Reunión Mexicana de Consenso sobre Tratamiento Actualizado de la Leucemia Aguda Linfoblástica en Pacientes Pediátricos, 2006.

Transcripción

1 S1 Rev Hematol 2006; 8 (Supl 2):S1-S18. Reunión Mexicana de Consenso sobre Tratamiento Actualizado de la Leucemia Aguda Linfoblástica en Pacientes Pediátricos, COORDINADORES Dr. Julio E. Selva-Pallares (Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C.), Tijuana, Baja California, México. Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas (Secretaria de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C.), Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, Gabriel Mancera, IMSS, México, D.F., México. PARTICIPANTES Dra. Ángeles del Campo, UMAE, Hospital Dr. Gaudencio González Garza, CMN La Raza, IMSS, Ciudad de México, México. Dra. María Amparo Esparza Flores, Depto. de Hematología, CMNO, IMSS, Guadalajara, Jalisco, México. Dr. José de Diego Flores Chapa, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. Dr. Roberto Francisco Garibaldi Covarrubias, UMAE Pediatría, Depto. de Hematología, Guadalajara, Jalisco, México. Dr. Mario Hernández Rodríguez, Hospital Regional General No. 1, IMSS, Querétaro, Querétaro, México. Dra. Beatriz López Guido, Banco de Sangre del Centro Médico Puerta de Hierro, Guadalajara, Jalisco, México. Dra. Norma López Santiago, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México. Dra. Herminia Benítez Aranda, CMNHP Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, México. Dr. Rogelio Paredes, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México. Dra. María Teresa Pompa Garza, Hospital UMAE No. 25, IMSS, Monterrey, Nuevo León, México. Dr. Antonio Luis López, Hospital para el Niño Poblano, Puebla, Puebla, México. Dr. Rubén Lobato Tolama, Hospital Especialidades IMSS, Puebla, Puebla, México. Dr. Julio E. Selva-Pallares, Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C., Tijuana, Baja California, México. Dra. Janet Margarita Soto Padilla, UMAE Pediatría CMNO-IMSS, Guadalajara, Jalisco, México. Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas, Secretaria Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C., Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, Gabriel Mancera, IMSS, Ciudad de México, México. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

2 S2 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 ANTECEDENTES. La leucemia representa un padecimiento grave, que impacta de manera significativa la salud pública a nivel mundial. México no es excepción y las tasas de morbimortalidad asociadas con leucemia son cada vez mayores en los grupos de población afectados. A pesar de los esfuerzos realizados, es impostergable contar con lineamientos universales para su manejo clínico, actualizado y adecuado a las condiciones específicas de México. Con este objetivo en mente, un grupo de especialistas mexicanos en Hematología se reunió el 11 de noviembre del 2006, para discutir y proponer lineamientos actualizados de manejo clínico, con los datos de la experiencia nacional e internacional, sobre el manejo de las leucemias mieloide y linfoide entre la población pediátrica. Sólo con estos esfuerzos será posible mostrar un frente común para enfrentar el importante problema que representa la atención de esta patología en nuestro país, donde impacta no sólo la función orgánica, sino la calidad de vida y la economía de los pacientes de un segmento muy importante de la población de enfermos, el cual cuenta con pocos recursos económicos para sobrellevar los costos asociados con el tratamiento. 1) Leucemia Aguda Linfoblástica. La leucemia aguda linfoblástica (LAL) requiere primordialmente de la atención de un especialista en Hematología, por ser una enfermedad del tejido sanguíneo; aunque en su manejo interviene las más de las veces, todo un equipo multidisciplinario, ya que representa un reto terapéutico y se requiere de apoyo terapéutico en varios escenarios (transfusiones, manejo de infecciones y de otras complicaciones, apoyo psicológico y financiero). Para coordinar este tratamiento Revista de Hematología lo mejor es contar con especialistas en un centro hospitalario, donde se disponga de las instalaciones pediátricas, que son necesarias para un buen manejo. 2) Datos Epidemiológicos. En los Estados Unidos, la LAL es el diagnóstico de cáncer más común entre niños y representa el 23% de los diagnósticos de cáncer en menores de 15 años. Posee una incidencia anual de 30 a 40 pacientes por millón, lo que representa aproximadamente 2,400 niños y adolescentes menores de 20 años con diagnóstico de LAL al año, indicando un aumento gradual en la incidencia en los últimos 25 años. Se observa, además, un aumento marcado en la incidencia entre niños de dos a tres años (> 80/millón/año), con tasas que disminuyen a 20/millón en niños de ocho a 10 años. La incidencia de LAL en pacientes de 2 a 3 años de edad es casi 4 veces mayor que entre lactantes y casi 10 veces mayor que entre los de 19 años. Debido a razones inexplicables, la incidencia de LAL en niños blancos es mucho más alta que entre niños de color, con una tasa casi 3 veces más alta entre niños blancos de dos a tres años. Ahora bien, es muy interesante para los mexicanos saber que la incidencia de LAL en los Estados Unidos parece alcanzar su punto más alto, precisamente, entre niños hispanos (43/millón). 1 En su amplio artículo sobre la frecuencia de cáncer en niños de la ciudad de México tratados en hospitales del IMSS ( ), los doctores Servando Juárez- Ocaña, Guadalupe González-Miranda, y colaboradores, nos presentan información epidemiológica sobre la incidencia general del cáncer entre niños de la ciudad de México. 2 En este registro prospectivo en desarrollo, se valoraron las incidencias de diversos tipos

3 S3 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 de cáncer de acuerdo con la Clasificación Internacional de Cáncer en Niños (ICCC). En total se registraron 1,702 nuevos casos de cáncer, con una tasa de incidencia por género de 1.1/1 para masculino/femenino. Las leucemias aparecen como patologías con la mayor frecuencia (784 casos) con un 46.1%. De éstas, la leucemia aguda linfoblástica (LAL) tiene la mayor tasa de incidencia, con un 78.3% (n = 614), seguida, en orden descendiente, de tumores del SNC (11.6%), linfomas (11.4%), tumores de células germinales (6.5%) y tumores óseos (5.7%). Es de notar que, en todas las edades valoradas, las leucemias fueron siempre las más frecuentes. 2 En un reporte de seguimiento sobre el mismo trabajo ( Incidencia de Neoplasias Malignas en Niños Atendidos en Hospitales de Seguridad Social en Ciudad de México ), los autores ya mencionados señalan que un aumento en la incidencia de neoplasias entre infantes de la Ciudad de México. Retrospectivamente, se identificaron 667 casos tan sólo en el periodo 1992/1993 en los hospitales del IMSS de la Ciudad de México. Las neoplasias con mayor incidencia fueron leucemia (39.2%), linfomas (17.6%), y tumores del SNC (12.6%). La incidencia de neoplasias fue mayor en niños con menos de 5 años de edad, residentes del Sur de la Ciudad de México, y un 80% de las leucemias fueron linfoblásticas. 3 3) Grupos y Factores de riesgo para LAL en Pediatría. Veamos algunos esquemas sobre los grupos y factores de riesgo en LAL. En el manejo de niños se ha identificado un número de indicadores clínicos y de laboratorio con valor pronóstico, que se señalan en el siguiente cuadro: Favorable Desfavorable 1.Edad 1 9 años < 1, > 10 años 2.Género Femenino Masculino 3.Magnitud y distribución de la carga tumoral Leucocitos Visceromegalias masivas Tumor mediastinal Infiltración testicular Infiltración renal Infiltración SNC < 10 X 109/L Ausente Ausente Ausente Ausente Ausente >50 X 109/L Presente Presente Presente Presente Presente 4.Clasificación citomorfológica FAB L1 FAB L2, L3 5.Clasificación inmunológica LAL precursor de célula B LAL Tipo T, B 6.Clasificación citogenética Alteraciones numéricas: Hiperdiploidia >50 Alteraciones estructurales: t(12;21) Alteraciones numéricas: Hipodiploidia < 46 Alteraciones estructurales: t(9;22), t(4;11) t(1;19), t(8;14) t(11;14) 7.Respuesta al tratamiento de inducción MO = M1 (<5% blastos en el día 14) MO = M3 (>25% blastos en el día 14) 8.Estado nutricional al diagnóstico Normal Deficiente Rogelio Paredes. Definición de riesgos en leucemia aguda de acuerdo a la clasificación en Actualización en leucemias. Edición. GJ. Ruiz-Argüelles/ JF. San-Miguel,1997, pp Editorial Médica Panamericana. 1a. Edición. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

4 S4 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 FACTORES DE RIESGO EN LAL. Riesgo bajo. Edad Género Ausencia de infiltración EM Síndrome leucemia/linfoma Leucocitos FAB PCB Hiperdiploidia IDNA Traslocación Proteína de fusión Respuesta temprana al tratamiento de inducción ERM 1 9 años Femenino (SNC, T, MM) Ausente <10 X10 9 /L L1 CD10+ >50 cromosomas, con presencia de trisomía 4, 10 ó 17 >1.16 t(12;21)(p13;q28) TEL-AML1 Buena Indetectable ó < 10-4 Riesgo habitual o intermedio. Edad Leucocitos Hiperdiploidia IDNA Respuesta temprana al tratamiento de inducción 1 9 años X10 9 /L > 50 cromosomas, con trisomía 4, 6, 10, 17 ó de 47 a 50 cromosomas AMO en M2 en el día 14, EMR día 28 de 0.1 a 1% y AMO en M1 Riesgo alto. Edad Leucocitos Infiltración EM Traslocación Proteína de fusión Respuesta temprana al tratamiento de inducción < 1 ó > 10 años > 50 X 10 9 /L SNC, T, MM t(1;19)(q23,p23) E2A PBX1 AMO en M2 en el día 14, EMR día 28 de 0.1 a 1% y AMO en M1 Revista de Hematología

5 S5 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 Riesgo extremadamente alto. Traslocación Hipodiploidia Respuesta temprana al tratamiento de inducción ERM t(9;22)(q;34q11) o proteína de fusión BCR/ABL, t(4;11)(q21;q23) en niños < 1 año o proteína de fusión AF4-MLL < 45 cromosomas o IDNA < 0.81 Falla terapéutica > 10-3 en la 5ª ó 12ª semana 4) Programas de Tratamiento. Para planificar el tratamiento, es importante conocer el grupo de riesgo así como la estirpe celular involucrada. Como sabemos, el tratamiento de los niños con LAL se divide en las siguientes etapas fundamentales: A) Inducción a la remisión B) Consolidación/intensificación C) Mantenimiento Profilaxis al SNC en cada etapa En lo que se presenta a continuación analizamos cada una de las etapas en cada uno de los aquí llamados programas de tratamiento, con el fin de presentar de la manera más clara posible, el manejo clínico recomendado por este grupo de consenso: QUIMIOTERAPIA PARA RIESGO ESTÁNDAR Y HABITUAL. INDUCCIÓN A LA REMISIÓN: Quimioterapia intratecal (QIT) ajustada de acuerdo a la edad: Prednisona (PDN) 40 mg/m 2 SC/vía oral, por 28 días y disminución progresiva durante una semana Vincristina (VCR), 1.5 mg/m 2 SC (dosis máxima 2.0 mg) IV/semana x 4 semanas, los días 0, 7, 14 y 21 Daunorrubicina (DRV) 25 mg/m 2 SC IV los días 0 y 8 Metotrexate (MTX), hidrocortisona (HC) y citarabina (ARA-C) intratecal (IT) ajustado de acuerdo a la edad Edad (años) < >3 MTX (mg) HC (mg) ARA-C (mg) Aplicar los días 0, 14 y 28 de la fase del tratamiento de inducción. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

6 S6 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN: Metotrexate y rescate (1 CICLO) FASE A: VCR 2.0 mg/m 2 SC IV el día 0 (máximo 2 mg) Prehidratar con SG al 5% + 40 meq NaHCO 3 /L y administrar a una velocidad de 100 ml/m 2 /hora, hasta alcanzar una densidad urinaria < 1015 y un ph urinario > 6.5, el dia 1. (duración aproximada 1 ó 2 horas) MTX 200 mg/m 2 SC IV en bolo seguido por MTX 1800 mg/m 2 SC IV en infusión continua durante 24 horas, diluido en 2400 ml/m 2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO 3 /L y administrado a una velocidad de 100 ml/m 2 /h el día 1 Quimioterapia IT de acuerdo a dosis establecida por edad, 2 horas después de administrar el bolo inicial de metotrexate Ácido folínico (AF) 30 mg/m 2 SC IV, empezando 12 h después de haber completado la infusión, y posteriormente 15 mg/m 2 SC IV cada 6 h x 2 dosis (día 2) y cada 8 h x 6 dosis VO (días 3 y 4) Reposo por 7 días FASE B: Etopósido (ETP) 150 mg/m 2 SC /dosis IV, y ARA-C 300 mg/m 2 SC /dosis IV, los días, 47, 50, 57, 60 METOTREXATE Y RESCATE (2º CICLO [día 73]) FASE A Similar al 1 ciclo FASE B CAP-VAP (Día 83) Ciclofosfamida (CFA) 1000/mg/m2 SC IV día 83 ARA-C 80 mg/m2 IM los días 84, 85, 86, 87, 91, 92, 93 y 94 6-mercaptopurina (6 MP) 50 mg/m 2 SC/ día/14 días VCR 2 mg/m 2 SC IV el día 90 Reposo 10 a 14 días MTX Y RESCATE (3 CICLO) FASE A (Similar al 1 ciclo) Reposo 7 días FASE B (Día 85) CAP-VAP (sólo riesgo intermedio) Similar al 2º ciclo Reposo 10 a 14 días TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO INICIAL (Día 152) 6 MP 50 mg/ m 2 SC/día/ 8 semanas VO MTX 20 mg/ m 2 SC/semana VO, distribuido en 2 dosis a la semana (martes y viernes) Reposo 10 a 14 días Revista de Hematología

7 S7 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 INTENSIFICACIÓN (a las 24 ó 28 semanas de remisión) REINDUCCIÓN (Día 210 / 4 semanas) Igual que esquema de inducción a la remisión Los pacientes con riesgo estándar pasan a mantenimiento subsecuente VCR 1.5 mg/m 2 SC (dosis máxima 2.0 mg) IV/semana por 3 semanas, los días 0, 7, 14 Esquema alterno a completar 30 meses a partir del diagnóstico Posterior al 3 ciclo de MTX, aplicar QIT con triple droga c/ 8 semanas, hasta suspensión electiva de quimioterapia RECONSOLIDACIÓN, (Día 247/2 semanas) Sólo lo reciben los pacientes con riesgo habitual CAP-VAP CFA 1000/mg/m 2 SC IV día 0 ARA-C 80 mg/m 2 IM los días 1, 2, 3, 4 y 8, 9, 10, 11 del ciclo 6-MP 50 mg/m 2 SC/ día/14 días VCR 1.5 mg/m 2 SC IV el día 7 Reposo 10 a 14 días TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO SUBSECUENTE Igual que mantenimiento inicial por tres meses RIESGO ALTO Y EXTREMADAMENTE ALTO INDUCCIÓN A LA REMISIÓN DXM 6 mg/ m 2 SC IV cada 24 h días-7 al 0 DXM 6 mg/m 2 (dosis máxima 10 mg)/vo, cada 24 horas por 21 días y supresión paulatina durante una semana CFA 1200 mg/ m 2 SC día 1 VCR 1.5 mg/m 2 (dosis máxima 2 mg) IV/ semana x 4 semanas, los días 0, 7,14, 21 y 28 DRB 40 mg/m 2 IV los días 0 y 7 L-Asparginasa (L-ASP) 10,000 UI /m 2 SC (dosis máxima 10,000 UI), IM x 9 dosis, tres veces por semana, iniciando el día 12 REINDUCCIÓN (DOS SEMANAS) PDN 40 mg/m 2 SC (dosis máxima 60 mg)/ vía oral, cada 24 horas por 14 días Triple fármaco intratecal (QIT) Edad (años) < >3 MTX (mg) HC (mg) ARA-C (mg) Aplicar los días 0, 14 y 28 de la fase del tratamiento de inducción. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

8 S8 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 TRATAMIENTO DE CONSOLIDACIÓN MTX Y RESCATE (1 CICLO) FASE A VCR 1.5 mg/m 2 SC IV el día 0 Prehidratar con SG al 5% + 40 meq NaHCO 3 /L y administrar a una velocidad de 100 ml/m 2 /hora hasta alcanzar una densidad urinaria < 1015 y un ph urinario > 6.5, el día 1 (duración aproximada 1 ó 2 horas) MTX 300 mg/m 2 SC IV en bolo seguido por MTX 2700 mg/m 2 SC IV en infusión continua durante 24 horas, diluido en 2400 ml/m 2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO 3 /L y administrado a una velocidad de 100 ml/m 2 /h en el día 1 MTX 12 mg/m 2 SC (dosis máxima 15 mg) + HC 15 mg/m 2 SC (dosis máxima 15 mg) + ARA-C 30 mg/m 2 SC (dosis máxima 40 mg) QIT 2 horas después de la aplicación de la dosis en bolo AF 30 mg/m 2 SC IV empezando 12 h después de completada la infusión, y posteriormente 15 mg/m 2 SC IV cada 6 h x 2 dosis (día 2) y cada 8 h x 6 dosis VO (días 3 y 4) Reposo 7 días FASE B, día 47 ETP 150 mg/m 2 SC /dosis los días 47, 50, 57 y 60 ARA-C 300 mg/m 2 SC /dosis en infusión de 1-2 horas IV, los días 47, 50, 57 y 60 MTX Y RESCATE (2º. CICLO, Día 73) FASE A (Similar al 1 ciclo) Reposo 7 días FASE B: (Día 83) CAP-VAP CFA 1000/mg/m 2 SC IV día 84 ARA-C 80 mg/ m 2 SC IM los días 85, 86,87,88, 91, 92, 93,94 6-MP 50 mg/ m 2 SC/ día/14 días VCR 2 mg/ m 2 SC IV el día 90 Reposo 10 a 14 días CICLO DE ARA-C DOSIS INTERMEDIAS. ARA-C a 2 mg/m 2 en infusión de 3 horas, cada 12 h por 4 dosis L-ASP 25,000 UI/ m 2 IM 4 h después de la última infusión de ARA-C Aplicar QIT el día 0 de tratamiento Reposo de 14 días o hasta recuperación adecuada de la hematopoyesis Repetir el mismo esquema MTX Y RESCATE (3 CICLO) FASE A Similar al 1 ciclo Reposo 7 días Revista de Hematología

9 S9 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 FASE B (Día 85) CAP-VAP Similar al 2º ciclo Reposo 10 a 14 días MTX Y RESCATE (4º ciclo) Al terminar esta fase terapéutica, administrar tratamiento de mantenimiento durante 12 semanas REINDUCCIÓN-RECONSOLIDACIÓN (2º CICLO) (18/12 de RCC). FASE A FASE A Y B (Similar al 1 ciclo) Similar al 1 ciclo Reposo 7 días FASE B Al concluir fase de reinducciónreconsolidación continuar con tratamiento de mantenimiento intercalado con ciclos de reinducción con 4 agentes TAAP 6 MP 50 mg/m 2 SC/día/ x 7 días ARA-C 80 mg/m 2 SC IV los días 0-4 DXR 30 mg/m 2 SC IV el día 4 PDN 60 mg/m 2 SC (dosis máxima 60 mg) VO distribuido en tres tomas por 7 días Reposo 10 a 14 días y repetir el mismo ciclo TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO I N T E R I M y R E I N D U C C I Ó N - RECONSOLIDACIÓN (1 ciclo). Similar al esquema de pacientes de riesgo bajo y habitual El primer ciclo de reinducciónreconsolidación, dará inicio aproximadamente a la semana 36 (9 meses) ESQUEMA DE CONSOLIDACIÓN. FASE A VCR 1.5 mg/m 2 SC IV el día 0 (máximo 2 mg) Prehidratar con SG al 5% + 40 meq NaHCO 3 /L y administrar a una velocidad de 100 ml/m 2 /h hasta alcanzar una densidad urinaria < 1015 y un ph urinario > 6.5, el día 1 (duración aproximada 1 ó 2 horas) MTX 200 mg/m 2 SC IV en bolo seguido por MTX 1800 mg/m 2 SC IV en infusión continua durante 24 horas, diluido en 2400 ml/m 2 SC de SG al 5 % + 40 meq NaHCO 3 /L y administrar a una velocidad de 100 ml/m 2 /h el día 1 QIT de acuerdo a dosis establecida por edad, dos horas después de administrar bolo inicial de MTX Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

10 S10 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 AF 30 mg/m 2 SC IV, empezando 12 h después de haber completado la infusión, y posteriormente 15 mg/m 2 SC IV, c/ 6 h x 2 dosis (día 2), y cada 8 h x 6 dosis VO (días 3 y 4) FASE B ETP 150 mg/m 2 SC /dosis IV, y... ARA-C 300 mg/m 2 SC /dosis IV, los días, 47, 50, 57, 60 REINDUCCIÓN-RECONSOLIDACIÓN (2º CICLO) (18/12 de RCC). FASE A Y B (similar al 1 ciclo) Al concluir la fase de reinducciónreconsolidación continuar con tratamiento de mantenimiento intercalado con ciclos de reinducción con 4 agentes. LAL DE ESTIRPE T. MTX Y RESCATE (2º ciclo, día 73) ARA-C 2 mg/m 2 en infusión de 3 h, c/12 h x 4 dosis. Aplicar QIT el día 0 de tratamiento L-ASP 25,000 UI/ m 2 IM, 4 h después de la última infusión de ARA-C Reposo de 14 días o hasta recuperación adecuada de la hematopoyesis TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO I N T E R I M y R E I N D U C C I Ó N - RECONSOLIDACIÓN (1 ciclo) INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN. CFA 600 mg/m 2 /IV el día 0 DXR 30 mg/m 2 /IV el día 7 y 21 VCR 2 mg/m 2 /semana x 4 dosis, los días 0, 7, 14 y 21 DXM 6 mg/m 2 (dosis máxima 10 mg), VO distribuido en 3 dosis x 21 días y supresión paulatina durante 7 días Triple QIT los días 0, 14 y 28 Reposo 7 días Similar al esquema de pacientes de riesgo bajo y habitual. El primer ciclo de reinducciónreconsolidación, dará inicio aproximadamente a la semana 36 (9 meses). Al terminar esta fase terapéutica, administrar tratamiento de mantenimiento durante 12 semanas. CONSOLIDACIÓN. ETAPA 1 (CFA y VCR + DXR). FASE A CFA 300 mg/m 2 SC, IV en bolo c/12 h x 6 dosis (dosis total 1800 mg/m 2 SC) Aplicar QIT Reposo 7 días Revista de Hematología

11 S11 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 FASE B VCR 2 mg/m 2 DXR 30 mg/m 2 IV en bolo el día 10 del ciclo (una dosis) Reposo 7 días ETAPA 2 (MTX + Rescate y VM-26 + ARA- C) FASE A VCR 2 mg/m 2 IV el día 0 MTX 5 mg/m 2 el día 1 (1 ciclo) Hora 0-1: Prehidratar con SG al 5% + 75 meq NaHCO 3 /L a una velocidad de 125 cc/m 2 SC/h (10 cc/kg/h si la SC < 0.6 m 2 ) Hora 1-2: Mezclar 500 mg de MTX (10% de la dosis total) (166 mg/kg si la SC < 0.6 m 2 ) en 125 cc/m 2 SG al 5% + 75 meq NaHCO 3 /L (10 cc/kg si la SC < 0.6 m 2 ) y administrar en infusión continua en 1 hora Hora 2-24: Mezclar los 4.5 g de MTX restante en SG al 5% + 75 meq NaHCO 3 /L a una velocidad de 125 cc/m 2 /h (10 cc/kg/h si la SC < 0.6 m 2 ) AF: Administrar a las 36 h después del MTX, a dosis altas, de la siguiente manera: Adminístrese 200 mg/m 2 SC (6.7 mg/kg si la SC <0.6 m 2 ) IV, en bolo, a las 36 h después de haber iniciado las dosis altas de MTX, y continúese a la dosis de 24 mg/m 2 SC (0.8 mg/kg si la SC < m 2 ) IV cada 6 h, hasta que el nivel de MTX se halle < 0.1 micromolar o hasta los días 3 y 4 del ciclo QIT a las dosis estipuladas, 2 horas después de la aplicación de la dosis de MTX en bolo Se consideran niveles aceptables de MTX: < 150 μmolas/l 24 h < 3 μmolas/l 36 h < 1 μmolas/l 42 h < 0.4 μmolas/l 48 h La dosis de AF puede ajustarse de acuerdo a los niveles de MTX de la siguiente manera: MTX SÉRICO Ácido Folínico (AF) > 1-2 μmolas/l 30 mg/ m 2 > 2-3 μmolas/l 45 mg/ m 2 > 3-4 μmolas/l 60 mg/ m 2 > 4-5 μmolas/l 75 mg/ m 2 > 5 μmolas/l Concentración de MTX sérico (μmolas/l) por peso corporal (kg) en infusión IV para evitar hipercalcemia Reposo 7 a 14 días Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

12 S12 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 DESPUÉS DE LA RECUPERACIÓN HEMATOPOYÉTICA: FASE B VM mg/m 2 SC IV en infusión de 1 hora ARA-C 300 mg IV directo en bolo los días 0, 3, 10 y 14 del ciclo Reposo días ETAPA 3 (MTX + Rescate y CAP-VAP) FASE A (Similar a la etapa 2) FASE B Ciclofosfamida 600 mg/m 2 IV el día 0 ARA-C 100 mg/m 2 IV los días 1-4. y MP 50 mg/m 2 SC/día VO x 14 días VCR 2 mg/m 2 SC IV el día 7 Reposo días ETAPA 5 (ARA-C + L-Asparaginasa) FASE A ARA-C 2 mg/m 2 SC en infusión de 3 h, c/12 h x 4 dosis QIT FASE B L-ASP 25,000 UI IM, 4 h después de la ultima infusión de ARA-C Reposo 14 días ETAPA 6 (ARA-C + L-ASP) FASE A (Similar a la etapa 5) FASE B (Similar a la etapa 5) Reposo 14 días ETAPA 4 (MTX + Rescate y CAP-VAP) TRATAMIENTO INTERIM (5 ciclos administrados cada 3 semanas) FASE A (Similar a la etapa 3) FASE B (Similar a la etapa 3) Reposo por 14 días Días 0, 21, 42, 53 y 74 VCR 2 mg/m 2 IV el día 0 y posteriormente c/3 semanas 6-MP 50 mg/m 2 /día VO x 14 días c/3 semanas DXR 30 mg/m 2 IV el día 0 y posteriormente c/3 semanas Revista de Hematología

13 S13 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 PDN 60 mg/m 2 /día VO x 5 días y posteriormente c/3 semanas L-ASP 25,000 UI/m 2 IM cada semana Reposo después del 5º ciclo de días RECONSOLIDACIÓN. Repetir etapa 1 Repetir etapa 2 y 3 Repetir etapa 5 y 6 Reposo 14 días TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO. VCR 2 mg/m 2 IV el día 0 y posteriormente c/3 semanas 6-MP 50 mg/m 2 /día VO x 14 días c/3 semanas MTX 30 mg/m 2 /semana IM o distribuido en dos tomas VO los días martes y viernes PDN 60 mg/m 2 /día VO x 5 días y posteriormente c/ 3 semanas L-ASP 25,000 UI/m 2 IM cada semana. Hasta completar 2 años de RCC 5) Comentarios a las Recomendaciones. El régimen de inducción trifármaco (VCR, PDN/DXM y L-ASP) y quimioterapia intratecal (QIT) han promovido tasas de remisión completa de más del 95%. En pacientes considerados de alto riesgo, un régimen de inducción más intenso (con cuatro o cinco fármacos) trae mejor resultado en términos de supervivencia libre de progresión o SLP, y los pacientes de alto riesgo suelen recibir terapia de inducción que incluye una antraciclina (daunomicina) además de VCR, DXM y L- ASP. Para los pacientes con bajo riesgo o riesgo promedio de no responder a la terapia, la terapia de inducción de 4 fármacos no parece ser necesaria para obtener resultados favorables, siempre que se administre terapia intensificada post-remisión adecuada. Debido al riesgo de aumento de efectos secundarios con la terapia de inducción de 4 fármacos, la mayoría de los centros tratan a pacientes de riesgo promedio o bajo riesgo con un glucocorticoide (PDN, DXM), VCR y L-ASP, y reservan el uso de los regímenes de inducción que usan 4 ó más fármacos para pacientes de mayor riesgo. 1 Prueba de Implicación del SNC en el Diagnóstico. La quimioterapia intratecal o QIT podría ser la única forma de terapia presintomática del SNC, o podría combinarse con una infusión sistémica de dosis de MTX de moderada a alta, con AF de rescate o radiación craneal (1,200-1,800 cgy). La terapia sistémica apropiada combinada con la quimioterapia IT trae como resultado una tasa de recaída del SNC de menos del 5% en niños con riesgo estándar de LAL. Resulta polémico el hecho de que los pacientes con alto riesgo de sufrir una recaída del SNC (por ejemplo, presencia de hiperleucocitosis o LAL de células T) continúen requiriendo irradiación craneal además de IT prolongada. Los pacientes con blastos en el líquido cefalorraquídeo pero con menos de 5 GB/µL están en un alto riesgo de recaída del SNC y podrían requerir de QIT más intensiva (sin radiación al cráneo). Los datos también indican que una punción Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

14 S14 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 lumbar traumática con blastos al momento del diagnóstico está relacionada con alto riesgo de recaída del SNC, aunque se elimina el riesgo, con QIT intensiva. 1 Los efectos secundarios de la terapia dirigida al SNC para LAL infantil, se puede dividir en dos grupos amplios: 1) Toxicidad aguda o subaguda (convulsiones, derrames, síndrome de somnolencia y parálisis ascendente) 2) Toxicidad crónica (leucoencefalopatía y una variedad de trastornos neurocognitivos, conductuales, y neuroendocrinos). Por años se ha reconocido los efectos nocivos de la radiación craneal a largo plazo cuando se utiliza como profilaxis del SNC, sobre todo en dosis >1,800 cgy. Los niños que recibieron estas e altas dosis tienen riesgo para secuela de trastornos neurocognitivos y neuroendocrinos. Además, las dosis más altas de radiación se relacionan con el desarrollo de neoplasmas secundarios (muchos de los cuales son benignos o de bajo potencial maligno). Los niños que recibieron 1,800 cgy de irradiación craneal, tienen un riesgo menor de toxicidad neurológica que aquellos que recibieron 2,400 cgy, aunque se han observado efectos neurocognitivos y neuroendocrinos incluso durante la administración de estas dosis más bajas. 1 En los estudios alemanes Berlin- Frankfurt-Munster (BFM), muchos pacientes solo reciben 1,200 cgy de radiación al SNC. Se necesita de un seguimiento mayor para determinar si 1,200 cgy estaría relacionada con < incidencia de secuelas neurológicas. Los intentos para reducir una secuela adversa han utilizado enfoques hiperfraccionados, pero con pruebas de cualquier disminución en los efectos tardíos cognitivos y un posible Revista de Hematología riesgo de un aumento en la recaída del SNC. Los niños más jóvenes (<4 años) corren un mayor riesgo de disminución neurocognitiva y otras secuelas después de someterse a radiación craneal. Las niñas corren un riesgo mayor que los niños para cursar con una secuela de trastornos neuropsicológicos y neuroendocrinos inducidos por radiación. En general, no se recomienda la administración de altas dosis de MTX después de la radiación craneal. El efecto secundario de mayor importancia en la radiación craneal es el desarrollo de un segundo neoplasma y de tumores cerebrales. A pesar de que los segundos neoplasmas que surgen tardíamente son generalmente benignos o de un potencial maligno de bajo grado, su diagnóstico y tratamiento temprano resultan esenciales en la reducción de la morbilidad y mortalidad. 1 La LAL Infantil en Remisión; consolidación/intensificación. Una vez en remisión, sigue un período de tratamiento sistémico y terapia santuario del SNC. La intensidad de la quimioterapia post-inducción inmediata varía de manera considerable, pero todos los pacientes reciben desintensificación después de lograda la remisión y antes de una terapia de mantenimiento continua. La intensificación podría consistir en dosis intermedia o alta de MTX, el uso de fármacos similares a los usados para lograr la remisión, el uso de combinaciones diferentes de fármacos de resistencia cruzada poco conocida hacia la combinación de fármacos utilizada en la terapia de inducción, el uso extendido de altas dosis de L-ASP, o bien, combinaciones de las arriba mencionadas. El uso continuo de la tioguanina-6 en vez de la mercaptopurina- 6 durante la fase de mantenimiento está

15 S15 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 relacionado con un aumento en el riesgo de las complicaciones hepáticas, incluso la enfermedad veno-oclusiva y la hipertensión portal no cirrótica. 1 En los niños con enfermedad de riesgo promedio, se ha hecho un intento de limitar la exposición a fármacos tales como la antraciclina y los alquilantes, por estar relacionados con un aumento en el riesgo de desarrollar efectos tóxicos tardíos. Por ejemplo, se han usado regímenes con un número limitado de cursos de dosis intermedias o de alta dosis de MTX en niños con leucemia linfoblástica aguda estándar (LAL) con buenos resultados. El uso extendido de altas dosis de L-ASP redujo la exposición de los pacientes a los fármacos alquilantes y las antraciclinas. Otro enfoque de tratamiento para reducir los efectos tardíos de la terapia, utiliza antraciclinas y fármacos alquilantes, pero limita la dosis cumulativa a una cantidad no relacionada con una toxicidad sustancial a largo plazo. Un ejemplo de este enfoque es el uso de la intensificación tardía, donde los pacientes reciben un régimen de reinducción basado en antraciclina y una reconsolidación que contiene ciclofosfamida, aproximadamente tres meses después de lograda la remisión. 1 El uso de intensificación tardía mejora los resultados en niños con LAL de riesgo promedio, en comparación con lo logrado sin la fase de intensificación. En un estudio con inducción de 3 fármacos que incluyó prednisona, 2 bloques de intensificación demorada produjeron un pequeño beneficio de la supervivencia sin complicaciones. Un ensayo aleatorio del Grupo de Cáncer Infantil mostró que DXM fue superior a PDN cuando se usó en un régimen de inducción de 3 fármacos. En los pacientes de alto riesgo, se han usado muchos enfoques de eficacia comparable. El tratamiento de pacientes de alto riesgo suele incluir bloques de terapia intensificada, como las de bloques de intensificación tardía (reinducción/reconsolidación). Para los pacientes de alto riesgo con respuesta lenta a la terapia temprana (M3 medular al 7 día de la terapia de inducción), la terapia BFM aumentada parece mejorar los resultados, particularmente en pacientes jóvenes. En un estudio italiano, los investigadores mostraron que dos aplicaciones de terapia de intensificación diferida mejoraron de manera significativa el resultado en pacientes con una respuesta precaria a la PDN. 1 Existe una incidencia significativa de necrosis avascular ósea en los pacientes adolescentes que reciben el régimen aumentado del grupo BFM. El régimen BFM aumentado utiliza dos cursos de intensificación tardía, mientras también intensifica la terapia con cursos repetidos de MTX-IV (sin rescate de AF) administrado con VCR y L-ASP. El régimen de BFM aumentado, también se ha evaluado en niños con alto riesgo de LAL y respuesta rápida a terapia de inducción. En estos niños, la intensidad en aumento durante la consolidación, el mantenimiento intermedio y la intensificación retrasada resultó en una tasa de SLP más alta que la alcanzada con el tratamiento de intensidad estándar. El aumento en la duración de la terapia intensiva no resultó beneficioso y la aplicación sola de intensificación retrasada resultó tan eficaz como las dos aplicaciones. 1 El mantenimiento. La piedra angular de la terapia de mantenimiento en los protocolos incluye 6-MP diaria oral y MTX oral semanal. En pacientes sin radiación craneal, se suele administrar QIT para terapia santuario del SNC, durante mantenimiento. Generalmente se indica 6-MP en la noche, pues se ha observado que mejora la SLP. Se debe vigilar cuidadosamente a Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

16 S16 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 los niños bajo terapia de mantenimiento, tanto por la toxicidad relacionada con el medicamento, como para asegurarse que cumplan con las indicaciones estipuladas en los fármacos quimioterapéuticos orales usados durante la terapia de mantenimiento. Los médicos tratantes deben considerar que ciertos pacientes desarrollan toxicidad hematopoyética severa cuando reciben dosis convencionales de 6-MP, debido a una deficiencia heredada (mutante homocigoto) de S-tiopurina metiltransferasa, una enzima que inactiva la mercaptopurina. Estos pacientes sólo pueden tolerar 6-MP si se administran dosis mucho menores que las administradas convencionalmente. 1 Los pacientes que son heterozigóticos a este gen enzimático mutante, generalmente toleran a 6-MP sin desarrollar serios efectos secundarios, pero requieren de dosis reducidas con más frecuencia que los pacientes que son homocigotos de los alelos normales, debido a la toxicidad hematopoyética. Con frecuencia se agregan pulsos de VCR y PDN/DXM al régimen de mantenimiento estándar. Un ensayo aleatorio del CCG mostró una mejoría en los resultados de los pacientes que recibieron pulsos de vincristina/prednisona. Un meta-análisis en el que se combinaron datos de 6 ensayos clínicos mostró ventajas en la tasa de SLP en los pulsos de VCR/PDN. Se prefiere la DXM sobre la PDN en los pacientes jóvenes con LAL en base a los datos obtenidos en el estudio CCG, en el que se comparó la dexametasona con la prednisona en niños de 1 a 9 años con LAL de bajo riesgo. Los pacientes asignados de manera aleatoria para recibir dexametasona tuvieron mucho menor cantidad de recaídas del SNC y una tasa de SLP significativamente mejor. En un estudio del Consejo de Investigación Médica que comparó dexametasona contra prednisolona durante las terapias de inducción y mantenimiento, tanto en pacientes estándar como de alto riesgo, los parámetros de mejoría aumentaron con el uso de dexametasona. 1 La leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída. La leucemia puede recidivar a la sangre y la médula ósea, el cerebro, los testículos, la espina dorsal o a otras partes del cuerpo. El tratamiento estándar de la LAL infantil recurrente puede incluir los siguientes procedimientos: Quimioterapia de combinación Quimioterapia sistémica y quimioterapia intratecal (IT), con radioterapia dirigida al cerebro y la espina dorsal o sin ella Quimioterapia con trasplante de células madre, utilizando células madre de un donante relacionado con el paciente, sola o con irradiación total al cuerpo Quimioterapia más radioterapia para el cáncer que reaparece solo en los testículos Algunos de los tratamientos que están en estudio en ensayos clínicos para la LAL infantil recurrente incluyen procedimientos como la participación en un ensayo clínico de quimioterapia con trasplante de células madre, utilizando células madre de un donante no relacionado con el paciente, con irradiación total del cuerpo o sin ésta. También se ensaya la participación en un ensayo clínico de nuevos medicamentos contra el cáncer y nuevos tratamientos de quimioterapia de combinación. 1 Revista de Hematología

17 S17 Tratamiento de la LLA en Pediatría, 2006 Manejo de lactantes con leucemia linfoblástica aguda. Debido a sus características biológicas y al riesgo de sufrir de recaídas leucémicas, los lactantes son sometidos a tratamiento bajo protocolos estrictamente diseñados. Se ha evaluado el tratamiento de lactantes con reordenamiento genético o sin el MLL de manera distinta, y existen resultados favorables con la terapia basada en antimetabolito para pacientes negativos al MLL, mientras que los resultados permanecieron desfavorables, a pesar de la quimioterapia intensiva dada a los lactantes con reordenamiento del gen MLL. Manejo de LAL positiva al Cromosoma Filadelfia. El trasplante de células hematopoyéticas (HSCT) de pariente donante compatible es el tratamiento de elección para pacientes con LAL positiva al cromosoma Filadelfia. En un análisis retrospectivo multi-grupo con niños y adultos jóvenes con LAL + al cromosoma Filadelfia, el HSCT de donante pariente compatible mejoró los resultados en comparación con quimioterapia estándar. En este análisis retrospectivo, los pacientes positivos al cromosoma Filadelfia sometidos a HSCT de donante no pariente tuvieron resultados muy precarios. Sin embargo, un apareamiento HLA más riguroso mediante tipificación molecular de alta resolución, ha mejorado de manera significativa los resultados en los pacientes que reciben trasplante compatible de donantes no parientes. Después de enfermedad residual mínima, la reacción PCR para la trascripción en fusión del BCR-ABL puede proveer un medio para predecir cuales pacientes se beneficiarían de HSCT. En el estudio del Consejo de Investigación Médica de la LAL 97, el resultado general para los 42 pacientes con cromosoma Filadelfia fue una SLP de 52%. En este estudio, el uso de daunorrubicina en la inducción se relacionó con una mejoría en la SLP. En la primera remisión total, el HSCT pareció reducir el riesgo de recaída, y el resultado para aquellos que recibieron trasplante de donantes compatibles emparentados contra los compatibles no emparentados fue similar. Los pacientes con cromosoma Filadelfia de la LAL, que muestran una respuesta rápida a la terapia de inducción, tienen un mejor resultado comparado con los pacientes que muestran una respuesta lenta. El COG está evaluando si el inhibidor BCR-ABL de la tirosina cinasa, el mesilato de imatinib, puede ser incorporado a un régimen de quimioterapia intensiva para los niños LAL positiva al cromosoma Filadelfia. Los niños con donantes apropiados proceden hacia el trasplante de células madres después de lograr la remisión, mientras que los niños que cuentan con un donante idóneo reciben quimioterapia combinada con mesilato de imatinib durante el transcurso de su tratamiento. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

18 S18 Tratamiento de la LLA en Pediatría, ) APÉNDICE CON TABLAS. Cuadro 1. Clasificación de la respuesta al final de la inducción del GPO Morfología temprana de la médula ósea Día 7 Día 14 ERM día 28 Morfología de la médula ósea día 28 Clasificación del GPO M1 - <0,1% M1 Respuesta rápida M2/M3 M1 <0,1% M1 Respuesta rápida - M2/M3 <1,0% M1 Respuesta lenta Cualquiera Cualquiera 0,1%-1,0% M1 Respuesta lenta Cualquiera Cualquiera >1,0% M1, M2 Respuesta muy lenta; inducción extendida Cualquiera Cualquiera Cualquiera M2 Respuesta muy lenta; inducción extendida Cualquiera Cualquiera Cualquiera M3 Fracaso de la inducción BIBLIOGRAFÍA. 1.- National Cancer Institute. U. S. National Institutes of Health. Leucemia Linfoblástica Aguda Infantil [Last Updated ] 2.- Juárez-Ocaña S, González-Miranda G, et al. Frequency of cancer in children residing in Mexico City and treated in the hospitals of the Instituto Mexicano del Seguro Social ( ). BMC Cancer Fajardo-Gutiérrez, Mejía-Aranguré, et al. Incidence of malignant neoplasms in children attending social security hospitals in Mexico City. Med Pediatr. Oncol 29: , 1997). 4.- A randomized trial of dexamethazone befote remission induction in de novo childhood acute lymphoblastic leukemia. Hematologics 2004: 89(3): 362 Revista de Hematología

19 S19 Rev Hematol 2006; 8 (Supl 2):S19-S34. Reunión Mexicana de Consenso sobre Tratamiento Actualizado de la Leucemia Aguda Mieloblástica en Pacientes Pediátricos, COORDINADORES Dr. Julio E. Selva-Pallares (Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C.), Tijuana, Baja California, México. Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas (Secretaria de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C.), Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, Gabriel Mancera, IMSS, México, D.F., México. PARTICIPANTES Dra. Ángeles del Campo, UMAE, Hospital Dr. Gaudencio González Garza, CMN La Raza, IMSS, Ciudad de México, México. Dra. María Amparo Esparza Flores, Depto. de Hematología, CMNO, IMSS, Guadalajara, Jalisco, México. Dr. José de Diego Flores Chapa, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE, Ciudad de México. Dr. Roberto Francisco Garibaldi Covarrubias, UMAE Pediatría, Depto. de Hematología, Guadalajara, Jalisco, México. Dr. Mario Hernández Rodríguez, Hospital Regional General No. 1, IMSS, Querétaro, Querétaro, México. Dra. Beatriz López Guido, Banco de Sangre del Centro Médico Puerta de Hierro, Guadalajara, Jalisco, México. Dra. Norma López Santiago, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México. Dra. Herminia Benítez Aranda, CMNHP Siglo XXI, IMSS, Ciudad de México, México. Dr. Rogelio Paredes, Servicio de Hematología del Instituto Nacional de Pediatría, Ciudad de México, México. Dra. María Teresa Pompa Garza, Hospital UMAE No. 25, IMSS, Monterrey, Nuevo León, México. Dr. Antonio Luis López, Hospital para el Niño Poblano, Puebla, Puebla, México. Dr. Rubén Lobato Tolama, Hospital Especialidades IMSS, Puebla, Puebla, México. Dr. Julio E. Selva-Pallares, Presidente Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C., Tijuana, Baja California, México. Dra. Janet Margarita Soto Padilla, UMAE Pediatría CMNO-IMSS, Guadalajara, Jalisco, México. Dra. María Antonieta Vélez-Ruelas, Secretaria Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A. C., Servicio de Pediatría del HGR de Zona No. 1, Gabriel Mancera, IMSS, Ciudad de México, México. Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

20 S20 Tratamiento de la LMA en Pediatría, ANTECEDENTES. La leucemia representa un padecimiento grave que impacta de manera significativa la salud pública a nivel mundial. México no es excepción, y las tasas de morbimortalidad asociadas con leucemia son cada vez mayores en los grupos de población afectados. A pesar de los esfuerzos realizados a la fecha en algunas reuniones de consenso, es impostergable contar con lineamientos universales para su manejo clínico, actualizados y adecuados a las condiciones específicas de México para el manejo clínico de estos pacientes. Con ese objetivo en mente, un grupo de especialistas mexicanos en Hematología se reunió el 11 de noviembre del 2006, para discutir y proponer lineamientos de manejo clínico actualizados con los datos de la experiencia nacional e internacional sobre el manejo de las leucemias mieloide y linfoide entre la población pediátrica. Sólo con estos esfuerzos será posible mostrar un frente común para enfrentar el importante problema que representa la atención de esta patología en nuestro país, donde impacta no sólo la función orgánica, sino la calidad de vida y la economía de los pacientes de un segmento muy importante de la población de enfermos, el cual cuenta con pocos recursos económicos para sobrellevar los costos asociados con el tratamiento Expresión del Gen AHI-I Se ha observado que algunas anormalidades genéticas tienen una importancia pronóstica y terapéutica en distintos tipos de leucemias. Store et al, 3 señalan que, tratando de entender las diferencias entre la hematopoyesis normal y la anormal o aberrante, se ha investigado Revista de Hematología la expresión del gen AHI- I (un gen mutante que coopera en la génesis de leucemia). Al analizarse su expresión en células hematopoyéticas normales murinas y humanas, así como en células de pacientes con leucemia mieloide crónica, se observó que la expresión de transcriptos de AHI-I fue mucho más alta en células de leucemia mieloide crónica que en células normales en cada estadio, encontrándose expresión elevada de AHI-I en varios linajes celulares de leucemia y en blastos de pacientes con LAL, aunque no se encontraron entre pacientes con leucemia aguda mieloide o LAM. Si se consideran estas observaciones en conjunto, se confirma que la expresión del gen AHI-I es importante como marcador en leucemias asociadas con el gen Filadelfia o Ph (Philadelphia) ) Datos Epidemiológicos Nacionales e Internacionales 1 Entre los años 1996 y 2001, el Registro de Cáncer Infantil, un trabajo prospectivo que fue protocolizado por el IMSS, 1 determinó una incidencia de 1,702 nuevos casos de cáncer, con una tasa de incidencia por género de 1.1/ 1 para masculino/femenino. Las leucemias aparecen como las patologías con mayor frecuencia, con un 46.1% (784 casos). De éstas, la leucemia aguda linfoblástica tuvo la mayor frecuencia con 614 casos (78.3%), y fue seguida, en orden descendiente, por los tumores del SNC (11.6%), linfomas (11.4%), tumores de células germinales (6.5%) y tumores óseos (5.7%). En el grupo de 1 a 4 años se registró mayor incidencia (36.8%) entre todas las edades valoradas. Las leucemias fueron siempre las malignidades más frecuentes, corroborando lo observado en otros países. 1 En otro trabajo en el que

21 S21 Tratamiento de la LMA en Pediatría, se incluyó a niños del Centro de Atención de Leucemia Infantil Benjamín Bloom de El Salvador, 2 los investigadores señalan un número de 375 casos de leucemia en El Salvador, y 238 en los hospitales del IMSS de Ciudad de México para el periodo Las tasas de ambos países fueron calificadas como similares tanto entre sí, como con respecto al resto de los países latinoamericanos. 2 Los registros epidemiológicos internacionales nos indican que la Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL) representa el 80% de todas las leucemias en Pediatría, y que el 20% corresponde a Leucemias Agudas Mieloblásticas (LAM). Se ha demostrado, con técnicas de biología molecular, la existencia de una traslocación críptica, la t (12;21) (p12;q22) en LAL de tipo B, la cual involucra a los oncogenes TEL y AML1. Esta alteración es la más común en LAL y se observa en alrededor del 25% de los casos. Se propone que dicha traslocación es indicador de buen pronóstico. Por otro lado, en LAM, el descubrimiento del cromosoma Filadelfia (Ph), realizado en 1960 por Nowell y Hungerford, mostró también la existencia de una alteración cromosómica específica en este proceso maligno humano. 2) Leucemias Mieloides en Pediatría. La Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM) representa cerca del 20% de las leucemias en niños. Es importante considerar que, en contraste con la leucemia aguda linfoblástica o LAL, donde se han registrado avances significativos, la frecuencia de curación para LAM ha mejorado sólo en forma marginal en las últimas dos décadas. Esta leucemia (LAM) ha sido clasificada en 8 subtipos por el grupo cooperativo francés, americano y británico (FAB), basándose en la morfología y en la tinción histoquímica, lo que ha mejorado el conocimiento de esta enfermedad, de sus bases moleculares y su biología, desarrollándose mejores estrategias terapéuticas. 5-7 La Leucemia Aguda Mieloblástica infantil se diagnostica cuando hay más de 20% de mieloblastos en la médula ósea. La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es el trastorno mieloproliferativo crónico más común en la niñez, pero sólo comprende cerca de un 3%- 5% de la leucemia mieloide en la niñez y será considerada en otro documento. Leucemia Aguda Mieloblástica Infantil: Clasificación FAB 8 El primer sistema amplio de clasificación morfológica e histoquímica de la LAM, fue el desarrollado por el Grupo Cooperativo Francés, Americano y Británico (FAB). 8 Este sistema clasifica la LAM en los siguientes subtipos principales, basados esencialmente en la morfología y detección inmunohistoquímica de los marcadores de linaje: M0: MÍNIMAMENTE DIFERENCIADA: Leucemia aguda mieloide sin diferenciación o mínimamente diferenciada. No expresa mieloperoxidasa (MPO), pero sí gránulos característicos al microscopio electrónico. LAM M0 podría definirse por la expresión de marcadores determinantes de racimos (CD), como CD13, CD33 y CD117 (c-kit) en la ausencia de diferenciación linfoidea. La clasificación de M0 supone que los blastos leucémicos no muestran características morfológicas o histoquímicas de LAM o de LAL M1: Leucemia aguda mieloblástica o LAM con diferenciación mínima y sin Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007

22 S22 Tratamiento de la LMA en Pediatría, maduración, con expresión de MPO detectada por citometría de flujo o por inmunohiostoquímica M2: Leucemia aguda mieloblástica (LAM) con diferenciación (maduración) M3: Leucemia aguda promielocítica (LAPM) del tipo hipergranular. La diferenciación de este subtipo es fundamental, por riesgo de complicaciones hemorrágicas mortales antes o durante la inducción. Su tratamiento apropiado es diferente al de otros subtipos de LAM M3v: LAPM, variante microgranular. El citoplasma de promielocitos muestra una microgranularidad fina y núcleos frecuentemente plegados. Las mismas implicaciones clínicas, citogenéticas y terapéuticas de FAB M3 M4: Leucemia aguda mielomonocítica (LAMM) aguda y la leucemia basofílica aguda. Entre 50% y 60% de los infantes con LMA se clasifican según los subtipos M1, M2, M3, M6 ó M7. Alrededor de un 40% cursa con subtipo M4 ó M5. Cerca del 80% de los menores de 2 años con LMA cursan con M4 ó M5: la respuesta a la terapia citotóxica entre los niños con los diferentes subtipos de LMA es relativamente similar. El subtipo M3 de la clasificación FAB es una excepción, puesto que en aproximadamente un 70%-80 % de los niños con LMA se logra remisión y curación con ácido transretinóico más quimioterapia. Ahora bien, por otro lado, el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) incorpora información clínica, morfológica (información sobre la clasificación FAB) inmunofenotípica, citogenética y molecular, lo cual hace difícil que se pueda integrar en todo el país. M5: Leucemuia aguda monocítica (LAMo) M5a: LAMo sin diferenciación (monoblástica) M5b: LAMo con diferenciación M6: Leucemia eritroide aguda (LEA) M7: Leucemia aguda megacariocítica (LAMCA). El diagnóstico de M7 puede ser difícil sin citometría de flujo, pues los blastos se confunden con linfoblastos. Habitualmente, los blastos muestran ampollas citoplásmicas. La aspiración de la médula ósea se dificulta a causa de la mielofibrosis. Es útil realizar una biopsia de médula con tinción de reticulita NOTAS: Otros tipos de LAM sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica Revista de Hematología

23 S23 Tratamiento de la LMA en Pediatría, Clasificación de la OMS 9 Clasificación de la OMS de los síndromes mielodisplásicos AR ARSA RCMDRC RCMD-RS AREB-1 AREB- 2 SMD--I 5q Anemia + + ± ± ± ± ± + Granulocitopenia ± ± Trombocitopenia ± ± Displasia medular Eritroide + + ± ± Mieloide 10% en dos o 10% en dos ± ± + en una o más líneas mieloides o más líneas más líneas celulares mieloides ce- lulares mieloides celulares+ Megacariocítica ± ± ± Cuerpos de Auer Ninguno Ninguno Ninguno ± Ninguno Ninguno Sideroblastos en anillo <15% 15% <15% 15% Blastos en sangre periferica Blastos de la médula ósea Monocitosis periférica (>1 x 10 9 /L) Inusuales o ninguno ninguno Inusuales o ninguno Inusuales o ninguno <5% 5-19% Inusuales o ninguno <5% <5% <5% <5% 5-9% 10-19% <5% <5% No No No No <5% AR= anemia refractaria (solo incluye la displasia eritroide) ARSA= anemia refractaria con sideroblastos anillados (solo incluye la displasia eritroide). CRDM=citopenia refractaria con displasia multilineal. CRDM-SR=citopenia refractaria con displasia multilineal y sideroblastos anillados. AREB 1= anemia refractaria con exceso de blastos-1: 5% a 9% blastos medulares. AREB 2= anemia refractaria con exceso de blastos-2: 10% a 19% blastos medulares. SMD-I= síndrome mielodisplásico inclasificable. 5q= síndrome mielodisplásico relacionado con el (5q) aislado. (Adaptación de Brunning, et al ) Otros subtipos de LAM sumamente infrecuentes son la leucemia eosinofílica aguda (LEA) y la leucemia basofílica aguda (LBA). Vol. 8/Supl. 2/Abril, 2007