Precio adquisición: Precio final= /40mg Grupo Terapéutico: S01LA05: Agentes oftalmoógicos. Agentes antineovascularización

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1 Aflibercept - EN DEGENERACIÓN MACULAR ASOCIADA A LA EDAD - EDEMA MACULAR SECUNDARIO A OCLUSIÓN DE VENA CENTRAL RETINIANA INFORME CFT- HOSPITAL REINA SOFÍA CÓRDOBA 1.- Identificación del fármaco: Nombre Comercial: EYLEA Presentaciones: 40mg/ml solución inyectable vial Laboratorio: Bayer Pharma AG Precio adquisición: Precio final= /40mg Grupo Terapéutico: S01LA05: Agentes oftalmoógicos. Agentes antineovascularización 2.- Solicitud: Dr. Gallardo Galera. Jefe Sº Oftalomología. Fecha solicitud: 15 Abril de Justificación y Resumen del informe: 3.1 Resumen de las ventajas aportadas por el solicitante en la GINF: Eylea en el tratamiento de la DMAE, implica un menor uso de recursos médicos asociados a la administración de la inyección intravítrea, al reducir el número de administraciones: La menor frecuencia de administración también reduce la frecuencia de administración de anestesia y de profilaxis antibiótica a los pacientes, asociadas a cada inyección. La disminución de complicaciones asociadas a la administración de la inyección intravítrea puede comportar un ahorro de costes. Favorecer la adherencia al tratamiento por parte de los pacientes por la menor frecuencia de las administraciones. Eylea en el tratamiento del edema macular asociado a OVCR, se administra mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos son estables durante tres evaluaciones mensuales. A partir de ese momento, en la fase de mantenimiento, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables, siguiendo un enfoque treat and extend que permite optimizar y espaciar las visitas Resumen del informe Aflibercept en su indicación para la DMAE exudativa, ha demostrado eficacia en los ensayos VIEW 1 y VIEW2 de no inferioridad frente a ranibizumab, con el mismo perfil de efectos adversos, por lo que si se confirma que de cada vial de EYLEA se pueden obtener 4 jeringas, la comisión propone incluirlo en guía sustituyendo a ranibizumab por resultar más eficiente. Con respecto a su uso en el edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana (OVCR) ha demostrado superioridad frente a placebo. Para compararlo frente a ranibizumab utilizamos el ensayo CRUISE de éste frente a placebo y hacemos una comparación indirecta ajustada que no obtiene diferencias significativas. Para valorar la no relevancia clínica de la diferencia, y según la Guía de alternativas terapéuticas equivalentes (ATE) de Andalucía, aplicamos el valor delta de un 7% fijado por la EMA. Este caso es dudoso según la Guía, con posibilidad de que la diferencia favorezca a aflibercept, pero dado que estadísticamente no hay diferencia y el perjuicio no es grave/irreversible, apoya declarar ranibizumab y aflibercept como ATE. Si se confirma que se extraen 4 jeringas por vial de EYLEA, aflibercept sería el más eficiente. Como alternativa de rescate en ambas indicaciones seguiríamos disponiendo de bevacizumab, que como la propia GINF del solicitante refleja, aunque no tiene indicación en ficha técnica, existe alta evidencia científica de que es igual de eficaz y seguro que ranibizumab y está incluido en muchas Guías de Práctica Clínica. 1

2 4.- Farmacología Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS, EMA y FDA: Aflibercept está indicado para El tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (exudativa) en pacientes adultos. Alteración visual debida al edema macular secundario a la oclusión de la vena central retiniana (OVCR) Autorizado 21/12/2012. FDA Aprobado en noviembre de 2011 Mecanismo de acción. El factor de crecimiento del endotelio vascular A y B (VEGF-A, VEGF-B) y el factor de crecimiento placentario (PlFG) son miembros de la familia de factores angiogénicos VEGF, que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales. El VEGF actúa a través de dos receptores tirosina quinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales. El PlGF se une solamente a VEGFR-1, que también se encuentra en la superficie de los leucocitos. La activación excesiva de estos receptores por el VEGF-A puede provocar una neovascularización patológica y una permeabilidad vascular excesiva. El PlGF puede actuar sinérgicamente con el VEGF-A en estos procesos y se sabe que también favorece la infiltración leucocitaria y la inflamación vascular. Posología, forma de preparación y administración. DMAE exudativa La dosis recomendada es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros. El tratamiento se inicia con una inyección mensual para las tres primeras dosis, seguido de una inyección cada dos meses. No es necesario realizar una monitorización entre inyecciones. Tras los primeros 12 meses de tratamiento, el intervalo entre tratamientos puede ampliarse en función de los resultados visuales y anatómicos. La dosis se debe aplazar en los 28 días previos o posteriores a una cirugía intraocular planificada o realizada. Edema macular secundario a OVCR La dosis recomendada de Eylea es 2 mg de aflibercept, equivalente a 50 microlitros. Después de la inyección inicial, el tratamiento se administra mensualmente. El intervalo entre dos dosis no debe ser inferior a un mes. A destacar que: - Si no hay ninguna mejoría en los resultados visuales y anatómicos en el transcurso de las tres primeras inyecciones, no se recomienda continuar con el tratamiento. - El tratamiento se administra mensualmente y de forma continuada hasta que los resultados visuales y anatómicos son estables durante tres evaluaciones mensuales. A partir de ese momento se debe reconsiderar la necesidad del tratamiento continuado. - Si es necesario, el tratamiento puede continuarse, aumentando los intervalos entre dosis para mantener unos resultados visuales y anatómicos estables. Si el tratamiento se ha interrumpido, se deben monitorizar los resultados visuales y anatómicos y el tratamiento se debe reanudar en caso de deterioro. Por lo general, el seguimiento debe hacerse en las visitas en que se administre la inyección. Durante la extensión del intervalo de tratamiento y hasta la finalización de la terapia, el médico responsable determinará el programa de monitorización, en base a la respuesta de cada paciente, pudiendo ser más frecuente que el programa de administración de las inyecciones. Se administra exclusivamente por inyección intravítrea. Farmacocinética. Absorción y distribución: tras su administración intravítrea, aflibercept se absorbe lentamente desde el ojo a la circulación sistémica, en la que generalmente se observa formando un complejo estable e inactivo con el VEGF; sin embargo, solamente el aflibercept libre es capaz de unirse alvegf endógeno. Eliminación: Aflibercept libre se une al VEGF formando un complejo estable e inerte. Como ocurre con otras proteínas de gran tamaño, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el fijado se eliminen mediante catabolismo proteolítico. 2

3 5.- Evaluación de la eficacia: DMAE exudativa Se dispone del informe EPAR de la EMA y del informe CDER de la FDA. En los mismos se describen dos ensayos pivotales fase III VIEW-1 y VIEW-2 que evalúan la seguridad y eficacia de aflibercept frente al comparador activo, ranibizumab. Variables empleadas en los ensayos clínicos VIEW-1 y VIEW-2. - Criterios de eficacia primaria y secundaria idénticos en ambos estudios. EFICACIA Enunciado Descripción Variable intermedia o final Variable principal Variable secundaria Variable secundaria Porcentaje de pacientes que conservan la agudeza visual. Cambio medio en la MAVC. Porcentaje de sujetos que ganan MAVC Pérdida de <15 letras de MAVC (52 semanas) 4m. Cambio medio en la MAVC (medida mediante la puntuación de letras del ETDRS) desde el inicio de los estudios. Porcentaje de pacientes que ganaron de 15 letras (criterios NEI VFQ-25). Variable secundaria Medidas anatómicas. Cambio medio en el área CNV respecto a valores basales (mm2). Variable secundaria Calidad de vida, visual y morfológica. Cambio en el valor inicial según el cuestionario visual NEI VFQ-25 (valor 0-100) a la semana 52. Variable final. Variable final. Variable final. Variable intermedia. Variable final. MAVC: Mejor agudeza visual corregida. ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética). NEI VFQ-25: National Eye Institute Visual Function Questionnaire: cuestionario de función visual del Instituto Oftalmológico Nacional). CNV: neovascularización coroidea. Resultados de Aflibecerpt Resultados de eficacia VIEW-1 y VIEW Nº de pacientes: 2412 (1817 con aflibercept). -Diseño: Son dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, de diseño doble ciego y controlados con ranibizumab como comparador activo en pacientes con DMAE exudativa. VIEW-1. Vascular Endothelial Growth Factor VEGF Trap-Eye:Investigation of Efficacy and Safety in Wet Age-Related Macular Degeneration(AMD).Phase III, active controlled study of efficacy, safety, and tolerability. Realizado entre agosto de 2007 y septiembre de 2010 en 154 centros en los Estados Unidos [EE.UU.] y Canadá. VIEW-2.Phase III, active controlled study of efficacy, safety, and tolerability. Se llevó a cabo en 186 centros en Asia, Europa y América Latina y del Sur, desde abril 2008 hasta 16 septiembre Año 1: dosis fijas en función de los hallazgos obtenido en los ensayos fase I y fase II distribuidos al azar entre los 4 regímenes. Año 2: los pacientes recibieron la inyección intravítrea del fármaco según criterios específicos de redosificación (entre 4 y 12 semanas). Pacientes evaluados cada 4 semanas. 3

4 -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: en cada ensayo se aleatorizaron pacientes en cuatro grupos en proporción 1:1:1:1 con las siguientes pautas de administración: 1) Aflibercept administrado a la dosis de 2 mg cada 8 semanas tras recibir 3 dosis mensuales (1 dosis cada mes) iniciales (Eylea 2Q8). 2) Aflibercept administrado a la dosis de 2 mg cada 4 semanas (Eylea 2Q4). 3) Aflibercept administrado a la dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (Eylea 0,5Q4). 4) Ranibizumab administrado a dosis de 0,5 mg cada 4 semanas (ranibizumab 0,5Q4) (pautas similares a las utilizadas en los estudios MARINA y ANCHOR). Criterios de inclusión y exclusión idénticos en los dos estudios -Criterios de inclusión: Pacientes 50 años (entre 49 y 99) de edad con DMAE exudativa con NVC subfoveal, incluyendo lesiones yuxtafoveales. Lesiones primarias o recurrentes. AV de 25 a 73 letras. Elegibilidad determinada mediante angiografía con fluoresceína. -Criterios de exclusión: Cirugía ocular o periocular previa (3 meses). Tratamiento anterior para DMAE neovascular, excepto suplementos alimenticios o vitaminas. Cualquier tratamiento previo con agentes anti-vegf en el ojo del estudio (se está estudiando, aún no hay resultados). Cualquier tratamiento previo o concomitante con otro agente en fase de investigación para el tratamiento de la DMAE neovascular en el ojo de estudio. DMAE de tamaño total de > 12 áreas de disco (30,5 mm2). Hemorragia subretinal. Cicatrices, fibrosis o atrofia. Antecedentes de enfermedades de la retina. Antecedentes de trasplante de córnea o distrofia corneal en el ojo de estudio. Cataratas, evidencia de retinopatía diabética, edema macular diabético y/o enfermedad vascular retiniana distinta de DMAE. -Pérdidas: Pacientes que no recibieron mínimo 9 dosis de medicación y no acudieron a 9 visitas. Pacientes que perdieron dos dosis consecutivas antes de la novena dosis. Incumplimiento del protocolo. El número de pacientes que interrumpió bruscamente el tratamiento fue de 16(5,3%), 30(9,9%), 30(9,9%) y 27(8,8%) en los grupos 2q4, 0,5q4, 2q8 y rq4 en VIEW-1 y 37(11,8%), 45(14,5%), 33(10,5%) y 33(10,9%) en VIEW-2. -Tipo de análisis: Análisis por protocolo (análisis conjunto) y por intención a tratar según la variable estudiada: se utilizaron un análisis por protocolo y por intención a tratar para la variable principal y un análisis por intención a tratar para las variables secundarias. Diseño de no inferioridad utilizando un margen del 10%. FDA propone un margen de un 5% para cada estudio y la EMA un 7% para el análisis integrado de ambos estudios. Resultados VIEW 1 Variable evaluada en el estudio Resultado principal N ( por protocolo)) % pacientes que conservan la agudeza visual. (< 15 letras de pérdida de MAVC)% (n) Ranibizumab 0,5 q ,4% (254) Aflibercept 2q4 0,5q4 2q8 (pauta aprobada) ,1 %(271) ,9% (259) ,1% (252). P (A2q8 vs R0,5q4) Diferencia (A2q8 vs R0,5q4) -0,7 (-4,5;3,1) 4

5 N (análisis completo) % pacientes que conservan la agudeza visual. (< 15 letras de pérdida de MAVC), % (n) ,8% (285) ,1% (289) ,0% (286) ,4% (284) -0,4 Resultados secundarios de interés: N (análisis completo) -Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSA) desde el inicio de los estudios (media ± SD) *LS entre aflibercept y ranibizumab (95% CI) 304 8,1±15, ,9±13,8 3,15 (0,92;5,37) *p<0, ,9 ±13,4-0,80 (-3,03;1,43) 301 7,9 ±15,0 0,26 (-1,97;2,49) 0,26 (-1,97;2,49) -Porcentaje de sujetos que ganan 15 letras de visión respecto al inicio de los estudios,% (n) LS (95%CI) 30,9% (94) 37,5% (114) 6,58 (-0,98;14,4) 24,9% (75) -6,00 (-13,17;1,16) 30,6% (92) -0,36 (- 7,74;7,03) -0,36 (-7,74;7,03) -Cambios en el área de neovascularización coroidal, mm2 (CNV) (media ± SD) LS (95% CI) -4,2±5,6-4,6 5±,5-0,33 (-1,04;0,38) -3,5 ± 5,3 0,71 (-0,01;1,42) -3,4 ± 6,0 0,86 (0,15;1,58) <0,05 0,86 (0,15;1,58) -Cambios NEI VFQ-25 (media ± SD) LS (95%CI) -Cambios en el grosor de la retina,µm (media ± SD) 4,9 ±14,0-116,8±109,0 6,7±13,5 1,28 (-0,73;3,28) -116,5±98,4 4,5 ± 11,9-0,67 (-2,69;1,35) -115,6±104 5,1±14,7-0,60 (-2,61;1,42) -128±108,5 > 0,05-0,60 (-2,61;1,42) Resultados VIEW-2 Variable evaluada en el estudio Resultado principal Ranibizumab 0,5q4 Aflibercept 2q4 0,5q8 2q8 (pauta aprobada) P (A2q8 vs R0,5q4) Diferencias (A2q8 vs R0,5q4) N ( por protocolo)) % pacientes que conservan la agudeza visual. (< 15 letras de pérdida de MAVC),% (n) ,4% (254) ,6% (262) ,3% (258) ,6% (258) -1, 2(-4,81;2,55) N ( análisis por intención a tratar) % pacientes que conservan la agudeza visual. (< 15 letras de pérdida de MAVC), % (n) ,8% (276) ,5% (292) ,3% (282) ,4% (292) -0,6 5

6 Resultados secundarios de interés: N (por protocolo) Cambio medio en la MAVC medida mediante la puntuación de letras del ETDRSA) desde el inicio de los estudios (media ± SD) *LS entre aflibercept y ranibizumab (95% CI) 9,4 ±13,5 7,6 ±12,6-1,95 (-4,10;0,20) 9,7 ±14,1-0,06 (-2,24;2,12) 8,9 ±14,4-0,90 (-3,06;1,26) -0,90 (-3,06;1,26 -Porcentaje de sujetos que ganan 15 letras de visión respecto al inicio de los estudios,% (n) LS (95%CI) 34,0% (99) 29,4% (91) -4,57 (-12,02;2,88) 34,8% (103) 0,78 (-6,91;8,46) 31,4% (96) -2,65 (-10,18;4,88) -2,65 (-10,18;4,88) -Cambios en el área de neovascularización coroidal, mm2 (CNV) (media ± SD) LS (95% CI) -4,2 1±4,8-6,0 6±,1-1,18 (-1,98;-0,38-4,2 ±6,1 0,17 (-0,63;0,97) -5,2 ±5,9-0,73 (-1,53;0,07) -0,73 (-1,53;0,07) -Cambios NEI VFQ-25 (media ± SD) LS (95%CI 6,3 ± 14,8 4,5 1±5,0-2,79 (-4,90;-0,68) 5,1 ±13,7-0,93 (-3,07;1,20) 4,9 ±14,7-1,95 (-4,07; 0,17) -1,95 (-4,07; 0,17) - Cambios en el grosor de la retina,µm (media ± SD) -138,5 ±122,2-156,8± ,8± ,2±119,7 Eylea 2Q8= aflibercept 2mg cada 8 semanas tras 3 dosis iniciales mensuales. Ranibizumab 0,5Q4=ranibizumab 0,5mg cada 4 semanas. *LS=least-squares =mínimos cuadrados (se utiliza únicamente para calcular la diferencia en las variable segundarias entre el grupo control y el grupo de estudio) AMAVC: Mejor agudeza visual corregida ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética). P tanto en view-1 como en view-2 demuestra no inferioridad para la variable principal. Edema macular secundario a OVCR Resumen de los estudios COPERNICUS Y GALILEO Autor y año. Boyer D, et al. Opthalmology Brown DM, et al. Am J Ophthalmol European Medicines Agency. Eylea (Aflibercept).Assessment report for an extension of indication. Disponible en: _Variation/human/002392/WC pdf. Último acceso: diciembre Ficha Técnica Eylea (Enero 2014). Diseño del estudio Randomizado, doble ciego, frente a placebo. Abierto a partir de la semana 52, análisis ITT modificado (todo paciente que recibiera al menos 1 dosis del Fco de estudio con al menos una evaluación posterior a la basal) Características basales de los pacientes: adultos con edema macular secundarios a OVCR durante un máximo de 9 meses, con GCR 250 µm medida con OCT y MAVC de 20/40 a 20/320 (ETDRS) en el ojo estudiado. Número de pacientes: 177 % Pérdidas: Un 16,4 % abandonaron el tratamiento antes de la semana 24 (fase principal del estudio): 4,3% en el grupo de Eylea y 18,9% en el grupo de tratamiento simulado. Duración del estudio: la duración de la fase principal del estudio fue de 6 meses (24 semanas). Se realizo una fase de extensión de otros 6 meses, hasta un total de 52 semanas. Y una fase de extensión abierta hasta las 100 semanas. Tratamiento del grupo activo: Semanas 0-24 (fase principal del estudio): Eylea 2 mg cada 4 semanas Semanas (fase de extensión-periodo de tratamiento): Monitorización mensual. Eylea 2 mg a demanda* o tratamiento con inyección simulada si no había criterios de retratamiento Semanas (fase de extensión PRN): Monitorización cada 3 meses. Eylea 2 mg a demanda* Tratamiento del grupo control: Semanas 0-24 (fase principal del estudio): tratamiento con inyección simulada cada 4 semanas Semanas (fase de extensión-periodo de tratamiento): Monitorización mensual. Eylea 2 mg a demanda* o 6

7 tratamiento con inyección simulada si no había criterios de retratamiento Semanas (fase de extensión PRN): Monitorización cada 3 meses. Eylea 2 mg a demanda* Resultados Análisis integrado de los ensayos pivotales COPERNICUS y GALILEO para la eficacia de su variable primaria: Proporción de sujetos que ganaron 15 o más letras en la escala EDTRS en la semana 24. En ambos estudios, la variable principal de evaluación fue el porcentaje de pacientes que ganaron al menos 15 letras en MAVC en la semana 24, en comparación con el valor basal. El cambio medio en la agudeza visual en la semana 24, comparado con el valor basal, fue una variable secundaria de evaluación, tanto en el estudio COPERNICUS como en el estudio GALILEO. La diferencia entre los grupos de tratamiento fue favorable a Eylea en ambos estudios, de forma estadísticamente significativa. En ambos estudios pivotales, la mejoría máxima de la agudeza visual se obtuvo a los 3 meses con la posterior estabilización del efecto sobre la agudeza visual y el grosor central de la retina hasta los 6 meses. La diferencia estadísticamente significativa se mantuvo hasta la semana 52. Limitaciones: Estos ensayos están diseñados frente a placebo, pero actualmente en el hospital está aprobado el uso de ranibizumab en primera línea, y de dexametasona intravítrea en segunda línea de CRVO. En el ensayo fase III CRUISE (multicéntrico, prospectivo, randomizado, doble ciego, controlado con placebo) se obtienen resultados a 6 meses de ranibizumab a las dosis de 0.3 y 0.5 mg frente a placebo para la indicación CRVO. 7

8 Se han comparado las poblaciones de estudio de los ensayos GALILEO y COPERNICUS con la población del ensayo CRUISE y se concluye que sería posible hacer una comparación indirecta entre ellos: - sus poblaciones están balanceadas en las características demográficas de los pacientes incluidos como el número de sujetos, edad media, sexo, raza. - Los criterios de inclusión y exclusión son similares y están balanceadas las características basales de la situación clínica del ojo, los meses desde el diagnóstico, la puntuación en la escala ETDRS y medida CFT (central foveal thickness). - El brazo comparador en ambos estudios es placebo, y logra un resultado similar en la variable principal de valoración. Resultados ensayo CRUISE Comparación indirecta Diseño del estudio Medidas de eficacia Duración Tipo Pacientes Resultados grupo control Aflibercept 2 mg vs placebo. Estudio integrado GALILEO - COPERNICUS Fase III, Randomizado doble ciego (sem 0-52), Multicéntrico Proporción de sujetos que ganan al menos 15 letras en escala ETDRS a 24 semanas 23 meses Adultos con edema macular secundarios a OVCR durante un máximo de 9 meses, con GCR 250 µm medida con OCT y MAVC de 20/40 a 20/320 (ETDRS) en el ojo estudiado 24/141 sujetos(17,0%) Ranibizumab 0.5 mg vs placebo CRUISE Fase III, Multicéntrico Aleatorizado Doble ciego Proporción de sujetos que ganan al menos 15 letras en escala ETDRS a 24 semanas 12 meses Adultos con edema macular secundarios a OVCR durante un máximo de 12 meses, con GCR 250 µm medida con OCT y MAVC de 20/40 a 20/320 (ETDRS) en el ojo estudiado 22/130 (16.9%) COMPARACIÓN INDIRECTA PROPIA (Método Bucher, Calculadora Wells 2009) Nº de pacientes Nº de pacientes (%) con ganancia (%) con ganancia de 15 letras. de 15 letras. Brazo RAR (IC 95%) p 8

9 Ref Estudio integrado GALILEO - COPERNICUS Brazo experimental control 127/217 (58.5%) 24/141 (17,0%) RAR= 41.7 (IC95% ) P= Ref Estudio CRUISE 62/130 (47.7%) 22/130 (16.9%) RAR=30.8 (IC95% ) Comparación indirecta ajustada RR/OR/DM/DR/HR (IC 95%) p p <0.05 Aflibercept vs Ranibizumab RAR=10.9( IC95% = -3.2 a ) NS Al realizar la comparación indirecta de aflibercept vs ranibizumab con respecto a la eficacia se obtiene que no hay diferencias estadísticamante significativas entre ambos (RAR=10.9( IC95% = a ). Pero antes de definirlos como alternativas terapéuticas equivalentes (ATE), debemos tener en cuenta la relevancia clínica de esta diferencia, para lo que es necesario tener el margen de diferencia que se considera irrelevante (valor conocido como delta). Este margen puede ser variable en función de la patología y tipo de medicamentos. Para los ensayos de no inferioridad VIEW 1 y VIEW 2 se fijó en un 10%. Tras ello la FDA propone un margen de un 5% para cada estudio y la EMA un 7% para el análisis integrado de ambos estudios. Pudiendo extrapolarse a los ensayos GALILEO COPERNICUS y CRUISE ya que tanto la variable principal como los fármacos analizados en todos estos ensayos son los mismos. En este caso hemos obtenido una reducción absoluta de riesgo (RAR) de 10.9 y un IC95%= a Nos encontraríamos por lo tanto en el caso E de la Guía de Alternativas Tertapeuticas de Andalucía E: Posible diferencia. Es el caso más dudoso, en el que se tendría en cuenta el riesgo que pueda comportar el uso de una alternativa u otra. Si este resultado proviene de una comparación indirecta, quiere decir que ambos se han comparado con resultados similares frente a un comparador común, y en ese caso sí consideramos que, al no haberse obtenido realmente diferencia en la comparación, los fármacos pueden ser declarados ATE si el fracaso del primer tratamiento no comporta perjuicio grave/irreversible. En caso de provenir de una comparación directa. no los consideraríamos ATE, porque estaríamos probablemente ante un fármaco con investigación clínica insuficiente o deficiente. A B C D E F G 6.- Evaluación de la seguridad DMAE exudativa 9

10 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) La inyección intravítrea de aflibercept, al igual que el resto de intravítreas utilizadas en el tratamiento de DMAE, lleva asociada distintos efectos adversos sobre todo a nivel local, siendo los más frecuentes: trastornos del SNC, infección e inflamación en el interior del ojo, trastornos oculares y aumento temporal de la presión intraocular. Los más frecuentes para aflibercept son hemorragia y dolor ocular. Resumen del perfil de seguridad: Del total de pacientes que conformaron la población de seguridad de los dos estudios de fase III (VIEW-1 y VIEW-2), con hasta 96 semanas de exposición a aflibercept, pacientes fueron tratados con la dosis de 2 mg. Las reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección se produjeron en menos de 1 de cada inyecciones intravítreas de aflibercept, e incluyeron endoftalmitis, catarata traumática y aumento transitorio de la presión intraocular. Las reacciones adversas más frecuentes (en al menos un 5% de los pacientes tratados con aflibercept) fueron hemorragia conjuntival (26,7%), dolor ocular (10,3%), desprendimiento vítreo (8,4%), catarata (7,9%), partículas flotantes en el vítreo (7,6%) y aumento de la presión intraocular (7,2%). Se han notificado acontecimientos adversos sistémicos, incluyendo hemorragias no oculares y acontecimientos tromboembólicos arteriales tras la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF, existiendo un riesgo teórico de que puedan relacionarse con la inhibición del VEGF. Descripción de reacciones adversas seleccionadas En los ensayos de fase III en DMAE exudativa se observó un aumento de la incidencia de hemorragia conjuntival en los pacientes en tratamiento con medicamentos antitrombóticos. Este aumento de la incidencia fue comparable entre los pacientes tratados con ranibizumab o con aflibercept. Los acontecimientos tromboembólicos arteriales (ATA) son acontecimientos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Tras el uso intravítreo de inhibidores del VEGF existe un riesgo teórico de acontecimientos tromboembólicos arteriales. Los ATA, según definiciones en los criterios del Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), incluyen infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte vascular (incluidas muertes por causa desconocida). La incidencia observada en los ensayos de fase III en DMAE exudativa (VIEW1 y VIEW2) durante las 96 semanas de duración de los mismos, fue del 3,3% (60 de 1.824) en el grupo combinado de pacientes tratados con aflibercept, frente al 3,2% (19 de 595) en los pacientes tratados con ranibizumab Los efectos adversos a dos años, reportados en el VIEW-2 muestran una frecuencia baja en efectos adversos oculares graves en el ojo y similar en todos los grupos de tratamiento. La mayoría de los efectos adversos graves eran atribuibles al procedimiento de inyección o a la progresión de la enfermedad subyacente. Tampoco hubo desequilibrio importante en cuanto a los acontecimientos adversos a nivel sistémico. La incidencia de muerte y retiro por efectos adversos fue similar en todos los grupos de tratamiento. 10

11 Edema macular secundario a OVCR Un total de 317 pacientes, tratados con al menos una dosis de Eylea y con una exposición de hasta 100 semanas, conformaron la población de seguridad estudiada en los dos ensayos fase III, Las reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de inyección se produjeron en 3 de las inyecciones intravítreas de Eylea e incluyeron endoftalmitis (ver sección 4.4), catarata y desprendimiento de vítreo. Las reacciones adversas más frecuentes (en al menos un 5% de los pacientes tratados con Eylea) fueron hemorragia conjuntival (15,8%), aumento de la presión intraocular (12,9%), dolor ocular (12,6%), desprendimiento de vítreo (6,9%), partículas flotantes en el vítreo (5,7%), aumento del lagrimeo (5,0%) e hiperemia ocular (5,0%). La incidencia de ATA en los estudios de OVCR (GALILEO y COPERNICUS) de 76/100 semanas de duración fue de 0,6% (2 de 317) en los pacientes tratados con al menos una dosis de Eylea, frente a 1,4% (2 de 142) en el grupo de pacientes que recibieron únicamente tratamiento simulado. 11

12 7.- Evaluación del coste 7.1 Coste tratamiento. Coste incremental Aflibercept vial 40mg/ml E/0.278 ml EYLEA Ranibizumab vial 10mg/ml E/0.3ml LUCENTIS Bevacizumab vial 25mg/ml E/16ml AVASTIN Precio unitario PVL Precio unitario HURS tras /4= /3= /266= 4 fraccionamien to Pauta: DMAE OVRC 1 dosis mensual mínimo 3 adm + según respuesta 3 dosis/4 sem+ 1 adm/8 sem 3 dosis/4 sem + según respuesta 1 dosis mensual mínimo 3 adm + según respuesta Nº Adm 1º año estimadas Coste 1º año 1.127, ,1 28 Coste incremental por paciente/año Nº pacientes/año estimado Coste total año* a Sustitución del 100% de pacientes a aflibercept. Sin tener en cuenta costes indirectos derivados de la disminución en número de visitas y pruebas exploratorias complementarias. 8.- AREA DE CONCLUSIONES. EFICACIA Para la indicación de DMAE exudativa, la variable principal estudiada en ambos ensayos, VIEW1 y VIEW2, que se definió como la pérdida de menos de 15 letras de MAVC (mejor agudeza visual corregida) a las 52 semanas, demuestra la no inferioridad frente a ranibizumab 0.5 mg cada 4 semanas, aprobándose la indicación de aflibercept 2 mg cada 8 semanas. En el tratamiento del edema macular secundarío a OVCR, los ensayos fase III COPERNICUS y GALILEO de aflibercep frente a placebo muestran una diferencia estadísticamente significativa. En su comparación indirecta frente a ranibizumab en el estudio CRUISE, se obtiene que no hay diferencias estadísticamante significativas entre ambos (RAR=10.9( IC95% = -3.2 a ). Este IC95% permite considerarlo como ATE ya que el fracaso del primer tratamiento no comporta perjuicio grave/irreversible para el paciente al haber otras alternativas de eficacia similar. SEGURIDAD En los estudios pivotales que sustentan ambas indicaciones, tanto DMAE como OVCR se observó que la mayoría de los efectos adversos graves eran atribuibles al procedimiento de inyección o a la progresión de la enfermedad subyacente. Los efectos adversos graves más frecuentes al comparar ranibizumab frente a aflibercept fueron reducción de la agudeza visual (0,5% frente a 0,5%), hemorragia retiniana (0,3% frente a 0,5%) y endoftalmitis (0,2% frente a 0,5%) respectivamente. No hubo desequilibrio importante en cuanto a los acontecimientos adversos a nivel sistémico. COSTE El uso de aflibercept supondría un ahorro de por paciente/año con respecto a ranibizumab, que estimando unos 150 pacientes año se traduciría en un ahorro de al año si se produce una sustitución al 100%. 12

13 8.- Bibliografía. Ficha técnica Eylea. En: Product_Information/human/002392/WC pdf. En: Informe de Aflibercept European Assesment Report de la EMA. En Public_assessment_repo rt/human/002392/wc pdf. (acceso 12/04/2013). Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, Kirchhof B, Ho A, Ogura Y, Yancopoulos GD, Stahl N, Vitti R, Berliner AJ, Soo Y, Anderesi M, Groetzbach G, Sommerauer B, Sandbrink R, Simader C, Schmidt-Erfurth U; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology Dec;119(12): doi: /j.ophtha Epub 2012 Oct 17. Erratum in: Ophthalmology Jan;120(1): Virgili G, Parravano M, Menchini F, Brunetti M. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for diabetic macular oedema. Cochrane Database Syst Rev Dec 12;12:CD David M. Brown, MD, FACS, Peter A. Campochiaro, MD, Rischi P. Singh, MD, Zhengrong LI, Sarah Gray, Namarata Saroj, OD, Amy Chen Rundle, MS, Roman G., MD, Wendy Yee Murahashi, MD, for the CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central vein occlusion. Erratum in: Ophthalmology Jun;117 number 6. 13