Generalidades de la Respuesta Inmune Parte II

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1 Febrero 21 de 2012 Clase 1 GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE. (PARTE 2) Profesora: Anilza Bonelo P. Generalidades de la Respuesta Inmune Parte II Respuesta Inmune Adaptativa Es aquella que se adapta a cada tipo de microrganismo, hay una respuesta especial para cada tipo de microrganismo. En la respuesta inmune adaptativa participan los linfocitos. Los linfocitos están divididos en linfocitos T, B. Los linfocitos T están a su vez divididos en linfocitos T citotóxicos, linfocitos T colaboradores y linfocitos T reguladores. Los linfocitos B son células que se originan a partir del séptimo mes de gestación y maduran en la médula ósea. Tienen dos funciones dentro de la respuesta inmune, la primera siendo que, después del reconocimiento de los epitopes, gracias a la unión del receptor BCR (Receptor de Célula B). A través de ese BCR puede reconocer los epitopes presentes en los antígenos, sin importar en dónde estén. Una vez sean reconocidos a través del BCR, se activa la Célula B y se diferencia en

2 una célula plasmática, que comienza a producir anticuerpos. Son los anticuerpos los que van a ir a eliminar el antígeno reconocido por el Linfocito B. Los anticuerpos pueden eliminar los microrganismos mediante varias funciones, como por ejemplo: Neutralización, Opsonización, etc. Los linfocitos T también expresan un receptor específico para cada epítope llamado TCR. Éste va a reconocer sólo epítopes proteicos. Al reconocerlos se van a activar y se van a diferenciar en linfocitos T efectores. Vamos a encontrar dos tipos de Linfocitos T, los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T citolíticos. Los Linfocitos T colaboradores (para efectos del curso) van a ser igual que los linfocitos T CD4+ (el + significa presencia de la molécula). Los linfocitos T citolíticos van a ser los mismos que los linfocitos T CD8+. Los linfocitos colaboradores van aproducir citoquinas, que van a activar células, como por ejemplo macrófagos, neutrófilos y linfocitos B. Los linfocitos citolíticos van a destruir células infectadas o células tumorales. Hay poblaciones TCD4 citolíticas y poblaciones TCD8 colaboradoras, sin embargo en el curso no vamos a tener esto en cuenta. Los linfocitos T reguladores no están diseñados para eliminar antígenos, sino para regular el proceso de la respuesta inmune. Una respuesta inmune sin control es una respuesta peligrosa, que puede llevar a una patología inmune. Cuando nos referimos a Linfocitos T en general, nos referimos a los Linfocitos TCD4, TCD8 y reguladores. Los linfocitos T γ/δ son diferentes, sin embargo. Están entre la respuesta inmune adaptativa y la respuesta inmune innata, y tienen características diferentes. Muchas de las moléculas secretadas sirven como marcadores para los linfocitos. Un linfocito CD4 debe expresar CD3. Todos los linfocitos T expresan la molécula CD3. Si expresa CD3 y CD4, entonces es un linfocito T CD4. Lo mismo pasa con los linfocitos TCD8. Si expresa CD4 y CD25, se habla de linfocitos T reguladores. Para el grupo γ/δ se necesita PCR. Hay una pequeña población que expresa tanto CD4 como CD8, y son llamados dobles positivos, pero es una población muy mínima.

3 La respuesta inmune se da en fases. Reconocimiento, activación y eliminación o fase efectora. Los linfocitos para poder cumplir su función deben pasar por estas tres fases, en este mismo orden. La fase de reconocimiento es cuando el BCR o TCR reconoce el epítope. Cada célula, cada linfocito, tiene una especificidad única determinada. Sólo va a reconocer un epítope especial. Todas las células derivadas de un linfocito van a ser específicas para el mismo epítope, y cuando tenemos un grupo de linfocitos con el mismo reconocimiento de epítope, lo llamamos clono.

4 Cuando tenemos varios clonos con diferentes especificidades, llamamos a este grupo un repertorio de linfocitos. Los linfocitos T no llegan a buscar el epítope. Al linfocito TCD4 le presentan los epítopes, unas células llamadas células presentadoras de antígeno, APC. Las APC profesionales son los linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas. Esta es la segunda función importante de los linfocitos B, ser APC. Las células que presentan a los linfocitos TCD8 no son APC, son células blanco, porque son las células infectadas o tumorales que van a recibir la acción del linfocito. Las APC simplemente van a estimular a los LT CD4 para que vayan a estimular otras células. En la fase de activación hay dos etapas: expansión clonal y diferenciación. Una vez el reconocimiento llega a la célula, se inicia el ciclo celular. Los clonos proliferan. Luego, viene la fase de diferenciación, donde pueden diferenciarse en células efectoras (linfocitos T efectores, células plasmáticas) y células de memoria.

5 En la fase efectora, las células plasmáticas secretan sus anticuerpos para eliminación de la amenaza, los linfocitos T colaboradores liberan citoquinas para activar la fagocitosis por parte de los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos destruyen la célula blanco. Las células de memoria (central) van a quedar en reposo esperando por el regreso del primer epítope. La reacción la segunda vez va a ser más rápida y efectiva, la expansión clonal va a ser más veloz. El sistema tiene que volver a equilibrio. Las células que cumplen su función entran en apoptosis. Sin embargo, no mueren todas y algunas de las células efectoras se vuelven células de memoria efectora. Las células de memoria central son las que se originan en el proceso de diferenciación y las células de memoria efectora a partir de la fase efectora. Las células de memoria efectora son más rápidas que las células de memoria central. La respuesta inmune adaptativa puede ser primaria o secundaria. Cuando hablamos de respuesta inmune adaptativa primaria hablamos del primer encuentro con el epítope. Es una respuesta demorada, en linfocitos B la cantidad de anticuerpos es mucho menor. Las células que van a reconocer van a ser los linfocitos vírgenes, que acaban de madurar. La respuesta inmune adaptativa secundaria habla de los encuentros posteriores al primero. Las células que reconocen los epítopes van a ser las células de memoria. La respuesta inmune adaptativa se divide en dos clases, dependiendo del mecanismo efector. Existe la respuesta inmune adaptativa humoral y la respuesta inmune mediada por células. El mecanismo efector de la humoral son los anticuerpos. Las células participantes aquí serán los linfocitos B, que se diferencian a células plasmáticas que liberan anticuerpos. La respuesta inmune adaptativa celular está mediada por Linfocitos T. Las que van a eliminar al organismo van a ser directamente las células, ya sea el linfocito CD8 directamente o el linfocito CD4 indirectamente activando una célula (un macrófago, por ejemplo) que fagocite al microrganismo. La respuesta inmune adaptativa tiene varias características: especificidad, diversidad, memoria, expansión clonal, especialización, no reactividad propia y homeostasis.

6 La especificidad es lo que asegura que cada tipo de epítope reconocido genere una respuesta específica para este epítope. Cuando se compara con la respuesta inmune innata, la respuesta adaptativa tiene alta especificidad, pues reconoce cada microrganismo diferente. En cambio, con los PAMPs se reconocen grupos grandes de microrganismos. La diversidad es lo que permite que la R.I.A. reconozca un gran número de epítopes, porque tiene un repertorio de linfocitos, un gran conjunto de clonos con su propia especificidad. La memoria existe gracias a las células de memoria y permite que una respuesta futura sea más rápida y más eficiente. En la respuesta innata no hay memoria de ninguna manera. La respuesta siempre será igual en tiempo y calidad. La especialización permite respuestas óptimas y adecuadas para cada tipo de microrganismo, como por ejemplo la citotoxicidad para eliminar virus dentro de células infectadas. La homeostasis es lo que hace el sistema inmune al final de la reacción, activando la apoptosis en las células efectoras. Todo vuelve a un equilibrio. No reacción a lo propio. El sistema inmune tiene mecanismos para que no se reconozca lo propio como extraño y se genere una respuesta inmune. Esto hace parte de un proceso llamado tolerancia. El fallo de esto permite la aparición de enfermedades autoinmunes. En la respuesta inmune innata tampoco hay reacción a lo propio, y es inclusive mejor en este aspecto que la respuesta inmune adaptativa, porque los PAMPs sólo se encuentran en los microrganismos. No hay enfermedades autoinmunes con base en la respuesta inmune innata. En una respuesta primaria, se pueden detectar anticuerpos a partir de dos semanas por las técnicas disponibles. Por eso es que los niños se enferman más, porque nacen con un repertorio de linfocitos vírgenes. Apenas están haciendo respuestas primarias. Los niños no nacen con un sistema inmune inmaduro, sino que las respuestas son primarias, más lentas y menos eficientes. En los ancianos la respuesta inmune es disminuida por la desaparición de células de memoria. Cómo se adquiere la respuesta inmune adaptativa? Hay dos maneras, una pasiva y una activa. Activa es cuando el sistema inmune trabaja, hace las 3 fases, reconocer, activarse y generar el mecanismo efector. Esto sucede en presencia de una vacuna o de una infección. La respuesta es altamente específica en este caso y genera memoria inmunológica. La forma pasiva es cuando se transfieren

7 anticuerpos o células de un individuo inmune a otro no inmune. Hay especificidad pero no se genera memoria inmunológica en el individuo receptor. Puede ocurrir natural o artificialmente. Natural ocurre por vía transplacentaria (IgG en embarazo) o a través de lactancia (IgA). Artificial es cuando se le da, por ejemplo, antitoxina tetánica. Esta antitoxina no es lo mismo que la vacuna, y se le da cuando ocurre un accidente con alta probabilidad de contraer tétanos, cuando la persona no tiene vacuna. La antitoxina consiste en anticuerpos que van a neutralizar la toxina antes de que se una a la placa neuromotora. Actúa rápidamente, a diferencia de la vacuna. El suero antirrábico actúa de manera similar. Resumiendo, la respuesta inmune puede ser innata o adaptativa. La adaptativa puede ser humoral (Linfocitos B) o celular (Linfocitos T). La adaptativa puede adquirirse de manera artificial o de manera pasiva, y puede ser tanto primaria como secundaria. Por qué tenemos un repertorio de linfocitos específicos para epítopes extraños? Los clonos se generan en los órganos linfoides centrales (timo y médula ósea). Allí se tiene ya el repertorio de linfocitos, que va a colonizar los órganos linfoides secundarios. Pero de dónde salen ellos? Los TCR y BCR salen de cambios del DNA, de recombinaciones somáticas. Dependiendo de las recombinaciones de genes, vamos a terminar con secuencias de aminoácidos específicas para algún epítope. Estas recombinaciones son al azar, lo que genera una gran cantidad de receptores con determinada especificidad. Algunos de ellos van a ser específicos

8 para antígenos propios, por lo tanto estos serán eliminados por apoptosis. Así que los que quedan son específicos para lo extraño. Los niños tienden a nacer con una tendencia a respuesta TH2, un perfil alérgico. Si los niños se exponen, la respuesta cambia a TH1, una respuesta más dirigida a combatir las infecciones. Hipótesis de la selección clonal Cada linfocito expresa un único receptor con una única especificidad. La interacción entre un receptor y un epítope tiene una alta afinidad y conduce a la activación del linfocito. Afinidad es la fuerza de unión y esta se da por los enlaces no covalentes entre el receptor y su ligando. Los enlaces son reversibles, por lo tanto puede unirse sin efecto a varios epítopes hasta encontrar el que tiene alta afinidad.

9 Después de la expansión clonal, las células hijas expresarán la misma especificidad que la célula de la cual provienen. Las células que reaccionen contra lo propio son eliminadas en los órganos linfoides primarios. El ojo es un órgano inmunoprivilegiado, y cuando hay un trauma el ojo puede quedar expuesto al sistema inmune y ser afectado. Los linfocitos T gamma/delta y las células NKT no son ni respuesta inmune innata ni adaptativa, están en la intersección.