VENLAFAXINA RETARD STADA EFG RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

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1 OBJETIVO VENLAFAXINA RETARD STADA RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA El Estudio de Bioequivalencia de Retard STADA se ha realizado siguiendo las Directrices que la Unión Europea recomienda para demostrar que este medicamento es intercambiable con el producto de referencia Vandral Retard, de Wyeth. El estudio completo (1) forma parte de la documentación de Registro evaluada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para conceder la Autorización de Comercialización de Retard STADA 75 mg cápsulas de liberación prolongada y cápsulas de liberación prolongada. MATERIAL Y MÉTODOS Retard STADA 75 mg y son Medicamentos Genéricos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos en Julio de 2007, con la categoría de, de acuerdo con la legislación publicada en el B.O.E. nº 178 (Ley 29/2006 de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios). Debido a que Retard STADA se presenta en la forma farmacéutica cápsulas de liberación prolongada, se han realizado tres estudios de bioequivalencia siguiendo las directrices que la Agencia Europea del Medicamento recomienda para este tipo de productos (2), uno a dosis única en ayunas, otro a dosis única tras la ingesta de alimentos y otro a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. Los estudios se realizaron con la dosificación de 150 mg al cumplir el medicamento Retard STADA 75 mg las condiciones indicadas en dichas directrices para el uso de una sola dosis en la realización de los estudios de bioequivalencia en los casos en los que se dispone de más de una dosificación. Los tres estudios se realizaron en Farmovs-Parexel, Kampuslaan Suid, Campus of the University of the Free State, 9301 Bloemfontein, South Africa, siguiendo las normativas internacionales sobre ensayos clínicos en voluntarios sanos. Los estudios se llevaron a cabo tras el dictamen favorable del comité ético para la investigación médica de la universidad de Free State y del comité ético de las autoridades sanitarias sudafricanas. es extensamente metabolizada, y su principal metabolito, O-desmetilvenlafaxina muestra una actividad farmacológica similar a venlafaxina. Por ello, el ensayo de bioequivalencia se diseñó para el análisis tanto de la venlafaxina como de su metabolito (O-desmetilvenlafaxina). Las características de los 3 estudios de bioequivalencia son las siguientes: Nº de voluntarios sanos: Estudio a dosis única en ayunas: 36 voluntarios adultos sanos. Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos: 39 voluntarios adultos sanos. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 39 voluntarios adultos sanos. Tipo de estudio: Estudio de dos periodos, cruzado, ciego, aleatorizado y abierto para cada uno de los 3 estudios. Medicamento de referencia: Efexor XL 150 mg de Wyeth, UK, comercializado en España por Wyeth como Vandral Retard 150 mg cápsulas.

2 Medicamento del ensayo: cápsulas de liberación prolongada. Dosis y vía de administración: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos: Administración vía oral única de una cápsula conteniendo 150 mg de venlafaxina. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: Administración vía oral de una cápsula conteniendo 150 mg de venlafaxina durante 4 días. Período de lavado: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos: 7 días Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 8 días Tiempo de muestreo: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos: 72 horas. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 24 horas. Nº de muestras por voluntario: Estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos: 19 muestras por periodo. Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas: 2 muestras en los días 2º y 3º y 16 muestras en el día 4º. RESULTADOS 1. Análisis farmacocinético: El análisis farmacocinético para la determinación de la bioequivalencia consistió en el análisis de la biodisponibilidad de venlafaxina y de su metabolito principal, O-desmetilvenlafaxina. La variable principal del estudio a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos fue el cálculo de los parámetros farmacocinéticos que definen la bioequivalencia en magnitud y en velocidad (AUC 0-t, AUC 0- y C max ). En el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas, la variable principal del estudio fue el cálculo en un intervalo de dosificación de los principales parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad en magnitud AUC ss y en velocidad C max,ss. La determinación y el análisis farmacocinético de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina en plasma se realizó en el mismo centro donde se han realizado los estudios, utilizándose una metódica analítica validada de LC/MS-MS. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos se expresan en la Tabla 1 (Estudio a dosis única en ayunas), Tabla 2 (Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 3 (Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas) como media ± desviación estándar obtenida a partir de los parámetros farmacocinéticos calculados para cada voluntario.

3 Estudio a dosis única en ayunas Tabla 1: y Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) 1311 ± ± ,9 ± 43,3 Vandral Retard 150 mg 1270 ± ± ,7 ± 40,8 Metabolito de 6423 ± ± ± 53,0 Vandral Retard 150 mg 6266 ± ± ± 61,3 Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos Tabla 2: y Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) AUC 0-t (ng h/ml) AUC 0- (ng h/ml) C max (ng/ml) 1704 ± ± ± 73,2 Vandral Retard 150 mg 1563 ± ± ± 62,8 Metabolito de 4682 ± ± ± 132 Vandral Retard 150 mg 4496 ± ± ± 108 Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas Tabla 3: y Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) AUC ss (ng h/ml) C max, ss (ng/ml) 1821 ± ± 56,7 Vandral Retard 150 mg 1710 ± ± 54,9 Metabolito de 6031 ± ± 97,0 Vandral Retard 150 mg 5858 ± ± 88,0

4 En la Figura 1 y 2 (Estudio a dosis única en ayunas), Figura 3 y 4 (Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Figura 5 y 6 (Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas) se muestra, respectivamente, las medias de las curvas de los niveles plasmáticos obtenidos a partir de la concentración en cada tiempo de muestreo de venlafaxina y de su metabolito, O- desmetilvenlafaxina, para ambas formulaciones, la de referencia (Vandral Retard 150 mg cápsulas) y la de ensayo ( cápsulas de liberación prolongada ), en los 3 estudios realizados. Figura 1: administrada en ayunas.

5 Figura 2: Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) en ayunas Figura 3: administrada tras la ingesta de alimentos.

6 Figura 4: Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) tras la ingesta de alimentos Figura 5: administrada en estado estacionario en ayunas.

7 Figura 6: Metabolito de (O-desmetilvenlafaxina) en estado estacionario en ayunas 2. Análisis estadístico: El análisis estadístico realizado para la determinación de la bioequivalencia, se ha basado en el análisis de las medias de los parámetros farmacocinéticos AUC 0-t, AUC 0- y C max de venlafaxina y de su metabolito O-desmetilvenlafaxina, transformados logarítmicamente, mediante análisis de la varianza (ANOVA) para los estudios a dosis única en ayunas y tras la ingesta de alimentos y y de los parámetros farmacocinéticos AUC ss y C max,ss para el estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. El rango de aceptación, para demostrar bioequivalencia, del ratio ensayo/referencia de los parámetros farmacocinéticos logotransformados, calculados para un intervalo de confianza del 90% (IC 90%), fue del % para AUC 0-t, AUC 0-, C max, y AUC ss y C max,ss. Los resultados obtenidos se expresan en la Tabla 4 (Estudio a dosis única en ayunas), Tabla 5 (Estudio a dosis única tras la ingesta de alimentos) y Tabla 6 (Estudio a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas):

8 Estudio de bioequivalencia en ayunas Tabla 4: y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) Parámetros Intervalo aceptado O-desmetilvenlafaxina Ln(AUC 0-t ) % 103 (98,2-109)% 103 (99,4-106)% Ln(AUC 0- ) % 102 (95,9-108)% 102 (99,2-105)% Ln(C max ) % 108 ( )% 111 ( )% Estudio de bioequivalencia tras la ingesta de alimentos Tabla 5: y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) Parámetros Intervalo aceptado O-desmetilvenlafaxina Ln(AUC 0-t ) % 109 ( )% 104 (99,8-108)% Ln(AUC 0- ) % 104 (96,2-113)% 102 (98,0-106)% Ln(C max ) % 110 ( )% 115 ( )% Estudio de bioequivalencia tras la administración de dosis múltiples en estado estacionario en ayunas Tabla 6: y Metabolito de venlafaxina (O-desmetilvenlafaxina) Parámetros Intervalo aceptado O-desmetilvenlafaxina Ln(AUC ss ) % 107 ( )% 103 ( )% Ln(C max,ss ) % 108 ( )% 105 ( )% CONCLUSIONES El estudio de bioequivalencia realizado para Retard STADA frente a Vandral Retard cápsulas pone de manifiesto que los resultados de los parámetros farmacocinéticos, obtenidos a partir de las concentraciones plasmáticas de venlafaxina y de su metabolito activo O- desmetilvenlafaxina, con un IC 90%, se encuentran dentro del rango de aceptación establecido para concluir que existe bioequivalencia entre ambas formulaciones. Esta bioequivalencia se demostró después de administrar el medicamento: a dosis única, en ayunas y tras la ingesta de alimentos y a dosis múltiples en estado estacionario en ayunas. De todo lo expuesto anteriormente se concluye que, Retard STADA cápsulas de liberación prolongada y Vandral Retard cápsulas son medicamentos bioequivalentes e intercambiables y, por tanto, con idéntica eficacia y seguridad terapéutica.

9 Referencias: (1) A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products under fed conditions Farmovs-Parexel (2005a) Study No (434/2004/VENLA 150C/F2), October A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products under fasting conditions Farmovs-Parexel (2005b) Study No (435/2004/VENLA 150C/S), October A study to compare the bioavailability of two 150 mg venlafaxine hydrochloride extendedrelease capsule products at steady-state under fasting conditions Farmovs-Parexel (2005c) Study No (436/2004/VENLA 150C/M), October Los estudios completos se encuentran en la documentación de Registro. (2) Note for Guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98. Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II (pharmacokinetic and clinical evaluation). CPMP/EWP/280/96.

10 Glosario: AUC 0-t : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas hasta el último tiempo de extracción disponible para el que se ha determinado la concentración. AUC 0- : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas extrapolada al infinito desde el último tiempo de extracción disponible. C max : Concentración plasmática máxima. AUC ss : Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. C max,ss : Concentración plasmática máxima observada en el intervalo de dosificación en el estado estacionario. ANOVA: Análisis de la Varianza. LC/MS-MS: Detección por Cromatografía Líquida acoplada a espectroscopia de masas. IC: Intervalo de confianza.