Idelalisib en el tratamiento de Leucemia Linfocítica Crónica Eficacia y Seguridad

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1 Julio 2015 Idelalisib en el tratamiento de Leucemia Linfocítica Crónica Eficacia y Seguridad

2 Índice 1. Medicamento/ Descripción/ Indicación autorizada Descripción de la enfermedad Tratamiento de referencia de la patología Evaluación de la eficacia y seguridad Puntos clave Referencias Anexos Los informes síntesis de evidencia: medicamentos proporcionan una revisión rápida de la evidencia sobre determinados fármacos que han recibido recientemente la autorización de comercialización en nuestro país. También, sobre fármacos comercializados con anterioridad para los que se aprueban nuevas indicaciones de uso. Se enfocan principalmente a medicamentos de ámbito hospitalario y tienen como objetivo servir como herramienta de ayuda a profesionales y grupos implicados en la evaluación y posicionamiento terapéutico de estos fármacos. 1

3 1. Medicamento/ Descripción/ Indicación autorizada En Julio de 2014, idelalisib (Zydelig ) recibió la opinión positiva de la EMA para el tratamiento, en combinación con rituximab, de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) 1. Tabla 1. Características del medicamento evaluado. Nombre genérico. Nombre comercial. Código ATC. Mecanismo de acción Indicación aprobada 2 (Nombre de la agencia reguladora, fecha autorización) Posología recomendada Vía de administración Presentación Titular de la autorización de comercialización Idelalisib. Zidelig. Código ATC L01XX47. Inhibidor de la fosfoinositol 3 quinasa delta (PI3Kδ) que presenta hiperactividad en los linfocitos B malignos y que es esencial para la activación, proliferación y supervivencia de los mismos. Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en combinación con rituximab en pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien como tratamiento de primera línea en presencia de deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia. (Opinión positiva por la European Medicine Agency (EMA), 24/07/14). 150 mg dos veces al día, con o sin alimentos. Vía oral. Comprimidos de 100 y 150mg recubiertos con película. Gilead Sciences. 2

4 2. Descripción de la enfermedad La LLC es la forma más frecuente de leucemia en Occidente (25-30 % del total) con una incidencia a nivel europeo de 3/ pacientes/año. Suele presentar un curso crónico, por tanto si se diagnostica en fases tempranas de la enfermedad la supervivencia puede ser mayor a 10 años, aunque si se detecta en fases avanzadas ésta suele ser de entre 1-3 años. A los 5 años la tasa de supervivencia es del 44 % y el 52 % para hombres y mujeres respectivamente. La edad media de presentación es de 72 años, aunque un 11 % de los casos ocurre en pacientes menores de 55 años. Más del 90 % de los casos son de linfocitos B 3,4. La patología suele cursar con leucocitosis y linfocitosis, más del 40 % de los pacientes presentan un estado asintomático, por lo que el diagnóstico en muchas ocasiones es accidental motivado por un análisis rutinario. Un alto porcentaje de pacientes, ya sea al cabo del tiempo o en el diagnóstico, refieren cansancio (síntoma más prevalente), sudores nocturnos, pérdida de peso, síntomas de anemia, adenopatías, hepato/esplenomegalia y/o infecciones frecuentes. Los factores pronósticos relacionados con una mala evolución son: número muy elevado de linfocitos en sangre periférica, patrón difuso de infiltración en médula ósea, edad avanzada, sexo masculino y los más importantes son las anormalidades cromosómicas, como la delección 17p u otras mutaciones TP53, presencia de prolinfocitos en sangre periférica y un tiempo de duplicación leucocitaria corto. La supervivencia dependerá de los factores de riesgo asociados a cada paciente pudiendo oscilar entre 2 y 20 años 3. 3

5 3. Tratamiento de referencia de la patología La hetereogeneidad de la enfermedad y la edad avanzada de un buen número de pacientes hacen que existan varias alternativas para el manejo de estos pacientes. El tratamiento de primera línea es muy variado y en general se utilizan distintos esquemas de quimioterapia en combinación o no de anticuerpos monoclonales, aunque el tratamiento conjunto aumenta la eficacia del mismo. Los factores que más influyen en la elección de un tratamiento son la capacidad para tolerar quimioterapia y/o inmunoterapia, mutación del gen TP53, citopenias previas o concomitantes y transformación linfomatosa. No existe una escala estandarizada para valorar el estado de salud en la LLC, aunque la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) puede ser de ayuda. Generalmente son tenidos en cuenta la edad del paciente, Performance Status, presencia de comorbilidades, función renal y susceptibilidad a las infecciones 4. En el caso de pacientes adultos previamente tratados no candidatos a recibir quimioinmunoterapia, no existe un acuerdo sobre la mejor terapia disponible. Las alternativas en estos pacientes son repetir el esquema anteriormente utilizado, en caso de que hubiese presentado una respuesta prolongada y fuese capaz de tolerarlo 4-7, rituximab en monoterapia o combinado con altas dosis de corticoides 4-6, lenalidomida en monoterapia o combinada con rituximab 5, alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab 4-6, y monoterapia con ibrutinib 5 u ofatumumab 5,6. En el caso de pacientes previamente no tratados que presenten una delección 17p o mutación TP53, las opciones de tratamiento se reducen ya que no hay muchos estudios exclusivos en este grupo de pacientes. Alemtuzumab es el fármaco tradicionalmente más estudiado, y el que ha mostrado mejores resultados, en especial cuando se combina con corticoides 4-7, aunque existen otros fármacos que también han demostrado eficacia como ibrutinib 8 o rituximab combinado con corticoides o alemtuzumab 5. Se realizó una búsqueda (6 de octubre de 2014) de guías de práctica clínica de los últimos cinco años en las siguientes bases de datos: National Guideline Clearinghouse Guidelines International Network (GIN), y en las páginas webs de las sociedades científicas correspondientes (sociedades científicas americana, británica y española). Se utilizaron términos libres. A continuación se detalla el tratamiento sistémico de elección para la LLC en los dos tipos de pacientes arriba reseñados en cada una de las guías localizadas: Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. British Committee for Standards in Haematology. (2012) 4 : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: en la guía de la sociedad británica de hematología se diferencia entre pacientes que recaen a fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) o a clorambucil. Las opciones de tratamiento excluida la quimio-inmunoterapia serían alemtuzumab en monoterapia y corticoides a altas dosis o combinados con rituximab. Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: alemtuzumab combinado con altas dosis de corticoides es el régimen de elección. NCCN v.4 (2014) 5 : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: las opciones con grado de recomendación 2A para pacientes mayores de 70 años son el retratamiento con el mismo esquema utilizado antes de la recaída en pacientes con duración prolongada de la respuesta, o los esquemas ibrutinib en monoterapia, 4

6 rituximab a altas dosis en monoterapia (categoría 2B) o combinado con altas dosis de corticoides, ofatumumab en monoterapia o alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab. Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: las opciones son alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab o corticoides a altas dosis, rituximab combinado con altas dosis de corticoides e ibrutinib en monoterapia. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. (2011) 6 : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: las opciones de tratamiento incluyen el retratamiento con el esquema utilizado anteriormente si la recaída ha sido de meses tras monoterapia o meses tras quimioinmunoterapia, regímenes que contengan alemtuzumab y fármacos anti CD20 como ofatumumab o rituximab combinado con corticoides a altas dosis. Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: no se hace alusión a este tipo de pacientes Alberta Provincial Hematology Tumour Team. Chronic lymphocytic leukemia. (2013) 7 : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: en la guía se señala que si la remisión al anterior régimen ha sido mayor a un año se debe retratar al paciente con el mismo esquema, en caso contrario se debe cambiar a otro agente aunque no da alternativas. Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: la única opción que se incluye es el tratamiento con alemtuzumab. 5

7 4. Evaluación de la eficacia y seguridad Metodología Para identificar la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad de idelalisib, se realizó una búsqueda (6 de octubre de 2014) en las siguientes bases de datos para los documentos publicados en los últimos cinco años: The Cochrane Library, las bases de datos del Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y MEDLINE (a través de Pubmed). Se utilizaron términos libres. Además, se realizó una búsqueda manual en agencias reguladoras como la EMA (para localización del EPAR en el caso que ya estuviera publicado) y Food and Drug Administration (FDA) (en su defecto) y en agencias de evaluación de tecnologías sanitarias como National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Un único evaluador realizó la selección de los artículos, y dos evaluadores llevaron a cabo la lectura crítica, extracción y análisis de los resultados. Para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios seleccionados se utilizó la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane 10. En la siguiente tabla se especifican la población, el medicamento a evaluar, el comparador/es óptimos, las variables de resultado y los diseños a considerar. Tabla 2. Pregunta de investigación mediante la utilización del modelo PICO (D) (Population, Intervention, Comparator, Outcomes, Study Design). Población Intervención Comparador (es) más apropiado (s) Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no candidatos a quimio-inmunoterapia: que hayan recibido al menos un tratamiento previo, o en primera línea de tratamiento de pacientes con la deleción 17p o la mutación TP53. Idelalisib combinado con rituximab Pacientes refractarios al menos a una primera línea de tratamiento: Rituximab a altas dosis en monoterapia o combinado con altas dosis de corticoides. Ibrutinib en monoterapia. Lenalidomida en monoterapia o combinada con rituximab Alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab. Ofatumumab en monoterapia. Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: Alemtuzumab en monoterapia o combinado con altas dosis de corticoides. Ibrutinib en monoterapia. Rituximab combinado con altas dosis de corticoides o alemtuzumab. 6

8 Resultados de eficacia Resultados de seguridad Diseño Supervivencia global Supervivencia libre de progresión Tasa de respuesta global y completa Respuesta tumoral y molecular Duración de la respuesta Tiempo hasta la respuesta Tiempo hasta la progresión Tiempo hasta el siguiente tratamiento Supervivencia libre de eventos Calidad de vida. Eventos adversos asociados al tratamiento. Interrupción del tratamiento debido a los eventos adversos. Informes de evaluación de las agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, metanálisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados. Comentarios: Comparadores: En la mayoría de guías de práctica clínica una opción de tratamiento para los pacientes que recaen a una primera línea de tratamiento es el retratamiento con el mismo esquema en caso de que la respuesta haya sido prolongada. Existe controversia al respecto de la duración de la respuesta óptima para repetir un esquema quimioterápico, en la guía de la Cancer Control Alberta 7 se habla de respuesta prolongada a partir del año de duración, sin embargo en otras guías como la de la NCCN 5 o la guía de la ESMO 6 se considera una respuesta prolongada de meses de duración cuando el paciente ha sido tratado con monoterapia y de meses cuando ha sido tratado con quimioinmunoterapia. Sin embargo, en el presente informe, no se ha considerado la posibilidad de incluir el retratamiento como una opción debido a que la primera línea de tratamiento de la LLC normalmente incluye quimio-inmunoterapia lo que estaría contraindicado en estos pacientes. Con respecto a las mutaciones que pueden afectar al tratamiento elegido, hay que tener en cuenta que no todas las guías nombran las mismas e incluso algunas se basan en mutaciones diferentes a las evaluadas por la EMA, como la deleción 11q. Actualmente, alemtuzumab ha dejado de ser comercializado, pero es posible su adquisición mediante el programa de acceso a medicamentos en situaciones especiales 9. Resultados de eficacia y seguridad: Se localizaron (fecha de la búsqueda: 6 de octubre de 2014) un total de 53 artículos (1 en The Cochrane Library, 0 en CRD y 52 en MEDLINE). No se han localizado informes de evaluación de otras agencias de evaluación de tecnologías sanitarias, metaanálisis o revisiones sistemáticas o que evalúen idelalisib en las indicaciones señaladas anteriormente. Por tanto, para el análisis de la eficacia y seguridad se exponen a continuación los datos del ECA pivotal de Furman et al en 3 tablas, la primera con las características del estudio (tabla 3), la segunda con los resultados para las variables de eficacia consideradas (tabla 4), y la tercera con los resultados de seguridad (tabla 5). Por otra parte se incluye información adicional extraída del EPAR 12. 7

9 La evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos se detallará en el Anexo I. ECA pivotal: Furman et al Tabla 3. Principales características del ECA pivotal. Estudio Diseño Duración Hipótesis Grupo (n=110) Grupo control (n=110) tratamiento Variables evaluadas Descripción análisis Criterios Inclusión del de Idelalisib en combinación con rituximab frente rituximab en LLC refractaria Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los pacientes se estratificaron según delección 17p u otra mutación TP53 y estado mutacional de los genes que codifican la región variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGHV). Reclutamiento de pacientes: abril 2012-agosto Fecha del último análisis noviembre Superioridad. La utilización de la combinación idelalisib 150 mg/12h+ rituximab producirá un aumento del 75 % en la supervivencia libre de progresión comparada con el uso de rituximab en monoterapia. Rituximab 375 mg/m 2 una dosis seguido de 500 mg/m 2 cada 2 semanas 4 dosis seguido de 500 mg/m2 cada 4 semanas 3 dosis hasta un total de 8 dosis combinado con idelalisib 150 mg/12 h hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos inaceptables. Rituximab 375 mg/m 2 una dosis seguido de 500 mg/m 2 cada 2 semanas 4 dosis seguido de 500 mg/m2 cada 4 semanas 3 dosis hasta un total de 8 dosis combinado con placebo/12h hasta la progresión de la enfermedad (momento en el que los pacientes podían ser incluidos en el estudio para recibir idelalisib) o la aparición de efectos tóxicos inaceptables. Supervivencia Libre de Progresión (SLP) (variable principal) Supervivencia Global (SG) Tasa de respuesta global Tasa de respuesta completa Tasa de respuesta nodular Tiempo hasta la respuesta Duración de la respuesta Seguridad La muestra elegida daba un poder de más del 85 % para detectar un aumento del 75 % en la mediana de supervivencia libre de progresión. Dos análisis internos se realizaron en el 50 y 75 % de los 119 eventos ocurridos, con niveles alfa de 0,001 y 0,005, respectivamente. La supervivencia libre de progresión se calculó usando el método de Kaplan-Meier y se compararon los datos usando el test del log-rank estratificado. Para calcular los hazards ratio se usó el modelo de Cox ajustado para estratificación. Para las variables binarias se utilizó el test de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado por estratificación. Se realizó un procedimiento de test secuenciales, de tal manera que si la variable principal era significativa, las variables secundarias eran evaluadas secuencialmente. Análisis por intención de tratar (ITT). 18 años, LLC tras progresión 24 meses a 1 (conteniendo un fármaco anticd20) o más líneas de tratamiento, presencia de linfoadenopatía medible, índice de Karnofsky 40 y no apropiado para recibir terapia citotóxica por neutropenia o trombopenia grado 8

10 Criterios Exclusión de Características basales (grupo idelalisib-rituximab vs rituximab) Tratamiento 3 causada por tratamientos previos, aclaramiento de creatinina < 60 ml/min o puntuación en escala CIRS > 6. Transformación histológica a un linfoma agresivo (p.ej: transformación de Richter), presencia de síndrome mielodisplásico grado intermedio-alto, trasplante alogénico o de órgano sólido previo, melanoma ocular o mucoso primario y tratamiento concomitante con inmunosupresores excepto glucocorticoides. Edad mediana (años): 71 vs. 71 Sexo (%): hombres 69,1 % vs. 61,8 % Puntuación escala CIRS: 8 vs. 8. Estadío de Rai (%): 0:0 vs.1; 1-2: 31 vs. 26; 3-4: 64 vs. 65 Delección 17p o mutación TP53 (%): 42 vs. 45 Tratamientos previos: 3 vs. 3 Tratamiento previo con anti-cd20 (%): 97,3 vs. 94,5 110 pacientes en el grupo de la combinación y 107 en el grupo de rituximab recibieron medicación del estudio. En el momento del último análisis los pacientes habían recibido la medicación de estudio una mediana de 3,8 meses en el grupo de la combinación y de 2,9 meses en el grupo de rituximab. Un total de 63 pacientes (39 en el grupo de idelalisib y 24 en el de placebo) recibieron la medicación durante más de 6 meses. En el momento del análisis el 81 % en el grupo de idelalisib y el 59 % en el de placebo aún estaban recibiendo la medicación de estudio. La principal causa de discontinuación del tratamiento fue progresión de la enfermedad. Tabla 4. Resultados de eficacia del ECA pivotal. Variables Idelalisib + rituximab Rituximab RR, OR o HR (IC95%; (n=110) (n=110) p) SLP mediana (meses) NA (10,7 NA) 5,5 (3,8 7,1) HR: 0,18 (0,1-0,32; p < 0,0001) SG mediana (meses) NA (NA NA) NA (12,8 NA) HR: 0,28 (0,11 0,69); p: 0,003) Respuesta global (%)* 74,5 (65,4 82,4) 14,5 (8,5 22,5) OR: 17,28 (8,66 34,46; p < 0,0001) Respuesta nodular (%) 92,2 (85,1 96,6) 5,9 (2,2 12,5) OR: 165,5 (52,17 524,98; p < 0,0001) Tiempo hasta respuesta 2 (1,3-5,5) 2,1(1,9-8,5) ND (meses) Duración de la respuesta ND ND ND *Todas las respuestas en ambos grupos fueron respuestas parciales. SLP: Supervivencia libre de progresión, SG: Supervivencia global, RR: riesgo relativo, OR: odds ratio, HR: hazard ratio. IC: intervalo de confianza. NA: No alcanzado. ND: No disponible. En la tabla 4.1 se muestran los resultados de la variable principal de eficacia y de la respuesta global de algunos subgrupos de pacientes preespecificados. 9

11 Tabla 4.1. Resultados de eficacia en subgrupos preespecificados. Variables Idelalisib + Rituximab RR, OR o HR (IC95 rituximab %) Pacientes con delección 17p o mutación N: 46 N: 49 TP53 Supervivencia libre de progresión (meses) NA 4 (3,5 5,7) HR: 0,16 (0,07-0,37) Respuesta global (%)* 78,3 (63,6-89,1) 12,2 (4,6-24,8) OR: 25,8 (8,6-77,9) Pacientes con IGHV no mutado N: 91 N: 93 Supervivencia libre de progresión (meses) NA (NA-NA) 5,5 (3,8-6,9) HR: 0,14 (0,07-0,37) Respuesta global (%)* 73,6 (63,6-82,3) 15,1 (8,5-24) OR: 15,8 (7,6-32,9) Edad 65 años N: 89 N: 83 Supervivencia libre de progresión (meses) NA (12,1-NA) 5,5 (3,7-7,1) HR: 0,15 (0,07-0,29) Respuesta global (%)* 74,2 (63,8-82,9) 15,7 (8,6-25,3) OR: 15,5 (7,2-33) *Todas las respuestas en ambos grupos fueron respuestas parciales. RR: riesgo relativo, OR: odds ratio, HR: hazard ratio. IC: intervalo de confianza. NA: No alcanzado. Tabla 5. Resultados de seguridad del ECA pivotal. Parámetro Cualquier evento adverso Ipilimumab + Rituximab (n=110) Placebo + Rituximab (n=107) Todos los Grados Grado 3 Todos los Grados Grado 3 n % n % n % n % Pirexia Fatiga Nauseas Escalofríos Diarrea EA relacionados con la infusión Tos Estreñimiento Anorexia Vómitos Disnea Sudores nocturnos Rash Eventos adversos graves NA NA NA NA neumonia 7 6 NA NA 9 8 NA NA Pirexia 7 6 NA NA 3 3 NA Neutropenia febril 5 5 NA NA 6 6 NA NA Sepsis 4 4 NA NA 3 3 NA NA Neumonitis 4 4 NA NA 1 1 NA NA Diarrea 3 3 NA NA 1 1 NA NA Neutropenia 3 3 NA NA 1 1 NA NA 10

12 Neumonía por Pneumocystis jirovecii 3 3 NA NA 1 1 NA NA Sepsis neutropénica 3 3 NA NA 0 0 NA NA Disnea 1 1 NA NA 4 4 NA NA Celulitis 1 1 NA NA 3 3 NA NA Anormalidades analíticas Elevación ALT/AST Anemia Neutropenia Trombocitopenia Más del 90 % de los pacientes sufrieron al menos un evento adverso. El 40 % de los pacientes en grupo de idelalisib y el 35 % en el grupo de placebo sufrieron al menos un evento adverso grave. En el grupo de idelalisib 9 pacientes (8 %) tuvieron que suspender el tratamiento debido a eventos adversos, siendo las alteraciones gastrointestinales y las alteraciones cutáneas las causas más comunes de suspensión (6 casos). En el grupo de placebo 11 pacientes (10 %) tuvieron que suspender el tratamiento, siendo las infecciones y los desórdenes respiratorios las causas más comunes de discontinuación (8 casos). Las elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron rituximab e idelalisib que en los que recibieron placebo y rituximab. Debido a que el tiempo de exposición fue corto, las reacciones adversas tardías no están adecuadamente representadas. Calidad del ensayo: En base a la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane 10, el ECA pivotal presenta una calidad elevada. Ver Anexo I. EPAR 12 : El informe EPAR incluye los resultados del estudio un estudio fase II de un solo brazo que estudió la eficacia y seguridad de idelalisib combinado con rituximab en pacientes 65 años con LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas previamente no tratados. Se incluyeron un total de 64 pacientes, con una mediana de edad de años, de ellos el 58 % presentaba un IGHV no mutado y el 14 % (9 pacientes) presentaba mutación en el gen TP53 o delección 17p, ambos hallazgos son factores de mal pronóstico y clasifican a la enfermedad como de alto riesgo. La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global, que fue alcanzada en el 97 % de los pacientes. En cuanto a los subgrupos mencionados anteriormente el 97 % de los pacientes con IGHV no mutado alcanzaron respuesta, y el 100 % de los pacientes con mutación del gen TP53 o delección 17p. Además en este último subgrupo de pacientes la SLP y la SG a los 6 meses y al año era del 100 %. Fortalezas y limitaciones de la evidencia Los pacientes tratados con idelalisib más rituximab presentaron tasas de supervivencia libre de progresión, supervivencia global, respuesta global y respuesta nodular mayores que la del grupo control. No obstante, una de las limitaciones del estudio de Furman et al es que el periodo de seguimiento ha sido excesivamente corto y por lo tanto no ha permitido estudiar el efecto de idelalisib a largo plazo. Actualmente, está en marcha el estudio , del que 11

13 forman parte los pacientes incluidos en el estudio que entraron en la fase de extensión, cuyos datos serán publicados en 2017 y que permitirá determinar la eficacia real del fármaco a largo plazo. La indicación de idelalisib combinado con rituximab en primera línea de tratamiento de pacientes con deleción 17p o mutación TP53, no candidatos para quimio-inmunoterapia proviene de los resultados de los estudios , que era un estudio fase I en el que idelalisib se combinó con diferentes agentes quimioterápicos para pacientes en recaída o refractarios con distintos diagnósticos hematológicos y que no tiene demasiada relevancia, y del estudio (fase II), en el que se incluyó solo a 9 pacientes con mutaciones de este tipo y que sí eran pacientes previamente no tratados y de un análisis preespecificado de este subgrupo de pacientes en el ECA pivotal de idelalisib. Por tanto, la evidencia que apoya el uso de idelalisib + rituximab en primera línea de tratamiento para estos pacientes es bastante limitada, contando, si nos ceñimos a la indicación de pacientes previamente no tratados (naïve), solamente con los resultados de los 9 pacientes del estudio , por lo que estos resultados se deben valorar con cierta prudencia. Además, es importante resaltar que, de las alteraciones genéticas aprobadas, no se incluye la falta de mutación de IGHV que sí se había estudiado en el ECA pivotal, ni otra alteración que aunque no se estudia sí se incluye en la guía NCCN 5 y que es la deleción del 11q. Rituximab en monoterapia no parece ser el mejor comparador posible en vista de las opciones que se dan en las diferentes guías de práctica clínica. En pacientes refractarios al tratamiento este régimen únicamente aparece en la guía de la NCCN 5, aunque tiene un grado de recomendación 2B mientras que en el resto de opciones es 2A. En el estudio de Furman et al este dato es el que los autores utilizan para justificar la elección del comparador, aunque ellos mismos reconocen que la respuesta a rituximab en monoterapia suele ser corta. De modo que lo ideal hubiese sido escoger un comparador más potente, como la combinación de rituximab con corticoides o con otros fármacos activos. Por otro lado rituximab en monoterapia no aparece como una opción de tratamiento en ninguna de las guías de práctica clínica actuales para el subgrupo de pacientes con delección 17p o mutación TP53 y no existen estudios de calidad en los que el fármaco en monoterapia haya sido ensayado en estos pacientes en concreto. Alemtuzumab ha sido tradicionalmente el fármaco más estudiado y con mejores datos de eficacia para esta indicación, por tanto lo ideal hubiese sido la realización de un estudio independiente con este tipo de pacientes con un régimen basado en alemtuzumab como comparador. Las nuevas terapias dirigidas contra la LLC, entre ellas idelalisib e ibrutinib, están logrando tasas de respuesta generales similares a las obtenidas con la quimioinmunoterapia habitual, pero con menos efectos tóxicos. Serán necesarios estudios adicionales y con los comparadores adecuados para definir el uso más eficaz y su posicionamiento en la terapéutica de estos nuevos agentes. En particular, ibrutinib ha sido autorizado como tratamiento en monoterapia en la misma indicación que idelalisib más rituximab, obteniendo resultados positivos frente a ofatumumab en SLP (HR: 0,215; IC 95 % 0,146 0,317). La estimación de la supervivencia global por Kaplan-Meier a los 12 meses fue de 90,2 % con ibrutinib y 81,3 % con ofatumumab y la respuesta global medida por el comité de revisión independiente fue del 42,6 % en ibrutinib vs 4,1 % con ofatumumab (p < 0,0001) 13. No existen estudios comparativos entre idelalisib + rituximab vs ibrutinib, por lo que la decisión de utilizar uno u otro fármaco dependerá de las características del paciente y de otros factores relevantes. Además, se desconoce cuál sería la duración óptima del tratamiento, y tampoco se dispone de reglas de parada en este escenario. 12

14 Tabla 6. Aplicabilidad de la evidencia. Dominio Población Intervención Comparadores Resultados Entorno Descripción de la aplicabilidad de la evidencia Pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien como tratamiento de primera línea en presencia de deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia. La dosis y la posología empleada (150 mg dos veces al día) es la autorizada y aprobada en ficha técnica. Se utilizó rituximab en monoterapia, no siendo el mejor comparador posible en vista de las opciones que se dan en las diferentes guías de práctica clínica. Los resultados medidos reflejan los beneficios clínicos y riesgos más importantes. El entorno geográfico y clínico del estudio pivotal refleja el entorno en el que la intervención será aplicada. 13

15 5. Puntos clave Idelalisib en combinación con rituximab mejora la SLP y la SG en pacientes con LLC en recaída o refractarios al menos a una línea de tratamiento con respecto a rituximab en monoterapia. Además, también demuestra ser superior en otras variables secundarias como respuesta global y nodular. (Nivel de evidencia 1++) La combinación idelalisib + rituximab presenta una seguridad aceptable teniendo en cuenta la naturaleza del tratamiento y el deterioro de los pacientes que se expusieron al fármaco. No hubo grandes diferencias en el perfil de toxicidad con respecto al grupo control. (Nivel de evidencia 1++). Idelalisib en combinación con rituximab es superior a rituximab en aumento de la SLP y de la tasa de respuesta global en pacientes con LLC con delección 17p u otra mutación en el gen TP53 previamente tratados. (Nivel de evidencia 1++) En pacientes con LLC con delección 17p u otra mutación en el gen TP53 previamente no tratados (pacientes naïve), indicación para la que ha sido aprobado por la EMA solo en casos en los que la inmunoquimioterapia no se considere adecuada, idelalisib solo ha sido ensayado en 9 pacientes en un estudio fase II no comparativo. (Nivel de evidencia 3) Rituximab no es el mejor comparador posible en ninguna de las dos indicaciones. En ninguno de los estudios en los pacientes con delección 17p u otra mutación en el gen TP53 idelalisib ha sido comparado con regímenes de tratamiento de eficacia contrastada. Se indica tras cada afirmación el nivel de evidencia según la clasificación propuesta por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 14 (Anexo II). 14

16 6. Referencias 1. European Medicine Agency (EMA). Summary of opinion for Zydelig (idelalisib) [Internet]. Londres: EMA; 24/07/2014 [consultado 03 Oct 2014]. Procedure number: EMA/CHMP/338526/2014. URL: _Initial_authorisation/human/003843/WC pdf 2. European Medicine Agency (EMA). Ficha técnica o resumen de las características del producto: Zydelig (idelalisib) [Internet]. Londres: EMA; 2014 [consultado Oct 2014]. URL: 3. Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) [Internet]. Madrid: AECC; Qué es la leucemia linfática crónica?; 2014 [consultado Oct 2014]. URL: nas/quees.aspx 4. Oscier D, Dearden C, Erem E, Fegan C, Follows G, Hillmen P, et al. Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2012;159: National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Non-Hodgkin s Lymphomas [Internet]. Fort Washington: NCCN; 2014 [consultado ]. NCCN Clinical Guidelines Practice in Oncology (NCCN Guidelines). URL: 6. Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, Montserrat E, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6:vi Alberta Provincial Hematology Tumour Team. Chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Edmonton (Alberta): Alberta Health Services, Cancer Care; 2013 [consultado Oct 2014]. Clinical practice guideline; no. LYHE-007. URL: 8. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG, Hartmann E, Hoellenriegel J, Rosin NY, et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15: European Medicine Agency (EMA). Retirada de la autorización de comercialización de MabCampath (alemtuzumab). [Internet]. Londres: EMA; 14/08/2012 [consultado Oct 2014]. Procedure number: EMA/532364/2012. URL: pdf 10. Higgins JPT, Green S (ed). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version [updated March 2011] [Internet]. The Cochrane Collaboration; 2011 [consultado 28 Oct 2014]. URL: Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370:

17 12. European Medicine Agency (EMA). Scientific discussion. Zydelig (idelalisib) [Internet]. Londres: EMA; 2014 [consultado 30 Oct 2014]. Procedure number: EMA/H/C/380043/000. URL: _Public_assessment_report/human/003843/WC pdf 13. European Medicine Agency (EMA). Scientific discusión. Imbruvica (ibrutinib) [Internet]. Londres: EMA; 2014 [consultado mayo 2015]. Procedure number: EMA/CHMP/645137/2014. URL: _Public_assessment_report/human/003791/WC pdf 14. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer s handbook [Internet]. Edinburgh: Healthcare Improvement Scotland; c Section 7: Forming guideline recommendations [consultado Nov 2014]. URL: 16

18 7. Anexos Anexo I. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios. Evaluación del riesgo de sesgo de ensayos controlados aleatorizados, según la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane 10 Dominios Generación de la secuencia de aleatorización Ocultamiento de la asignación Cegamiento de los participantes y del personal Cegamiento de los evaluadores del resultado Datos de resultado incompletos Notificación selectiva de los resultados Otras fuentes de sesgo Referencia: Furman et al Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Riesgo de sesgo bajo Para cada uno de los dominios evaluados el riesgo de sesgo puede clasificarse como bajo, alto o poco claro. Los criterios a considerar para la categorización del riesgo de sesgo en cada dominio se encuentran claramente descritos en el Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones 10. Anexo II. Niveles de evidencia científica del SIGN Niveles de evidencia científica Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo. Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgos. Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos con alto riesgo de sesgos. Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles. Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta probabilidad de establecer una relación causal. Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y con una moderada probabilidad de establecer una relación causal. Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo significativo de que la relación no sea causal. 3 Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos. 4 Opinión de expertos. 17