8 años con mediana de aparición de 35 meses 61 sobre todo si se usa TBI en el acondicionamiento. 2. Indicaciones: El ensayo clínico fase II multicéntrico CLL3X 62 incluyó 90 pacientes con LLC de alto riesgo (refractariedad a fludarabina, y alteraciones genéticas de mal pronóstico) y mostró una MRT del 23%, una supervivencia libre de eventos (SLE) del 42% y SG del 65% a los 4 años de seguimiento. El grupo de pacientes con del(17p) ó mutaciones de p53 tuvieron similar SLE que el resto de pacientes, objetivándose únicamente como factor predictor de SLE y SG en el análisis multivariante el tener enfermedad activa en el momento del trasplante. El grupo EBMT ha definido las siguientes indicaciones para trasplante alogénico en pacientes con LLC 63 : Pacientes jóvenes con alguno de los siguientes criterios: recaída precoz o falta de respuesta (NR ó EE) en los primeros 12 meses tras un tratamiento que incluya análogos de las purinas. falta de respuesta completa (RP, NR, EE) en pacientes con alteraciones de p53. Página 28 versión 2 (enero 2012)