Conflictos de Interés

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1 ! XXI CURSO INTERNACIONAL DE INFECTOLOGÍA Y TERAPIA ANTIMICROBIANA DEL SUR XI SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE VACUNAS TEMUCO, 19, 20 Y 21 DE JUNIO DE 2014 CENTRO DE EVENTOS HOTELES DE LA FRONTERA Coqueluche. Situación actual. Vacunas completas y acelulares Pediatra Infectologa Universidad de los Andes- Clinica Santa Maria 1 Conflictos de Interés Independencia laboral de industria farmacéutica. Asistencia a Cursos y Congresos nacionales y extranjeros apoyado por GSK. Consultorías a GSK Asistencia a Cursos apoyado por MSD, Wyeth y Pfizer 1

2 Infección por Bordetella pertussis Enfermedad infecciosa frecuente. Uso de vacunas del Único huésped es el hombre. Enfermedad solo de mucosas. 3 Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 4 2

3 Introducción vacuna celular Introducción vacuna acelular 5 6 3

4 Incidencia de pertussis en Inglaterra y Gales Emerging Infectious Diseases Vol. 18, No. 1, January Incidencia de Pertussis en Inglaterra y Gales SAGE working group Pertussis Vaccine Abril

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7 Resurgencia de Pertussis a nivel mundial La evaluación de la tendencia del coqueluche a nivel mundial es compleja Las diferencias observadas en cada país. Vacuna: tipo, composición, producción, esquema, coberturas, booster. Características de la población (distribución etaria, patrones de transmisión) Método de vigilancia y diagnostico. Los países con aumento tienen ciclos de infecciones. SAGE working group Pertussis Vaccine Abril Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 14 7

8 15 Bordetella pertussis Chile 8

9 Bordetella pertussis Chile Muertes por Bordetella pertussis en Chile 9

10 Medidas control adoptadas Chile Estrategia capullo : regiones con letalidad lactantes Vacunación personal salud atiende niños Incorporación vacuna en adolescentes a partir 2013 Desplazar edad 2 º refuerzo de los 4 a 7 años usando vacuna acelular 20 10

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12 23 Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 24 12

13 Vacunas pertussis a células enteras 1930 desarrollo de vacunas inactivadas de Bordetella pertussis por formalina, luego se incorpora calor o otros procesos a 1950 se combino con difteria y tétano. Contienen aluminio y trazas de timerosal Procedimientos de fabricación de este tipo de vacuna son muy semejantes. Son la vacuna mas usada en el mundo. 25 Vacunas pertussis a células enteras 1970 a 1980: Efectos adversos llevaron a disminución en la confianza en esta vacuna. Japon y Suiza pararon su vacunación, con resultados de aumento del numero de casos. Reacciones adversas: Frecuentes: (50%) Locales: Dolor eritema y aumento volumen Sistémicos: fiebre, Irritabilidad y anorexia Son mas frecuentes con las siguientes dosis. Infrecuentes: Llanto Sindrome hipotonico hiporespuesta Convulsiones Encefalopatia y daño cerebral permanente

14 Vacunas pertussis acelular Medición de eficacia de vacunas contra coqueluche se realiza con modelos de ratón (Kendrich) Métodos de medición de Inmunogenicidad Test de aglutinación bacteriana ELISA Test de inmunoblot Test para medir inmunidad celular Vacunas pertussis acelular 1970: Sato desarrolla la primera vacuna acelular la que contenía Toxina pertussis y Hemaglutinina filamentosa. Estos componentes se probaban en modelo de Kendrich (en ratones) SE desarrollaron muchas líneas de investigación para identificar antígenos. Toxina pertussis es la mas estable. Los otros son variables Cantidades también varían

15 he immunological basis for immuniza7on series: module 4: pertussis - update

16 Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 31 El problema con Pertussis Stanley A. Plotkin CID 2014:58 (15 March) Perdida de la Inmunidad a largo plazo Baja eficacia de la vacuna acelular Cambios cepa de bordetella Aumento de casos de no vacunados Inducir respuesta TH

17 Duración de la inmunidad en Vacunas contra coqueluche Infección natural Duración Inmunidad 7 a 10 años 30 años Vacunas celulares 4 a 12 años Vacunas acelulares 5,5 a 6 2 a 3 años WHO immunological basis for immuniza7on series - Module 4: Pertussis - Update 2009 The Pediatric Infec7ous Disease Journal Volume 24, Number 5, May 2005 Duración de la Inmunidad en vacunas pertussis acelulares WHO immunological basis for immunization series - Module 4: Pertussis - Update

18 Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1 Proc Natl Acad Sci USA Jan 14;111(2): Metodo: Baboons Se vacunaron 2,4 y 6 meses vacuna celular y acelular. A los 7 meses se infectan con Bordetella pertussis 35 Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model Jason M. Warfel, Lindsey I. Zimmerman, and Tod J. Merkel1 Resultados: Vacuna acelular protegió contra infección severa pero no contra la infección ni colonización. Este grupo demoró tanto como mandriles naive en eliminar la bacteria de nasofaringe y transmitió facilmente la infección a otros primates no vacunados. Ambos grupos altos niveles de Acs pero diferencias en inmunidad células T : Vacuna celular Th17 Helper y Th 1 Memoria Vacuna acelular Th 1/Th2 Warfel JM, Proc Natl Acad Sci USA Jan 14;111(2):

19 37 Cambios en las cepas de Bordetella pertussis 1990 Emergen cepas con un nuevo alelo del promotor de Toxina pertussis ptxp3 Esta cepa remplaza a ptxp1 en Europa, Usa y Australia. Ahora en Argentina Mayor capacidad de colonizar 2012 Cepas que no expresan algún componente de las vacunas Pertactina USA reporta un incremento de un 50% de las cepas sin pertactina. Epidemics 7 (2014)

20 Cepas de B.pertussis con Pertactina negativa Emerg Infect Dis. Apr 2014; 20(4): Porcentaje niños con PCR positiva para B pertussis vs tipo de vacuna recibida- California EEUU Mezcla Todas DTPa Todas DTPw Klein N Pedaitrics 2013, 131(6) 20

21 Riesgo infección por B pertussis en adolescentes según vacuna acelular vs celular antes 24 meses edad - California EEUU Casos PCR (+) B pertussis vs controles PCR (-) y controles sanos : evaluaron esquemas recibidos antes de los 2 años OR PCR (+) 5.63 (IC ) 4 dosis pertusis acelular comparada con celular 40% mayor riesgo de Coqueluche por cada dosis de vacuna acelular administrada Esta diferencia se mantuvo a pesar del uso de un refuerzo con dtpa en adolescencia No se ajustó por edad por lo que las diferencias pueden aun ser mayores Klein N Pedaitrics 2013, 131(6) Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 42 21

22 Nuevas estrategias de vacunación contra Pertussis Vacunación embarazadas Estrategia capullo Vacunación del RN FEMS Immunol Med Microbiol 66 (2012) Vacunacion a embarazadas El objetivo es proteger al niño menor de tres meses. Traspaso de anticuerpos al RN Se ha utilizado Vacuna celular (1945) Vacuna acelular (2011) Dudas: Interferencia con vacunas del niño No sirve en prematuros ACIP lo recomienda 2012 Inglaterra lo utiliza desde 2013 FEMS Immunol Med Microbiol 66 (2012)

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24 Coberturas estrategia capullo por regiones Chile; 1.8 contactos /madre País: 91% madre País : 60% otros contactos domiciliarios Madre de recién nacido Contacto intradomiciliario Estrategia Fallecidos de tos ferina capullo por Bordetella : fallecidos pertussis menores de por 6 meses. Chile, (Agosto) Coqueluche - Niños < 6 meses * Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre Noviembre Diciembre Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre Noviembre Diciembre Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre Octubre Noviembre Diciembre Enero Febrero Marzo Abril Mayo Junio Julio Agosto Septiembre 2010 te: Depto. Epidemiología - DEIS - MINSAL Vacunación Capullo: Metropolitana, Valparaíso y O Higgins Capullo regiones Metropolitana Valparaiso O Higgins Vacunación Capullo Bío Bío Vacunación Capullo: Los Lagos Suspensión capullo excepto Bío Bío Los Lagos Valparaiso Metropolitana O Higgins Bio Bio * Datos al 30 agosto

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26 Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 51 Nuevas vacunas contra el coqueluche Nuevos antigenos Nuevas formulaciones Administración en mucosas Vacunas atenuadas FEMS Immunol Med Microbiol 66 (2012)

27 Vacunas nuevas: Nuevos antígenos Con el mismo mecanismo que se identifico los antigenos de pertussis acelulares se han identificados dos candidatos. Toxina Adenilato ciclasa Estudios en ratones buenos resultados Tiene actividad de adyuvante. Actividad Th1 y Th2 Autotransportador BkrA de Bordetella pertussis Se ha demostrado efecto cuando se administra con otros antigenos. IRP-1 ( metabolismo de fierro) 53 Vacunas nuevas: Nuevas formulaciones Vesiculas de membranas externas (OMV): contiene antigenos y lipooligosacaridos. Adicionar una sustancia CpG oligodexocinucleotidos que es un potente inductor de TH1 Todas las vacunas contienen aluminio que determina una respuesta Th

28 Vacunas nuevas: Administración en mucosas Infección por Bordetella es una infección limitada a tracto respiratorio. La inmunidad local juega un rol crucial en el control de la infección. Estudios previos: Administración nasal RN vacuna pertussis celular 2,3,4 y 5.: Desarrollo de Ig A e Ig G sérico Administración en adultos solo una dosis, solo desarrollo IG A No hay estudios con Pa 55 Vacunas nuevas: Vacunas vivas atenuadas Aplicación nasal de cepas atenuadas. Se basa que la infección natural es la que tiene la mas larga protección. Podría dar reacción cruzada con otras Bordetellas se desarrollo una cepa atenuada que no resulto Ahora Cepa BPZE1 Tiene modificado gen de Toxina Pertussis y toxina dermonecrotica. No aumenta reactividad vía aérea

29 Contenido de esta presentación Situación actual coqueluche Mundial Chile Vacunas contra coqueluche Vacunas celulares Vacunas acelulares Posibles explicaciones para resurgencia Nuevas estrategias contra pertussis Nuevas vacunas Conclusiones 57 Recomendaciones de OMS Todos los niños deben ser inmunizados contra B. pertussis Coberturas sobre 90% El objetivo es la vacunacion temprana en todos los paises. Ideal 6 semanas Tres dosis (1 dosis 50%, 2 dosis 80%) Las vacunas a celulas enteras se deben preferir: Los objetivos del programa son los niños pequeños Cuando hay limitaciones de costo. Las vacunas acelulares solo deben ser consideradas Los objetivos del programa son los niños mayores y adultos. Costo mas alto 58 29

30 Stanley A. Plotkin CID 2014:58 (15 March) 59 Entonces: Que hacemos para controlar el Coqueluche en Chile? Epidemiología Ley contra Timerosal Vacunas a células enteras Que estrategias usar? Vacunas acelulares 60 30

31 Entonces: Que hacemos para controlar el Coqueluche en Chile? Es claro que hay que mantener vacunas celulares en la vacunación de niños pequeños. MEJORAR COBERTURAS y que hacemos si se reactiva ley contra Timerosal? Mantener booster con vacunas acelulares en niños mayores y adultos. Por mayor números de casos menor 6 meses.. Estrategia embarazadas o capullo??? Mejorar diagnóstico en Sistema Publico Nos falta conocer aspectos microbiológicos de la Bordetella que circula en Chile. Mas ideas????? 61 Gracias por su atención 62 31