Leucemia mieloide crónica

Transcripción

1 Leucemia mieloide crónica Francisco Cervantes Curso de Citología de Sangre Periférica Barcelona, Abril 2013

2 LMC: definición Neoplasia mieloproliferativa crónica clonal con origen en una stem cell pluripotencial común a las tres series hemopoyéticas, cuya alteración molecular (el reordenamiento del gen BCR-ABL) origina una proliferación caracterizada por una marcada leucocitosis granulocítica con hiperplasia granulocítica de la médula ósea.

3 LMC: aspectos clínicos Edad mediana al diagnóstico: 55 años Ligero predominio masculino Sintomatología inicial: Síntomas constitucionales 20% Molestias abdominales por esplenomegalia 20% Síndrome anémico 10% Otros (dolores óseos, gota, hemorragias) < 5% Ausencia de síntomas 55% Exploración física: Esplenomegalia 45% Hepatomegalia 10%

4 LMC: datos de laboratorio (I) Sangre periférica: Leucocitosis granulocítica > 100 x 10 9 /L 50% < 50 x 10 9 /L 30% Basofilia y mielemia Trombocitosis 45% Anemia Disgranulopoyesis (desgranulación, pseudo-pelger) Eritroblastos circulantes 20% Disminución FAG 90% Bioquímica: aumento de LDH, ácido úrico y vitamina B12

5 LMC: citología de sangre periférica

6 Fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) LMC PV

7 LMC: médula ósea Mielograma: Aumento celularidad hemopoyética Hiperplasia granulocítica Hiperplasia megacariocítica Células pseudo-gaucher, histiocitos azul marino Disminución hierro medular y sideroblastos: 80% Biopsia medular: Aumento de la celularidad y disminución de la grasa Hiperplasia granulocítica Hiperplasia megacariocítica Fibrosis variable

8 LMC: citología de médula ósea (I)

9 LMC: citología de médula ósea (II)

10 LMC: biopsia de médula ósea

11 LMC: datos de laboratorio (III) Citogenética (MO): Cromosoma Filadelfia (Ph) = t(9;22) 95% Análisis molecular (SP): Southern blot, PCR Reordenamiento del gen BCR-ABL Tránscrito b3a2 60% b2a2 40%

12

13 Cromosoma Filadelfia (Ph): translocación t(9;22)(q34;q11) 9 9q+ 22 Ph (22q-) bcr bcr-abl abl PROTEÍNA BCR-ABL CON ACTIVIDAD TIROSINOCINASA AUMENTADA (p210)

14 Reordenamiento BCR (Southern blot)

15 Tránscritos BCR/ABL (RT-PCR)

16 Efectos celulares BCR-ABL BCR-ABL DISMINUCIÓN ADHESIÓN PROLIFERACIÓN INHIBICIÓN APOPTOSIS FENOTIPO MALIGNO

17 FASE CRÓNICA 45% 55% F. ACELERACIÓN CRISIS BLÁSTICA

18 LMC: formas especiales de presentación (I) LMC de inicio trombocitémico (5%) - Leucocitosis moderada (~20 x 10 9 /L) - Mielemia y basofilia - Trombocitosis > 1000 x 10 9 /L - Cromosoma Ph + y/o reordenamiento del gen BCR/ABL LMC Ph-negativa (5%): BCR/ABL+ (+ 2-3%) = Igual que LMC Ph+ BCR/ABL-negativa (LMC atípica): - Edad avanzada - Anemia intensa - Ausencia de basofilia - Visceromegalias progresivas - Menor frecuencia de evolución a crisis blástica - Supervivencia mediana: 1,5-2 años

19 LMC: formas especiales de presentación (II) Crisis blástica inicial (5%) - Blastos en SP/MO 20% y/o (blastos + promielocitos) 30% en SP ó 50% en MO + perfil característico LMC - Infiltración blástica extramedular Variante neutrofílica de la LMC (<1%) - Leucocitosis neutrofílica sin mielemia - Cromosoma Ph + - Tránscrito e19a2 (c3a2) = proteína tirosinocinasa p230

20 LMC: diagnóstico diferencial Reacción leucemoide (infección, neoplasia) Mielofibrosis primaria (forma hiperproliferativa) Leucemia mielomonocítica crónica (variante mieloproliferativa) Síndrome hipereosinofílico idiopático Leucemia neutrofílica crónica

21 LMC: fase de aceleración (1) Definición: Criterios diagnósticos: - Blastosis SP ó MO 10-19% - Basofilia 20% - Leucocitosis progresiva refractaria al tto. - Anemia y/o plaquetopenia no atribuibles al tto. - Anomalías citogenéticas adicionales Datos clínicos: - Pérdida de peso - Fiebre y/o sudoración persistente - Dolores óseos - Esplenomegalia progresiva (2) Pronóstico: - Supervivencia actual: 2-4 años

22 LMC: crisis blástica (I) (1) Definición: Blastos en SP/MO 20% Blastos + promielocitos 30% en SP ó 50% en MO Infiltración blástica extramedular (2) Características clínicas: Síntomas constitucionales Dolores óseos Infecciones, hemorragias Esplenomegalia progresiva (3) Laboratorio: Blastosis Citopenias (anemia, plaquetopenia) Otras alteraciones citogenéticas (60-80%): +8, iso(17q), +Ph, otras LDH

23 LMC: crisis blástica (II) Fenotipo: Mieloide (60%) Precedido por fase de aceleración en 50% enfermos No respuesta a QT tipo leucemia aguda Mediana supervivencia: 4-8 meses Linfoide (25%) Inicio brusco en la mayoría de casos Menor frecuencia de visceromegalias y basofilia Mayor infiltración MO Fenotipo B habitualmente Expresión frecuente de marcadores mieloides Respuesta a quimioterapia tipo LAL en 60% de casos Mediana supervivencia: 12 meses Megacarioblástico (10-15%) Eritroide (1%)

24 LMC: crisis blástica mieloide MPO

25 LMC: crisis blástica linfoide

26 LMC: CB megacarioblástica PPO

27 LMC: CB eritroide

28 LMC-CB: alteraciones citogenéticas adicionales 47, XX, t(9;22)(q34;q11),+8

29 LMC: supervivencia según tratamiento Tratamiento Srv mediana* Sin tratamiento 2,5 Busulfán 4 Hidroxiurea 5 Interferón 6 Imatinib 85% a los 8 años * Años

30 Results of Allo-SCT in CML Gratwohl et al., Haematologica 2006;91:

31 Tratamiento de la LMC Imatinib (Glivec) Nuevos inhibidores de TC: Dasatinib y Nilotinib (si resistencia o intolerancia a imatinib) Nilotinib y Dasatinib aprobados recientemente como tratamiento de 1ª línea Trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos (si resistencia a inhibidores de TC) Hidroxiurea: tratamiento paliativo Interferón en embarazo)

32 Mechanism of Action of Imatinib Bcr-Abl Bcr-Abl ATP P P P Substrate Imatinib Substrate P Y = Tyrosine P = Phosphate Goldman JM & Melo J, Lancet. 2000;355:

33 Cumulative Best Response at 12 and 60 months on First-line Imatinib % responding % 85% 69% CHR MCyR CCyR 98% 92% 87% Months since randomization to Imatinib Druker et al, N EJM 2006

34 The BCR-ABL transcript levels mirror the number of residual leukemic cells Number of leukemic cells Mean value at diagnosis Complete Hematologic Response Complete Cytogenetic Response Major Molecular Response Undetectable transcripts 100 % 10 % 1 % 0.1 % 0.01 % % BCR-ABL % (according to the International Scale) Adapted from G Saglio

35 % Without Event 100 EFS According to Molecular Response in IRIS Trial: 18-Month Landmark Analysis BCR-ABL % (IS) 0.1% (n = 164) >0.1-1% (n = 47) >1-10% (n = 25) >10% (n = 13) <=0.01% >0.1-1% >1-10% Months Since Start of Treatment 95% 86% 62% 58% P =.01 Hughes et al., ASH 2008

36 IRIS 8-Year Update Overall Survival (ITT) Imatinib Arm % Alive A l iv e, % Estimated overall survival at 8 years was 85% (93%, considering only CML related deaths) 10 Survival: deaths associated with CML Overall Survival Months Since Randomization Deininger et al., ASH 2009 Poster presentation

37 IRIS 8-Year Update Annual Event Rates Imatinib Arm With Event, % Year Estimated EFS at 8 years = 81% 1 progression to AP/BC and 2 non-cml related deaths occurred in year 8 Estimated rate of freedom from progression to AP/BC at 8 years = 92% Event Loss of CHR, Loss of MCyR, AP/BC, Death during treatment AP/BC Deininger et al., ASH 2009 Poster presentation

38 ENESTnd: Nilotinib vs Imatinib in CML-CP Nilotinib vs Imatinib Frontline: Progression to AP/BC on Core Treatment* Number of Patients P =.0059 P = P =.0003 P = % 1.1% 4.2% 0.7% 1.8% 6.0% Including Clonal Evolution Nilotinib 300 mg BID Nilotinib 400 mg BID Imatinib 400 mg QD *ITT population Progression to AP/BC or death due to CML while on core treatment Data cut-off: 20Aug2010

39 Dasatinib vs. Imatinib Frontline: Transformation to Advanced Phase CML (ITT) % Dasatinib 100 mg QD Imatinib 400 mg QD 2,3 3,5 0 n/n 6/259 9/260 5 patients who achieved a CCyR transformed to AP/BP CML (2 dasatinib, 3 imatinib) No patient who achieved a MMR transformed to AP/BP CML to date Patients were followed for transformation for up to 60 days after the last dose of study drug; clonal evolution without additional criteria for AP CML was NOT counted as transformation