07/01/2015 TERAPIA TÓPICA UNGUEAL PENETRACIÓN TRANSUNGUEAL: CRITERIOS Y APLICACIÓN CLÍNICA LÁMINA UNGUEAL LECHO UNGUEAL

Transcripción

1 PENETRACIÓN TRANSUNGUEAL: CRITERIOS Y APLICACIÓN CLÍNICA Sr. FRANCESC LLAMBI MATEOS Presidente APROFARM Profesor U.T. Galénica, Fac. de Farmacia UB LÁMINA UNGUEAL Consta de 3 niveles (dorsal, intermedia, ventral) con un total de 25 capas de células altamente queratinizadas. Alto contenido en queratina de alta densidad (80%) en lámina intermedia y ventral. Alto contenido en aminoácidos azufrados y con gran número de puentes S-S que aseguran la resistencia e impermeabilidad del sistema. Contenido en agua del 7-12%, con posibilidad de incrementarse según humedad ambiental. Bajo contenido lipídico (0,1-1%) LECHO UNGUEAL Epitelio estrecho que se extiende a lo largo de toda la longitud de la uña Tiene una red vascular amplia y también un gran número de vasos linfáticos. VENTAJAS Menos efectos secundarios e interacciones Mejora del cumplimiento Disminución de costes en muchos casos INCONVENIENTES La penetración a través de la lámina requiere otros criterios y vehículos que en piel Debe conseguir niveles eficaces de fármaco en lámina profunda y lecho TERAPIA TÓPICA UNGUEAL LÁMINA UNGUEAL FARMACO TÓPICO se deposita Reservorio de fármaco PENETRACION TRANSUNGUEAL : CONDICIONES DE EFICACIA Es necesario conseguir una concentraciónde fármaco suficientemente alta en capas profundas de la lámina y del lecho para alcanzar objetivos terapéuticos. LECHO UNGUEAL absorción permeabilidad fármaco GROSOR UÑA Para ello es importante depositar concentraciones altas del fármaco en superficie y crear condicionesque favorezcan un gradiente de concentración hacia el interior de la lámina. FIJACIÓN EN TEJIDO % FIJACIÓN A QUERATINA PASO A CIRCULACIÓN Deberán mantenerse estas condiciones a lo largo de la terapia. METABOLIZACIÓN 1

2 FACTORES QUE AFECTAN A LA PERMEABILIDAD DE FÁRMACOS EN LÁMINA UNGUEAL PESO MOLECULAR A medida que se incrementa el tamaño molecular disminuyesu capacidad para atravesar la lámina ungueal. Existe una relación proporcional entre ambos factores. Similar a lo que sucede en absorción percutánea POLARIDAD DE LA MOLÉCULA Cuando se incrementa la lipofiliade la molécula disminuye la capacidad de penetración. Confirmado en estudio de alcoholes grasos de diverso tamaño. Confirma el carácter más hidrofílicode la lámina ungueal. Las moléculas más hidrófilas acceden mejor Contrario a lo que sucede en piel donde una relativa lipofilia es beneficiosa. ESTUDIOS IN VITRO DE ABSORCIÓN DE FÁRMACOS CARGA IÓNICA La presencia de moléculas ionizadas ( con carga eléctrica) constituye un obstáculo para su penetración. Las moléculas no ionizadas penetran con mayor facilidad. En este sentido el phde los vehículos es importante ya que puede influir en el grado de ionización de las moléculas. Realizados con láminas unguealeshumanas o de animales permiten conocer el comportamiento de las mismas ante diversas condiciones y también para desarrollo de estudios de absorción de diversos fármacos. Suelen emplear células de Frantzdonde se pueden cuantificar las cantidades de fármaco absorbidas. En ocasiones estos estudios son poco extrapolables a las condiciones de las uñas enfermas. MÉTODOS FÍSICOS PARA INCREMENTAR PERMEABILIDAD TRANSUNGUEAL ABRASIÓN DE LA SUPERFICIE LAMINAR LASER PULSADO MICROPORACIÓN ULTRASONIDOS IONTOFORESIS IONTOFORESIS Estudio con solución de terbinafinaal 4% donde se compara su absorción transungueal sin y con aplicación de corriente eléctrica. Se comprueba que la absorción incrementa 21 veces en uñas de mano y 37 veces en uñas de pie. Ref. NAIR A., K.V. SIVA, MURTHY N. Drugdevelopmentand industrial pharmacy,

3 MÉTODOS QUÍMICOS PARA INCREMENTAR PERMEABILIDAD TRANSUNGUEAL AGENTES QUE ROMPEN PUENTES DISULFURO QUERATOLÍTICOS AGUA ENZIMAS QUERATOLÍTICAS OTROS ENHANCERS AGENTES QUE ROMPEN PUENTES DISULFURO Disminuyen los puentes disulfuroy la rigidez e impermeabilidad de la lámina. Esencialmente ácido tioglicólico, n- acetlcisteina, tiourea. Dificultades prácticas en su empleo. También el empleo de bisulfito sódico Bisulfito sódico 0,5-1% Emulsión O/W csp. 50 g QUERATOLÍTICOS Urea y Acido Salicílico no rompen puentes disulfuropero sí actúan sobre la queratina disminuyendo densidad y creando poros. Urea sola no es eficaz por modificar el phde la lámina e impedir la permeabilidad de otros fármacos. Suele asociarse a Acido Salicílico y peróxido de hidrógeno QUERATOLÍTICOS ACIDO SALICILICO 5% UREA 20% Crema base lannettecsp. 50 g Este tipo de formulaciones suele aplicarse como pretratamiento o ser asociado con el mismo fármaco al que se quiere incrementar su permeación. HIDRATACIÓN El incremento de la humedad relativa del ambiente permite que el contenido de agua de la lámina unguealpueda incrementarse hasta el 20-25%. La humidificación previa de la uña ( 5 a 10 minutos) es un procedimiento sencillo que duplica el contenido de agua de la lámina previo a la aplicación del preparado tópico correspondiente. OTROS ENHANCERS Muchos de los enhancersutilizados para absorción cutánea desde los agresivos como DMSO hasta otros más suaves como propilenglicol, polietilenglicoles, azona, etc. no se muestran eficaces en lámina ungueal. Confirma que no es la modificación lipídica la importante sino el incremento de la hidrofilia del sistema. 3

4 CUÁLES SERÁN LOS VEHÍCULOS IDÓNEOS EN LÁMINA UNGUEAL? 1. LACAS 2. HIDROGELES DE ALTA DENSIDAD ( PSEUDO- LACAS) 3. EMULSIONES CON CONTENIDO GRASO 4. SOLUCIONES CON CONTENIDO LIPÍDICO. LACAS UNGUEALES Las lacas son vehículos que aportan dos condiciones básicas mencionadas: - Permitir una alta concentración de principio activo. - Realizar una oclusión progresiva que permita crear un gradiente de concentración por la que el principio activo llegue en concentraciones significativas a capas profundas de la lámina y el lecho ungueal LACAS REGISTRADAS LACAS EN PSORIASIS AMOROLFINA 5%. Vehículo : Acido metacrílico, triacetina, acetato de butilo, acetato de etilo, etanol ( ODENIL, LOCETAR) CICLOPIROX 8%. Vehículo : Polímero con 2- butendiéster de monobutil, acetato de etilo, acetato de butilo, etanol ( CICLOCHEM) En ambos casos oclusión por los polímeros y concentración alta por los disolventes CLOBETASOL 8% Laca unguealcsp. 20 ml. Experiencia clínica amplia en los últimos años Ref. : SANCHEZ REGAÑA M., MARTIN G., LLAMBI F., UMBERT P. Treatmentof nailpsoriasis with8% clobetasolnaillacquer: positive experience in 10 patients. JEADV 2006, 19, USO DE LACAS USO DE LACAS Minimizar sus efectos secundarios con adición de lípidos CLOBETASOL 8% Ac. ROSA MOSQUETA 5% Laca ungueal csp. 20 ml. Usos como antimicótico CLOTRIMAZOL 8% KETOCONAZOL 2% AC. SALICILICO 5% Laca de uñas 10 ml. Laca unguealcsp. 10 ml. CALCIPOTRIOL 0,005% Laca ungueal csp. 10 ml. TAZAROTENO 0,1-0,3% Laca unguealcsp. 10 ml. 4

5 USO DE LACAS CLOBETASOL 8% CALCIPOTRIOL 0,005% Laca de uñas csp. 10 ml. CLOBETASOL 8% TAZAROTENO 0,3% Laca de uñas csp. 10 ml. HIDRO GELES DE ALTA DENSIDAD Son sistemas formadas a partir de gelificantesde cierta densidad que aplicados sobre la lámina unguealse adhieren a la queratina y refuerzan el componente hidrofílicode la misma, al tiempo que por su densidad producen una cierta oclusión. Son por tanto utilizados tanto por su cualidad de incrementar lapermeabilidad de la lámina como para la reparación de las estructuras ungueales. HIDRO-GELES REGISTRADOS EMULSIONES CON CONTENIDO GRASO CICLOPIROX 8%. Vehículo : Acetato etilo, Etanol, alcohol cetoestearílico, hidroxipropilchitosan, Agua. ( ONY-TEC ) Equisetumarvense, metilsulfonilmetano, hidroxipropilchitosan, etanol, agua, dietilenglicol monometil éter. ( BETALPATRUS) La experiencia clínica nos muestra como el uso de emulsiones con cierto contenido graso consiguen un cierto nivel de eficacia. A tal efecto no son útiles soluciones, suspensiones, geles acuosos o emulsiones con poco contenido graso. Consideramos útiles a tal efecto emulsiones O/W como c. b. lanette, ungüento hidrófilo, emulsiones W/O y bases de absorción EMULSIONES CON CONTENIDO GRASO Podemos mencionar: el empleo de tacalcitolen asociación con clobetasolen la psoriasis ungueal. el uso de tacrólimus el uso de tazaroteno en psoriasis TAZAROTENO 0,1% Ungüento hidrófilo csp. 60 g. EMULSIONES CON CONTENIDO GRASO Emulsión W/O csp. 60 g Emulsión W/O csp. 60g UREA 20% UREA 20% AC, SALICILICO 5% Ac. SALICILICO 5% TAZAROTENO 0,3% TACRÓLIMUS 0,2% Previa humidificación de la lámina. Ref FISCHER LEVANCINI C., SANCHEZ REGAÑA M., LLAMBI F., et al. Actas 2012, 103, 5

6 SOLUCIONES CON UN CIERTO CONTENIDO LIPÍDICO Son soluciones con un contenido importante de lípidos en un sistema hidroalcohólicoque permiten por una parte incorporar una concentración elevada de principio activo que se mantiene estable en los lípidos sin llegar a tener una oclusión tan marcada como en las lacas. Se trataría por tanto de un sistema intermedio entre las lacas y las soluciones hidroalcohólicas. Pueden aplicarse mejor en los márgenes de la uña. SOLUCIONES CON UN CIERTO CONTENIDO LIPÍDICO Algunos productos de próximo registro tienen esta estructura. Es el caso de eficonazolal 10% con resultados tópicos superiores a ciclopiroxtópico y similares a itraconazol oral. EFICONAZOL 10%. Vehículo : Alcohol, esteres lipófilos, ciclometicona pentámera. Ref : del ROSSO J. Therole of topicalantifungaltherapyfor onychomicosisand the emergenceof newer agents. Clinical estetic, 2014, vol El uso de lacas como vehículo señala el inicio de una nueva época de vehículos con mayor eficacia en la penetración transungueal. 2. Estas lacas permiten más posibilidades terapéuticas que las utilizadas actualmente ( en especial por la vía de la formulación) 3. Los sistemas hidrogeles con gelificantesde alto peso molecular incrementan la hidrofilia de la lámina lo que es beneficioso tanto con fines terapéuticos como de reparación de estructuras. 4. Los nuevos sistemas en desarrollo asocian ventajas de las lacas con la aplicación de gelificantesde alto PM en sistemas lipófilos que resecan menos y permiten fácil aplicación en estructuras anejas a la lámina. 5. El empleo de medios físicos como la humidificación de las uñas es un medio sencillo y eficaz para incrementar eficacia en especial antes de la aplicación de vehículos, en especial de emulsiones. 6. También existen medios químicos para incrementar la eficacia pero no son tan fácilmente aplicables en muchas situaciones clínicas. 6

7 7. El empleo de productos hidratantes y reparadores de las estructuras ungueales mediante lacas y emulsiones pueden ser un buen coadyuvante para mejorar la eficacia de los tratamientos, de manera parecida a como ocurre en la penetración transdérmica. 7